病理学_肿瘤间质与浸润和转移的关系

肿瘤间质与浸润和转移的关系
第一临床医学院病理学教研室 吕自力
2019/8/31
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第一节 肿瘤间质
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•Basic components of neoplasm
•The parenchyma: 实质
- Neoplastic cells; - Determine biologic behavior;
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(2)基质
A.纤维粘连蛋白(Fibronectin)
由多种细胞和瘤细胞产生，为细胞周边蛋白
作用：对细胞外基质起组合作用和将细胞与各种 细胞外基质连接（桥梁作用）。恶性转化的 细胞表面FN减少，容易脱离原来部位造成 浸润和转移。
肿瘤细胞表面FN功能下降的机理： 1. 局部蛋白酶降解 2. 成分改变或聚合程度改变 3. 结构异常致识别位点不同 4. 肿瘤细胞表面FN受体改变
意义： 1. 肿瘤早期浸润标志 2. 宿主局部防御反应 3. 作为预后的指标
C.网状纤维（嗜银纤维） 由纤维母细胞产生
意义： 1. 区别淋巴瘤或未分化癌 2. 鉴别神经系统肿瘤（阴
性）和肉瘤 3. 区别原位癌或浸润癌 4. 鉴别是否血管源性肿瘤
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血管内皮瘤的银纤维染色
2.分泌蛋白酶（原），降解外基质。
3.瘤细胞迁入外基质区。
上述过程中降解和迁移反复进行，造成浸润
1. 肿瘤细胞产生的蛋白酶作用
（1）尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)+ uPA受体 ↓
纤溶酶原 → 纤溶酶 ↓
胶原酶原 → 胶原酶 ↓
降解胶原、FN、LM等
(2)基质金属蛋白酶 MMP 包括胶原酶 ( collagenase )、明胶酶
纤维粘连蛋白
左上：胃高分化腺癌 左下：胃低分化腺癌 右下：肝细胞癌
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B.粘蛋白 占细胞外基质干重30%，由多个氨基多糖链
连在核心蛋白上组成，调节水份和离子含量。
(3)基底膜 位于上皮层下，主要由Ⅳ型胶原、层粘连蛋
白和糖蛋白组成。
A. Ