微生物生产抗生素.ppt
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微生物发酵青霉素类抗生素
繁殖。
•
发酵条件下的生长过程
•第1期：分生孢子萌发，形成芽管，原生质 未分 化，具有小泡。 第2期：菌丝繁殖，原生质体具有嗜碱性， 类脂肪小颗粒。 •第3期：形成脂肪包涵体，机理贮藏物，没 有空泡，嗜碱性很强。 第4期：脂肪包涵体形成小滴并减少，中小 空泡，原生质体嗜碱性减弱，开始产生抗生 素。
•
• 1953年，我国第一批青霉素的诞生揭开了我国生 产抗生素的历史;到2001年，我国青霉素的产量已 经占据了全球的60%的市场份额，目前我国是全球 最大的青霉素霉素的发现
• 1928年，英国细菌学家Fleming发现污染在培养 葡萄球菌的双蝶上的一株霉菌能杀死周围的葡萄 球菌。他将此霉菌分离纯化后得到的菌株鉴定为 青霉，并将这菌产生的抗生物质命名为青霉素。
•
青霉素的发酵
• 发酵中灭菌 • 发酵工艺控制：
1.基质浓度 2.温度 3.培养基成分的控制 4. pH 值、溶氧 5.菌丝浓度等 6.泡沫的控制
•
•发酵工艺控制
1.基质浓度 ：
在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度 过高，对生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长产 生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制 , 苯乙酸的 生长抑制）, 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和 产物合成 。
所以， 在青霉素发酵中通常采用补料分批 操作法 ，以维持一定的最适浓度 。
•
•发酵工艺控制
2.温度 ：
青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可 能稍有差别 , 但一般认为应在25 °C 左右。温度 过高将明显降低发酵产率 , 同时增加葡萄糖的维 持消耗 , 降低葡萄糖至青霉素的转化率。对菌丝 生长和青霉素合成来说 , 最适温度不是一样的, 一 般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶 段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶 段后便适当降低温度 , 以利于青霉素的合成。
•
发酵条件下的生长过程
•第1期：分生孢子萌发，形成芽管，原生质 未分 化，具有小泡。 第2期：菌丝繁殖，原生质体具有嗜碱性， 类脂肪小颗粒。 •第3期：形成脂肪包涵体，机理贮藏物，没 有空泡，嗜碱性很强。 第4期：脂肪包涵体形成小滴并减少，中小 空泡，原生质体嗜碱性减弱，开始产生抗生 素。
•
• 1953年，我国第一批青霉素的诞生揭开了我国生 产抗生素的历史;到2001年，我国青霉素的产量已 经占据了全球的60%的市场份额，目前我国是全球 最大的青霉素霉素的发现
• 1928年，英国细菌学家Fleming发现污染在培养 葡萄球菌的双蝶上的一株霉菌能杀死周围的葡萄 球菌。他将此霉菌分离纯化后得到的菌株鉴定为 青霉，并将这菌产生的抗生物质命名为青霉素。
•
青霉素的发酵
• 发酵中灭菌 • 发酵工艺控制：
1.基质浓度 2.温度 3.培养基成分的控制 4. pH 值、溶氧 5.菌丝浓度等 6.泡沫的控制
•
•发酵工艺控制
1.基质浓度 ：
在分批发酵中，常常因为前期基质量浓度 过高，对生物合成酶系产生阻遏或对菌丝生长产 生抑制（如葡萄糖和钱的阻遏或抑制 , 苯乙酸的 生长抑制）, 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和 产物合成 。
所以， 在青霉素发酵中通常采用补料分批 操作法 ，以维持一定的最适浓度 。
•
•发酵工艺控制
2.温度 ：
青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可 能稍有差别 , 但一般认为应在25 °C 左右。温度 过高将明显降低发酵产率 , 同时增加葡萄糖的维 持消耗 , 降低葡萄糖至青霉素的转化率。对菌丝 生长和青霉素合成来说 , 最适温度不是一样的, 一 般前者略高于后者, 故有的发酵过程在菌丝生长阶 段采用较高的温度，以缩短生长时间, 到达生产阶 段后便适当降低温度 , 以利于青霉素的合成。
抗生素微生物检定法PPT课件
▪ 时间：一般为16~18h
结果计算及判断
结果计算及判断
▪ 抑菌圈的测量以及结 果的可靠性检验及效 价测定
多功能微生物自动测量分析仪
结果可靠性分析
▪ 试品间（F1）：供试品的估计效价是 否合适。P＞0.05
▪ 回归（F2）：剂量反应关系是否成立。 P＜0.01
▪ 偏离平行（F3）：量反应直线的斜率 是否有显著差异。P＞0.05
▪ 对复方制剂产品的检验，微生物检定法选 择性差，效价测定受其他成分的影响。
▪ 如：妥布霉素滴眼液，配方中含苯扎溴胺 作为防腐剂，苯扎溴胺具有抑菌作用，使 样品的抑菌圈增大，导致标准品和样品的 剂量反应曲线偏离，无法测准妥布霉素的 含量。
抗生素微生物检定法分类
▪ 1.稀释法 ▪ 2.浊度法 ▪ 3.琼脂扩散法（管碟法和打孔法） ▪ 2010版药典采用管碟法和浊度法来测定抗
结果 ▪ 易于操作，比浊仪在线培养和测定，具有
客观、精密便于自动化操作的优点 ▪ 采用液体培养基，无扩散因素的影响，试
验的灵敏度高，结果的精密度和正确度都 较扩散法好
浊度法
▪ 缺点： ▪ 对试验仪器的性能及试验器具的要求较高，
如培养温度要求一致，比色管的清洁等 ▪ 任何影响液体培养基内微生物生长的因素都
抗生素药品的特点
▪ 纯度一般较化学药品低 ▪ 发酵类产品通常为多组分且活性组分易发
生变异 ▪ 稳定性一般较化学药品差 ▪ 结构较一般化学药品复杂
抗生素检测技术与方法
▪ 高效液相色谱法 ▪ 高效毛细管电泳法 ▪ 气相色谱法 ▪ 高分子杂质测定法 ▪ 抗生素微生物检定法 ▪ 溶出度 ▪ 不溶性微粒 ▪ 澄清度 ▪ 溶液颜色
试验准备
底层的制
备
供试品、标准品溶液的制备
结果计算及判断
结果计算及判断
▪ 抑菌圈的测量以及结 果的可靠性检验及效 价测定
多功能微生物自动测量分析仪
结果可靠性分析
▪ 试品间（F1）：供试品的估计效价是 否合适。P＞0.05
▪ 回归（F2）：剂量反应关系是否成立。 P＜0.01
▪ 偏离平行（F3）：量反应直线的斜率 是否有显著差异。P＞0.05
▪ 对复方制剂产品的检验，微生物检定法选 择性差，效价测定受其他成分的影响。
▪ 如：妥布霉素滴眼液，配方中含苯扎溴胺 作为防腐剂，苯扎溴胺具有抑菌作用，使 样品的抑菌圈增大，导致标准品和样品的 剂量反应曲线偏离，无法测准妥布霉素的 含量。
抗生素微生物检定法分类
▪ 1.稀释法 ▪ 2.浊度法 ▪ 3.琼脂扩散法（管碟法和打孔法） ▪ 2010版药典采用管碟法和浊度法来测定抗
结果 ▪ 易于操作，比浊仪在线培养和测定，具有
客观、精密便于自动化操作的优点 ▪ 采用液体培养基，无扩散因素的影响，试
验的灵敏度高，结果的精密度和正确度都 较扩散法好
浊度法
▪ 缺点： ▪ 对试验仪器的性能及试验器具的要求较高，
如培养温度要求一致，比色管的清洁等 ▪ 任何影响液体培养基内微生物生长的因素都
抗生素药品的特点
▪ 纯度一般较化学药品低 ▪ 发酵类产品通常为多组分且活性组分易发
生变异 ▪ 稳定性一般较化学药品差 ▪ 结构较一般化学药品复杂
抗生素检测技术与方法
▪ 高效液相色谱法 ▪ 高效毛细管电泳法 ▪ 气相色谱法 ▪ 高分子杂质测定法 ▪ 抗生素微生物检定法 ▪ 溶出度 ▪ 不溶性微粒 ▪ 澄清度 ▪ 溶液颜色
试验准备
底层的制
备
供试品、标准品溶液的制备
《—抗生素》PPT幻灯片PPT
O
NS
O O
❖β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合 环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢 菌素沿N1-C6轴折叠。
13
一、青霉素类
14
青霉素的发现简史
❖ 早在唐朝，长安城的裁缝将长有绿毛的糨糊涂在被 剪刀划破的手指上帮助伤口愈合。
❖ 1928年英国医生Fleming首先从青霉菌中发现青霉素， 其具有明显抑制G+菌的作用，但由于Fleming无法分 离得到纯净的单体，研究成果没有引起重视。
6
第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
7
β-内酰胺类抗生素概述
❖ 定义：分子中含有由四个原子组成
的β-内酰胺环的抗生素。
❖ 属于时间依赖型的繁殖期杀菌剂。
❖ β-内酰胺环的作用：
▪ 四元环张力较大，其化学性质不 稳定，易发生开环导致失活；
▪ β-内酰胺环开环与细菌的黏肽
不溶于水，可溶于有机溶剂(乙酸丁酯) 。 ❖ 临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎
球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部 感染。 ❖ 优点：相比于其它抗生素，副作用小、发生率低。
21
青霉素G的缺点
1. 不能口服给药，只能注射给药，临床上常用其钠 盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定， 易分解。故临床上通常使用青霉素钠的粉针，注 射前用注射用水新鲜配制。
《—抗生素》PPT幻灯片PPT
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1
第十章 抗生素
1 β-内酰胺类抗生素 2 四环素类抗生素 3 氨基苷类抗生素 4 大环内酯类抗生素
5 氯霉素类抗生素
2
抗生素定义
生产实例抗生素
抗生素。 特点：不耗费粮食，但易引起三废。
抗生素的生产方法
（三）半化学合成法 在天然抗生素基础上进行结构修饰。
抗生素发酵生产的特点
1．菌体的生长和产物的形成不平行
