经典染色体微阵列分析技术(CMA)在产前诊断中的应用.pptx
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➢ 在染色体核型分析未发现异常的病例中，CMA 技术对基因组不平衡重组的额外 检出率为0.4%~50%（变异范围较大的原因主要为样本量、样本选择标准及芯
片平台存C在M差A异技）术，临可床以意作义为不临明床确的产C前NV诊比断例常为规1.4检%测； 的 ➢ 在超声提一示部胎儿分结，构对异于常所且有核型介正入常性的产病前例诊中，断C，M特A 技别术是的超额声外检出率为10%，
单亲二倍体（uniparental disomy，UPD）、低水平嵌合体（mosaic）、近
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亲婚配及三倍体。
6 CMA应用于产前诊断的临床指征百度文库
加拿大医学遗传学会（CCMG） 美国妇产科医师学院（ACOG） 母胎医学会（SMFM）
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7
CMA检测前的遗传咨询
1. CMA 技术的优势：能够检出所有引起基因组不平衡改变的染色体异常，包括所 有核型分析能够检出的染色体不平衡变异，以及核型分析无法检出的染色体微缺失 与微重复。 2. CMA 技术的局限性： （1） 无法检测平衡染色体重组、极低比例嵌合体（<10%）、某些标记染色体、 单基因突变及DNA 甲基化异常、aCGH 芯片还无法检测三倍体。 （2）可能会发现VOUS，即可能需要对父母样本进行检测，通过家系综合分析， 以协助对胎儿检测结果的判读。但基于目前对人类基因组的认识和数据库的积累程 度，仍然无法对某些检测结果进行精确判读和解释。
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3. VOUS：应建议父母行CMA 检测，通过家系综合分析以协助对胎儿检测 11 结果的判断。
（1）新发CNV：若有证据表明该区域内有疾病表型相关的功能基因，通常 认为是可能致病性；若该区域内无基因，通常认为是可能良性，也有可能目 前未发现其临床意义。 （2） 遗传性CNV： ①若胎儿父母有临床表型，且该区域内有疾病表型相关的功能基因，通常认 为该CNV 为可能致病性。 ②若胎儿父母无临床表型，通常情况下，可判断该CNV 为家族性良性CNV； 若胎儿CNV与亲代CNV 大小不同，且缺失或重复的范围扩大了，则应考虑 为可能致病性。此外，还需考虑不完全外显、临床表型差异（父母可能有亚 临床表现精心）整理 的可能。
VOUS 比提例示为2胎.1%儿；结构异常者，应用CMA 技术可明显提 ➢ 超声提示高胎有儿结临构床异意常义且的CMCAN检V测检正出常率的。病例中，染色体核型分析的额外检出
率为0.8%，其中绝大部分为染色体平衡重组。 ➢ 而在CMA 检测结果未发现异常的病例中，染色体核型分析的额外检出率为
0.6%，其中精绝心整理大部分为染色体平衡易位或倒位。
1
精心整理
2 主要内容
➢ CMA在产前诊断中的应用概况 ➢ CMA芯片平台选择 ➢ CMA应用于产前诊断的临床指征 ➢ CMA检测前后的遗传咨询及结果解释
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CMA在产前诊断中的应用概况
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CMA在产前诊断中的应用概况
4 2013 年Hillman 等的meta 分析共涉及25 篇文献共18 113 例个体:
CMA检出数据
12
参考DGV、ISCA、DECIPHER、 Pubmed、实验室内部数据库等
对检出的CNV进行注释
致病性CNV
良性CNV
临床意义不确 定CNV
报告对应的遗传综合 征/临床上高度相关的
致病基因
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建议父母双方行CMA 检测以确定该CNV为
遗传或新发变异
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THANK YOU!
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CMA检测报告及结果解释
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➢ CMA 检测的临床报告至少应包括以下几方面内容：
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CMA检测后咨询及临床处理
1. 非致病性CNV： 基本可以排除由基因组不平衡改变而导致的遗传病，但必须向患 者说明CMA 技术不能检测所有的遗传病，如极低比例嵌合体（<10%）、平衡染色 体重组、单基因突变等。 2. 致病性CNV：（1）胎儿检出明确致病性染色体微缺失或微重复综合征：若其父母 有再次妊娠计划，应建议父母行CMA 检测以明确胎儿致病性片段是新发突变还是遗 传自父母，以对再次生育作遗传风险评估。（2）胎儿同时检出缺失和重复： 胎儿的缺失和重复可能来源于亲代的染色体平衡易位片段的不平衡分离，若其父母有 再次妊娠计划，应对父母样本进行荧光原位杂交FISH或染色体核型分析以排除染色 体相互易位或倒位，并对再发风险进行评估。
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CMA检测前的遗传咨询
3. 检出疾病的遗传异质性：所检出的某些遗传性疾病由于外显率和表现度的差异， 在不同患者间临床表现可能存在很大的变异。 4. 可能检出与临床表型不相关的CNV：通过CMA 技术检测可能发现非亲生父亲、 近亲婚配、迟发性的遗传病或成人期发病的遗传病（如肿瘤），这些结果应该让孕 妇及家属选择是否被告知。
CMA芯片平台选择
5
基于微阵列的比较基因组杂交技术(aCGH)
优势：用户可根据需要设计并制作芯片 可针对特定区域设计高密度探针 以增加在该区域的检测灵敏度和特异性
单核苷酸多态性微阵列技术(SNP array)
