绿脓杆菌耐药机制

朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329
*在G-菌中的检出率
1.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2006;6(5):289-295. 3.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(5):325-333. 5.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.
肠杆菌属
嗜麦芽窄食 单胞菌
总的菌株数
革兰阴性菌菌株数 大肠埃希菌(%G-) 克雷伯菌属(%G-) 不动杆菌属(%G-) 铜绿假单胞菌(%G-) 肠杆菌属(%G-) 嗜麦芽单胞菌(%G-)
排序
1 2 3 4 8 9
22774
7996 24.7 14.7 13.7 15.2 4.9 5.8
33945
12466 26.3 15 12.9 20.6 4.7 5.1
（二）耐药铜绿假单胞菌的定义标准
具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物包括： 1.头孢类（头孢吡肟、头孢他啶）； 2.碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）； 3.氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）； 4.氨基糖苷类（阿米卡星）； 5. 加酶抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦） 6.多粘菌素 除多粘菌素外，1～5类中≥3类耐药的细菌为MDR；
36001
12637 27.6 13.8 13.4 16.9 5.2
5
36216
13259 26.5 14.9 14.4 16.4 5.8 5.2
43670
16750 25.8 16 15.5 15.8 5.4 5.3
47850
19289 26.9 16.1 16.1 14.8 5.7 4.7
2010年中国CHINET 常用抗菌药物对于铜绿假单胞菌的敏感率均≤
二、其他耐药机制
OMP通透性 外排泵
1.膜通透性
the expression level of OprD2 among PA
34.2％
19.33％
46.47％
loss of OprD2
significant decrease in the expression of OprD2
no significant decrease in the expression of OprD2
1～5类全部耐药，但对多粘菌素仍敏感的菌株为XDR； 1～6类（包括多粘菌素）全部耐药的细菌为PDR。
（三）耐药鲍曼不动杆菌的定义标准
对鲍曼不动杆菌有活性的抗菌药物包括： 1.头孢类（头孢吡肟、头孢他啶）； 2.碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）； 3.氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）； 4.氨基糖苷类（阿米卡星）； 5. 加酶抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦）； 6. 多粘菌素； 7. 替加环素 除6～7多粘菌素和替加环素外，1～5类中≥3类耐药的细
80%,临床治疗需要联合用药
铜绿假单胞菌=5080株
敏感率 (%)
阿米 卡星
哌拉 西林/ 他唑 巴坦
头孢 他啶
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
头孢 吡肟
美罗 培南
哌拉 西林
环丙 沙星
庆大 霉素
亚胺 培南
头孢
哌酮/ 舒巴坦
替卡 西林/ 克拉 维酸
头孢 氨曲南 哌酮
铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率和敏感率（%）
抗菌药物
Note： significant decrease in the expression of OprD2 ( <0.4 )
2.外排泵机制
外排泵机制
外排泵机制
Resistance mechanism－overexpression of efflux pumps
Efflux System Exit Portal (OprM)
Outer Membrane
Meropenem is pumped out while imipenem
is not
Imipenem and
meropenem enter here
Periplas
LLiinpkoepmrrotein
(Mex A) Cytoplasmic
Membrane
Efflux System Pump (Mex B)
菌为MDR；1～5类全部耐药，但对多粘菌素和替加环素 仍敏感的菌株为XDR；1～7类（包括多粘菌素和替加环 素）全部耐药的细菌为PDR。
我国主要的MDR致病菌
“ESKAPE”耐药菌株检出率高
检出率(%)
产ESBL大肠 埃希菌
MRSA
产ESBL肺炎克 不动杆
雷伯菌属
菌属*
铜绿假单 胞菌*
耐万古霉素 屎肠球菌
Porin
Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.
MexAB—OprM （1993） MexCD—OprJ （1996） MexEF—OprN （1997） MexXY—OprM （1999） MexJK－OprM （2002） MexGHI—OpmD（2002）
1
G(1)
Shijiazhuang
VIM-2
4
B(4)
Tianjin
VIM-2
2
C(4)
Shanghai
VIM-2
1
H(1)
Wuhan
VIM-2
1
I(1)
➢24 MBLs-positive isolates（9 PFGE types,A-I）
➢ low prevalence of MBL-producing strains among IRPA isolates from hospitals in mainland China , 9％ （24/264）
耐药机制－产金属酶
（碳青霉烯类抗生素不敏感菌株中的金属酶分布，2006－2007，16个城市， 28家医院）
City
MBLs genotype
strains
PFGE type
Guangzhou
IMP-9
13
A1(8),A2(4)D(1)