把抗生素发酵划 分为二个不同的 代谢期： 生长期和生产期。
•抗生素发酵的 目标是缩短生长 期，延长生产期
抗生素发酵生产的特点
2．产量很难用物料平衡来计算 这是由生产的复杂机制所决定的。
抗生素的分类
（二）根据抗生素的作用分类 1．广谱抗生素
如氨苄青霉素（半合成青霉素），既能抑制菌又能抑 制菌。 2．抗革兰氏阳性细菌
如青霉素G。 3．抗革兰氏阴性细菌
如链霉素。 4．抗真菌
如制霉菌素、灰黄霉素。 5．抗肿瘤
如阿霉素。 6．抗病毒、抗原虫
如鱼素。
抗生素的分类
（三）根据化学结构分类 1.β-内酰胺类
和或正常细胞只是轻微毒性而对某些致病菌或突 变肿瘤细胞有强大的毒害。 （2）它能在人体内发挥其抗生效能、而不被人体 中血液、脑脊液等所破坏，同时它不应大量与体 内血清蛋白产生不可逆的结合。 （3）在给药后应较快地被吸收，并迅速分布至被 感染的器官或组织中。
抗生素的应用
对医用抗生素的评价应包括以下要求： （4）致病菌在体内对该抗生素不易产生耐
抗生素发酵生产的特点
3．生产稳定性差 一般波动幅度在10%左右，主要受菌种
的生产能力、培养基成分、原材料质量、 中间代谢的控制、设备条件、操作条件及 抗生素本身的稳定性等因素影响。
青霉素的生产工艺
青霉素的概述 生产菌的生物学特性 发酵工艺过程 提炼工艺过程
概述－发现（1）
1929: Fleming在葡萄球菌培养皿中，污染的霉 菌周围出现透明的抑菌圈
抗生素的生产方法
（三）半化学合成法 在天然抗生素基础上进行结构修饰。
抗生素发酵生产的特点
1．菌体的生长和产物的形成不平行
把抗生素发酵划 分为二个不同的 代谢期： 生长期和生产期。
•抗生素发酵的 目标是缩短生长 期，延长生产期
抗生素发酵生产的特点
2．产量很难用物料平衡来计算 这是由生产的复杂机制所决定的。
抗生素的分类
（二）根据抗生素的作用分类 1．广谱抗生素
如氨苄青霉素（半合成青霉素），既能抑制菌又能抑 制菌。 2．抗革兰氏阳性细菌
如青霉素G。 3．抗革兰氏阴性细菌
如链霉素。 4．抗真菌
如制霉菌素、灰黄霉素。 5．抗肿瘤
如阿霉素。 6．抗病毒、抗原虫
如鱼素。
抗生素的分类
（三）根据化学结构分类 1.β-内酰胺类
和或正常细胞只是轻微毒性而对某些致病菌或突 变肿瘤细胞有强大的毒害。 （2）它能在人体内发挥其抗生效能、而不被人体 中血液、脑脊液等所破坏，同时它不应大量与体 内血清蛋白产生不可逆的结合。 （3）在给药后应较快地被吸收，并迅速分布至被 感染的器官或组织中。
抗生素的应用
对医用抗生素的评价应包括以下要求： （4）致病菌在体内对该抗生素不易产生耐
抗生素发酵生产的特点
3．生产稳定性差 一般波动幅度在10%左右，主要受菌种
的生产能力、培养基成分、原材料质量、 中间代谢的控制、设备条件、操作条件及 抗生素本身的稳定性等因素影响。
青霉素的生产工艺
青霉素的概述 生产菌的生物学特性 发酵工艺过程 提炼工艺过程
概述－发现（1）
1929: Fleming在葡萄球菌培养皿中，污染的霉 菌周围出现透明的抑菌圈
《抗生素的合理使用》课件
03 抗生素滥用的危害
CHAPTER
产生耐药性
抗生素滥用会导致病菌产生耐药 性，使抗生素失去治疗效果。
耐药性的产生会使抗生素的有效 性降低，甚至失效，给治疗带来
困难。
耐药性的产生也会使抗生素的用 药量增加，甚至需要更换更高级
别的抗生素。发生率，给患者带来额外的身 体负担。