优势：SNP 芯片除了带有拷贝数信息外， 还带有SNP 分型的信息； 可检测杂合性缺失（loss of heterozygous，LOH），从而用于检测
片平台存C在M差A异技）术，临可床以意作义为不临明床确的产C前NV诊比断例常为规1.4检%测； 的 ➢ 在超声提一示部胎儿分结，构对异于常所且有核型介正入常性的产病前例诊中，断C，M特A 技别术是的超额声外检出率为10%，
单亲二倍体（uniparental disomy，UPD）、低水平嵌合体（mosaic）、近
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亲婚配及三倍体。
6 CMA应用于产前诊断的临床指征百度文库
加拿大医学遗传学会（CCMG） 美国妇产科医师学院（ACOG） 母胎医学会（SMFM）
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CMA检测前的遗传咨询
1. CMA 技术的优势：能够检出所有引起基因组不平衡改变的染色体异常，包括所 有核型分析能够检出的染色体不平衡变异，以及核型分析无法检出的染色体微缺失 与微重复。 2. CMA 技术的局限性： （1） 无法检测平衡染色体重组、极低比例嵌合体（<10%）、某些标记染色体、 单基因突变及DNA 甲基化异常、aCGH 芯片还无法检测三倍体。 （2）可能会发现VOUS，即可能需要对父母样本进行检测，通过家系综合分析， 以协助对胎儿检测结果的判读。但基于目前对人类基因组的认识和数据库的积累程 度，仍然无法对某些检测结果进行精确判读和解释。
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3. VOUS：应建议父母行CMA 检测，通过家系综合分析以协助对胎儿检测 11 结果的判断。
（1）新发CNV：若有证据表明该区域内有疾病表型相关的功能基因，通常 认为是可能致病性；若该区域内无基因，通常认为是可能良性，也有可能目 前未发现其临床意义。 （2） 遗传性CNV： ①若胎儿父母有临床表型，且该区域内有疾病表型相关的功能基因，通常认 为该CNV 为可能致病性。 ②若胎儿父母无临床表型，通常情况下，可判断该CNV 为家族性良性CNV； 若胎儿CNV与亲代CNV 大小不同，且缺失或重复的范围扩大了，则应考虑 为可能致病性。此外，还需考虑不完全外显、临床表型差异（父母可能有亚 临床表现精心）整理 的可能。
VOUS 比提例示为2胎.1%儿；结构异常者，应用CMA 技术可明显提 ➢ 超声提示高胎有儿结临构床异意常义且的CMCAN检V测检正出常率的。病例中，染色体核型分析的额外检出
率为0.8%，其中绝大部分为染色体平衡重组。 ➢ 而在CMA 检测结果未发现异常的病例中，染色体核型分析的额外检出率为
0.6%，其中精绝心整理大部分为染色体平衡易位或倒位。
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2 主要内容
➢ CMA在产前诊断中的应用概况 ➢ CMA芯片平台选择 ➢ CMA应用于产前诊断的临床指征 ➢ CMA检测前后的遗传咨询及结果解释
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CMA在产前诊断中的应用概况
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CMA在产前诊断中的应用概况
4 2013 年Hillman 等的meta 分析共涉及25 篇文献共18 113 例个体:
CMA检出数据
12
参考DGV、ISCA、DECIPHER、 Pubmed、实验室内部数据库等
对检出的CNV进行注释
致病性CNV
良性CNV
临床意义不确 定CNV
报告对应的遗传综合 征/临床上高度相关的
致病基因
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建议父母双方行CMA 检测以确定该CNV为
遗传或新发变异
13
THANK YOU!
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CMA检测报告及结果解释
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➢ CMA 检测的临床报告至少应包括以下几方面内容：
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CMA检测后咨询及临床处理
1. 非致病性CNV： 基本可以排除由基因组不平衡改变而导致的遗传病，但必须向患 者说明CMA 技术不能检测所有的遗传病，如极低比例嵌合体（<10%）、平衡染色 体重组、单基因突变等。 2. 致病性CNV：（1）胎儿检出明确致病性染色体微缺失或微重复综合征：若其父母 有再次妊娠计划，应建议父母行CMA 检测以明确胎儿致病性片段是新发突变还是遗 传自父母，以对再次生育作遗传风险评估。（2）胎儿同时检出缺失和重复： 胎儿的缺失和重复可能来源于亲代的染色体平衡易位片段的不平衡分离，若其父母有 再次妊娠计划，应对父母样本进行荧光原位杂交FISH或染色体核型分析以排除染色 体相互易位或倒位，并对再发风险进行评估。
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CMA检测前的遗传咨询
3. 检出疾病的遗传异质性：所检出的某些遗传性疾病由于外显率和表现度的差异， 在不同患者间临床表现可能存在很大的变异。 4. 可能检出与临床表型不相关的CNV：通过CMA 技术检测可能发现非亲生父亲、 近亲婚配、迟发性的遗传病或成人期发病的遗传病（如肿瘤），这些结果应该让孕 妇及家属选择是否被告知。
CMA芯片平台选择
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基于微阵列的比较基因组杂交技术(aCGH)
优势：用户可根据需要设计并制作芯片 可针对特定区域设计高密度探针 以增加在该区域的检测灵敏度和特异性
单核苷酸多态性微阵列技术(SNP array)
优势：SNP 芯片除了带有拷贝数信息外， 还带有SNP 分型的信息； 可检测杂合性缺失（loss of heterozygous，LOH），从而用于检测