VIM-2
1
E(1)
Hangzhou
IMP-1
1
F(1)
VIM-2
1. 肠杆菌科细菌对任何一种第三代、第四代头孢 菌素或氨曲南耐药；确定为产ESBL，或对任何一 种碳青霉烯类耐药，即判定为MDR。
2. 肠杆菌科细菌对第三代、第四代头孢菌素或氨 曲南、加酶抑制剂、碳青霉烯类均耐药，仅对多粘 菌素和替加环素敏感，为XDR。
3. 肠杆菌科细菌对第三代、第四代头孢菌素或氨 曲南、加酶抑制剂、碳青霉烯类、多粘菌素和替加 环素全部耐药，为PDR
MDR铜绿假单胞菌 的流行病学和耐药机制
上海交通大学医学院 附属瑞金医院 临床微生物科 倪语星
定义
多重耐药细菌（Multi-drug resistant bacteria, MDR） 多重耐药细菌指细菌对 常用抗菌药物主要大类中的3类或以上耐药。
广泛耐药细菌（Extensively drug resistant bacteria, XDR） 广泛耐药细 菌指细菌对常用抗菌药物几乎全部耐药，革 兰阴性杆菌仅对粘菌素和替加环素敏感；革 兰阳性球菌仅对糖肽类和利奈唑胺敏感。
碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌
70 59.6 61.8
60
50
40
37.5
30
28
Imipenem Meropenem
%
20
10
0 %R
Antimicrobial agents Imipenem
Meropenem
10.2 2.9
%I
%R 37.5 28.0
%S
%I 2.9 10.2
%S 59.6 61.8
第三代头 孢
V(部分)
V V(部分)
第四代头 孢
V V V
抗菌药物联合药敏
药物体外联合能够 提高铜绿假单胞菌 对药物的敏感率 (平均增加3.4～ 9.2％ )
CID 2005，40(Suppl 2)：S89一S98
35.5
头孢吡肟
7476
19.5
70.5
7549
60.4
34.9
氨曲南
6349
29.5
51.0
4426
76.2
2.9
亚胺培南
7460
24.2
71.8
7405
52.7
44.8
美罗培南
5604
20.6
75.3
4792
54.2
44.1
阿米卡星
6733
12.0
84.9
6750
40.4
57.7
庆大霉素
6375
FQ与IMP交叉耐药
单药 vs 联合
联合用药的理由
补充单一用药的抗菌谱不足！ 针对MDR铜绿假单孢菌、鲍曼不动杆
菌的协同作用
抗绿脓广谱抗菌药物抗菌谱比较
细菌
阳性菌 阴性菌 绿脓杆菌 厌氧菌 肠球菌
舒普深 特治星
V V V V V
碳青霉烯
V V V V V
喹诺酮类
V/X V V
V(部分)
3.PBP靶位改变
铜绿假单胞菌对碳青霉烯类的耐药机制
抗菌药物
D2孔缺失，吸收↓
碳青霉烯酶
周 间 隙
MexA-MexB-OprM
多
Abs失活
种
抗
主动外排↑
菌 药
胞
物
内
R
Livermore DM. JAC, 2001, 47:247-250
膜孔通道缺失、泵激活、产酶 在铜绿假单胞菌耐药机制中的作用
2.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2008;8(1):1-9. 4.汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2009;9(5):321-329. 6.朱德妹, 等. 中国感染与化疗杂志. 2011;11(5):321-329.
我国G-菌的分布及增长趋势
大肠埃希菌
检
克雷伯菌属
出
率
不动杆菌属
(%)
铜绿假单胞菌
A类获得性碳青霉烯水解酶（2f群） OXA 23-27 金属酶
各种碳青霉烯水解酶的水解谱和抑制谱
分子 分类 A
B1
D
功能 分组 2f
3
2d
酶 青霉素
NMC +
IMI
+
SME +
KPC
+
GES +
IMP
+
VIM
+
GIM
+
SPM +
OXA +
早期 头孢
+ + + + +
+ + + +
+
水解谱
超广谱 头孢
铜绿假单胞菌
株数 R(%)
S(%)
鲍曼不动杆菌
株数 R(%)
S(%)
哌酮/舒巴坦
4644
16.6
65.5
4645
27.4
46.9
替卡/克拉维酸
2274
43.4
56.6
1872
53.0
37.2
哌拉/他唑巴坦
7140
20.8
79.2
7178
58.3
36.1
头孢他啶
7429
20.6
70.7
7525
58.0
机制
影响抗菌药物敏感性
CAZ
IMP
MEP
FQ
高产AmpC酶
R
OprD缺失
-
MexAB-OprM↑
r/R
MexCD-OprJ ↑
r/R
MexEF-OprN ↑
r/R
MexXY-OprM↑↑
r/R
OprD缺失+泵
R
碳青霉烯酶
R
－
－
－
R
r
-
-
r
R
-
r
r/R
r
r
r/R
-
r
r/R
R
R
R
R
R
-
三、细菌共同耐药、交叉耐药 和多重耐药
一、产生β内酰胺酶
类型
举例
底物谱
超广谱 碳青霉稀 头孢菌素
广谱酶
TEM-1
-
-
青霉素酶
头孢菌素 AmpC
+
-
酶
发生频率
ABA PAE
+
+
++ ++
ESBL PER，VEB， +
-
CTX-M
B类酶 IMP，VIM
+
+
D类酶
OXA
+/-
+
+/- ++
+
++
++
-
碳青酶烯水解酶
能够水解碳青霉烯类抗菌药物β内酰胺酶有 3类：
18.4
74.3
6677
58.8
39.3
妥布霉素
2919
13.7
84.5
2797
51.0
46.3
环丙沙星
6491
21.5
71.0
6305
61.4
37.3
左氧氟沙星
6126
24.6
67.8
5368
48.7
42.0
多粘菌素B
992
2.6
97.4
747
0.9
99.1
(Monhnarin2010)
Resistance mechanisms of MDRPA
定义
泛 耐 药 细 菌 （ Pandrug-resistant bacteria, PDR） 泛耐药细菌指细菌对所 有大类的常用抗菌药物全部耐药，革兰阴性 杆菌对包括粘菌素和替加环素在内的全部抗 菌药物耐药；革兰阳性球菌对包括糖肽类和 利奈唑胺在内的全部抗菌药物耐药。
（一）耐药肠杆菌科细菌的定义标准
+ + ± + +
+ + + + ±
氨曲南
+ + + + -
碳青 霉烯
+ + + + ±
+ + + + ±
抑制谱
EDTA
+ + + + -
克拉 维酸
+ + + + +
±
我国不同细菌产生的碳青霉烯酶
肠杆菌科：KPC－2 鲍曼不动杆菌：OXA－23 铜绿假单胞菌：VIM－2 还有其他耐药机制参与