对革兰氏阴性杆菌有强大抗菌 作用，对葡萄球菌、链球菌、 肺炎球菌等也有良好作用。
氯霉素类
对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性 菌均有抑制作用，通常为抑菌 剂。
抗生素的作用机制
抑制细菌细胞壁合成
通过抑制肽聚糖的合成，使细菌壁自 溶或细胞壁水解。
破坏细胞膜结构及功能
选择性地与细菌细胞膜上的靶位结合 ，影响膜通透性，使细菌死亡。
总结词
预防感染需靠良好的卫生习惯，而非抗生素 。
误区四：随意停药不会影响疗效
澄清
抗生素的使用应严格按照医生的建议和药物说明书的指导，不可随意停药或更改剂量。
总结词
随意停药会影响疗效，甚至导致耐药性的产生。
谢谢
THANKS
总结词
医生应遵循抗生素使用指南，根据患者 的病情和抗生素的适应症，合理开具处 方。
VS
详细描述
医生应接受专业培训，了解抗生素的种类 、适应症、不良反应和合理使用方法。在 开具处方时应根据患者的病情和抗生素的 适应症选择合适的药物，避免滥用和过度 使用。
完善相关法律法规，加强监管力度
总结词
政府应完善相关法律法规，加强对抗生素合理使用的监管力度。
《抗生素的合理使用》ppt课 件
目录
CONTENTS
• 抗生素简介 • 抗生素的合理使用原则 • 抗生素滥用的危害 • 抗生素的合理使用建议 • 抗生素使用误区与澄清
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少。
2、细菌产生抗生素
芽孢杆菌属：多粘芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌 假单胞菌属：铜绿假单胞菌（绿脓杆菌） 杆菌肽、粘杆菌素、多黏菌素等多肽类。
3、真菌产生抗生素
青霉属：青霉素、灰黄霉素。 头孢菌属： 头孢霉素
其他生物（动植物）产生抗生素
植物产生的抗生素，如地衣和藻类植物产生的地 衣酸和绿藻酸，从被子植物如蒜和番茄等植物的 组织或果实中制得的蒜素和番茄素，裸子植物如 银杏、红杉等也能产生抗生物质。
抗生素的工业化生产主要是利用微生物发酵法，极少数抗 生素如磷霉素可用法学法生产。此外还用天然产生的抗生 素进行化学结构改造，制造各种衍生物。
二、抗生素的生物来源
微生物产生抗生素
1、放线菌产生的抗生素：
链霉菌属：放线菌素、链霉素等。 小单抱菌属：红霉素（大环内酯类）、新霉素（氨基
环醇类） 诺卡氏菌属：肌霉素（氨基环醇类）、诺卡氏菌素 放线菌中以链霉菌属产生的抗生素最多，诺卡菌属较
2、菌种
青霉素作为第一个具有临床应用价值的抗生素， 1928年被发现，1943年在美国被首次实现工业 生产。
最早发现的产生青霉素的原始菌种是点青霉菌， 生产能力很低，发酵单位2U/mL，不能满足工业 生产要求，所以被淘汰。现在主要采用的是产黄 青霉菌，目前国际上青霉素生产最高发酵单位 80000-90000U/mL.
一般而言，青霉素的生产工艺流程需要有四个环节 。 第一个环节是通过培养基配制、蒸汽灭菌等工艺手段
将原料加工为一级种子罐。与此同时，还要将青霉素菌
、 斜面母瓶、米孢子等经过相应处理后加入到一级种子 罐中。 第二个环节是利用培养基配制和蒸汽灭菌等处理
手段将原料培养成二级种子罐。第三个环节是在第二个 环节的基础上加上发酵罐的处理，形成发酵液。最后一
动物的多种组织能产生溶菌酶或一些抗生素，如 从动物的心、肺、脾、肾、眼泪、涎水中可提取 出色素，有抗菌及抗病毒等作用。
三、抗生素产生菌的选育
1、抗生素产生菌的分离 2、抗菌性试验 3、抗生素产生菌的改良
1)人工诱变 2)原生质体融合
3)体外DNA重组
体外DNA重组
四、抗生素的提纯
微生物在发酵过程中会产生多种代谢产物，包括 各种初级代谢产物和次级代谢产物以及培养基的固 有成分，这些成分的存在影响抗生素的使用效果， 本身具有毒副作用，造成储存困难，必须经过精制。
个环节则是将上述所获得的发酵液放在带放罐中，获得最 终的发酵液，完成青霉素的发酵制备 。
青霉素发酵工艺流程及发酵控制
冷冻管
孢子培养 25℃,7天
孢子培养
斜面母瓶 25℃,7天
大米孢子
种子培养 27℃,50h
1:3vvm
发酵液
变温发酵
二级
种子培养
一级
26-24℃ 种子培养液 25℃,14h 种子培养液
200h
1:(1~1.5)vvm
1:(0.7~1.8)vvm
（1）孢子制备
先将保存在砂土中的菌种孢子取出，在由甘油、葡 萄糖以及蛋白胨所制备而成的培养基中进行斜面培养， 经传代和活化。培养温度控制在26℃左右（最利于菌种 孢子传代活化的适宜温度）。培养7d左右，得到单菌落 之后，再传斜面，以同样的方式培养7d。然后就可以将 所获得的斜面孢子移植到优质小米或大米固体培养基上 ，25 ℃，相对湿度45%-50%，培养7d，得到最终的生产 孢子。所获得的生产孢子应该经过摇瓶试验后，确定其 效价与杂菌情况均符合相关规定后方可用于下一环节生 产。
概述
抗生素是某些生物产生的具有生物活性的物质，它不但 可以抑制其他微生物的发育与代谢，有的还可以抑制癌的 发育与代谢，及具有抗血纤维蛋白溶酶作用。
抗生素是人们使用最多的药物，也是制药工业中利润 最高的产品。世界各国由发酵法生产的抗生素约400种， 广泛应用的仅120种，其他主要是毒性大、成本高，无商 业应用价值。
Hale Waihona Puke 抗生素的提纯⑴抗生素提纯的基本步骤和原则 3个基本步骤：发酵液过滤和预处理、粗纯化、精制 4个原则：时间尽量短；采用适当较低浓度；条件适
宜，pH适度，温度适宜；防止杂菌污染。 ⑵提取方法：
吸附、萃取、离子交换、沉淀、色谱分离、分子筛 过滤、透析等。
五、青霉素的发酵工艺
1、青霉素的作用机制、抗菌谱及稳定性
可在孢子成熟后进行真空干燥，低温保存备用。
（2）种子罐培养工艺
一级种子发酵：发芽罐，孢子萌发，形成菌丝 培养基：葡萄糖、玉米浆、碳酸钙、玉米油、
2、菌种
为了提高产黄青霉菌的青霉素产量，使用诱 变剂如：二环氧丁烷、甲磺酸乙酯、乙烯亚胺、 亚硝酸、X射线等。
生产菌种按其在深层培 养中菌丝形态分为：丝 状菌和球状菌；根据丝 状菌产生孢子的颜色又 分为黄孢子丝状菌和绿 孢子丝状菌。常用菌种 为绿孢子丝状菌，如产 黄青霉菌。
3、当前青霉素的生产工艺流程
微生物生产抗生素类药
资料收集： PPT制作： PPT演讲：
目录
红霉素的发酵生
产
F
抗生素的提纯 D
抗生素的生物来源 B
青霉素的发酵工
E
艺
抗生素产生菌的 C 选育
A
抗生素定义
一. 抗生素定义
传统的定义：抗生素（antibiotic）是微生物细胞产 生的能以低浓度抑制其他微生物细胞生长的化学 物质。
现代定义：抗生素是生物细胞（包括某些微生物﹑ 植物和动物）产生的能以低浓度抑制其他生物细 胞生长或功能的化学物质。
抗生素生产为近代微生物技术中最大产业之一，世界 产量超过35000吨，不但在经济上占有重要位置，且为人 类健康作了出巨大贡献。
概述
第二次世界大战期间 ,英美科学家在早年 Fleming发现青 霉素的基础上 ,共同进行了青霉素的开发 ,用紫外光照射 处理低产菌种 ,提高其产青霉素的能力 ,采用玉米浆作为 培养基的氮源 ,从而成功地开始了青霉素的工业生产 ,并 建立了深层发酵技术 ,这是发酵工业的一次革命 ,成为抗 生素生产的开端。
作用机制：抑制细菌的转肽酶，阻止细胞壁合成中的交叉 连接步骤，使处于繁殖分裂期的细菌细胞壁的合成发生障 碍，导致菌体细胞壁损坏，使细胞内因渗透压等原因发生 溶解而死亡。
抗菌谱：作用于大多数革兰氏阳性细菌及部分革兰氏阴性 细菌。
稳定性：弱酸性的有机化合物，干燥纯净的青霉素盐很稳 定，pH5-7，6最稳定。
2、细菌产生抗生素
芽孢杆菌属：多粘芽孢杆菌和枯草芽孢杆菌 假单胞菌属：铜绿假单胞菌（绿脓杆菌） 杆菌肽、粘杆菌素、多黏菌素等多肽类。
3、真菌产生抗生素
青霉属：青霉素、灰黄霉素。 头孢菌属： 头孢霉素
其他生物（动植物）产生抗生素
植物产生的抗生素，如地衣和藻类植物产生的地 衣酸和绿藻酸，从被子植物如蒜和番茄等植物的 组织或果实中制得的蒜素和番茄素，裸子植物如 银杏、红杉等也能产生抗生物质。
抗生素的工业化生产主要是利用微生物发酵法，极少数抗 生素如磷霉素可用法学法生产。此外还用天然产生的抗生 素进行化学结构改造，制造各种衍生物。
二、抗生素的生物来源
微生物产生抗生素
1、放线菌产生的抗生素：
链霉菌属：放线菌素、链霉素等。 小单抱菌属：红霉素（大环内酯类）、新霉素（氨基
环醇类） 诺卡氏菌属：肌霉素（氨基环醇类）、诺卡氏菌素 放线菌中以链霉菌属产生的抗生素最多，诺卡菌属较
2、菌种
青霉素作为第一个具有临床应用价值的抗生素， 1928年被发现，1943年在美国被首次实现工业 生产。
最早发现的产生青霉素的原始菌种是点青霉菌， 生产能力很低，发酵单位2U/mL，不能满足工业 生产要求，所以被淘汰。现在主要采用的是产黄 青霉菌，目前国际上青霉素生产最高发酵单位 80000-90000U/mL.
一般而言，青霉素的生产工艺流程需要有四个环节 。 第一个环节是通过培养基配制、蒸汽灭菌等工艺手段
将原料加工为一级种子罐。与此同时，还要将青霉素菌
、 斜面母瓶、米孢子等经过相应处理后加入到一级种子 罐中。 第二个环节是利用培养基配制和蒸汽灭菌等处理
手段将原料培养成二级种子罐。第三个环节是在第二个 环节的基础上加上发酵罐的处理，形成发酵液。最后一
动物的多种组织能产生溶菌酶或一些抗生素，如 从动物的心、肺、脾、肾、眼泪、涎水中可提取 出色素，有抗菌及抗病毒等作用。
三、抗生素产生菌的选育
1、抗生素产生菌的分离 2、抗菌性试验 3、抗生素产生菌的改良
1)人工诱变 2)原生质体融合
3)体外DNA重组
体外DNA重组
四、抗生素的提纯
微生物在发酵过程中会产生多种代谢产物，包括 各种初级代谢产物和次级代谢产物以及培养基的固 有成分，这些成分的存在影响抗生素的使用效果， 本身具有毒副作用，造成储存困难，必须经过精制。
个环节则是将上述所获得的发酵液放在带放罐中，获得最 终的发酵液，完成青霉素的发酵制备 。
青霉素发酵工艺流程及发酵控制
冷冻管
孢子培养 25℃,7天
孢子培养
斜面母瓶 25℃,7天
大米孢子
种子培养 27℃,50h
1:3vvm
发酵液
变温发酵
二级
种子培养
一级
26-24℃ 种子培养液 25℃,14h 种子培养液
200h
1:(1~1.5)vvm
1:(0.7~1.8)vvm
（1）孢子制备
先将保存在砂土中的菌种孢子取出，在由甘油、葡 萄糖以及蛋白胨所制备而成的培养基中进行斜面培养， 经传代和活化。培养温度控制在26℃左右（最利于菌种 孢子传代活化的适宜温度）。培养7d左右，得到单菌落 之后，再传斜面，以同样的方式培养7d。然后就可以将 所获得的斜面孢子移植到优质小米或大米固体培养基上 ，25 ℃，相对湿度45%-50%，培养7d，得到最终的生产 孢子。所获得的生产孢子应该经过摇瓶试验后，确定其 效价与杂菌情况均符合相关规定后方可用于下一环节生 产。
概述
抗生素是某些生物产生的具有生物活性的物质，它不但 可以抑制其他微生物的发育与代谢，有的还可以抑制癌的 发育与代谢，及具有抗血纤维蛋白溶酶作用。
抗生素是人们使用最多的药物，也是制药工业中利润 最高的产品。世界各国由发酵法生产的抗生素约400种， 广泛应用的仅120种，其他主要是毒性大、成本高，无商 业应用价值。
Hale Waihona Puke 抗生素的提纯⑴抗生素提纯的基本步骤和原则 3个基本步骤：发酵液过滤和预处理、粗纯化、精制 4个原则：时间尽量短；采用适当较低浓度；条件适
宜，pH适度，温度适宜；防止杂菌污染。 ⑵提取方法：
吸附、萃取、离子交换、沉淀、色谱分离、分子筛 过滤、透析等。
五、青霉素的发酵工艺
1、青霉素的作用机制、抗菌谱及稳定性
可在孢子成熟后进行真空干燥，低温保存备用。
（2）种子罐培养工艺
一级种子发酵：发芽罐，孢子萌发，形成菌丝 培养基：葡萄糖、玉米浆、碳酸钙、玉米油、
2、菌种
为了提高产黄青霉菌的青霉素产量，使用诱 变剂如：二环氧丁烷、甲磺酸乙酯、乙烯亚胺、 亚硝酸、X射线等。
生产菌种按其在深层培 养中菌丝形态分为：丝 状菌和球状菌；根据丝 状菌产生孢子的颜色又 分为黄孢子丝状菌和绿 孢子丝状菌。常用菌种 为绿孢子丝状菌，如产 黄青霉菌。
3、当前青霉素的生产工艺流程
微生物生产抗生素类药
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目录
红霉素的发酵生
产
F
抗生素的提纯 D
抗生素的生物来源 B
青霉素的发酵工
E
艺
抗生素产生菌的 C 选育
A
抗生素定义
一. 抗生素定义
传统的定义：抗生素（antibiotic）是微生物细胞产 生的能以低浓度抑制其他微生物细胞生长的化学 物质。
现代定义：抗生素是生物细胞（包括某些微生物﹑ 植物和动物）产生的能以低浓度抑制其他生物细 胞生长或功能的化学物质。
抗生素生产为近代微生物技术中最大产业之一，世界 产量超过35000吨，不但在经济上占有重要位置，且为人 类健康作了出巨大贡献。
概述
第二次世界大战期间 ,英美科学家在早年 Fleming发现青 霉素的基础上 ,共同进行了青霉素的开发 ,用紫外光照射 处理低产菌种 ,提高其产青霉素的能力 ,采用玉米浆作为 培养基的氮源 ,从而成功地开始了青霉素的工业生产 ,并 建立了深层发酵技术 ,这是发酵工业的一次革命 ,成为抗 生素生产的开端。
作用机制：抑制细菌的转肽酶，阻止细胞壁合成中的交叉 连接步骤，使处于繁殖分裂期的细菌细胞壁的合成发生障 碍，导致菌体细胞壁损坏，使细胞内因渗透压等原因发生 溶解而死亡。
抗菌谱：作用于大多数革兰氏阳性细菌及部分革兰氏阴性 细菌。
稳定性：弱酸性的有机化合物，干燥纯净的青霉素盐很稳 定，pH5-7，6最稳定。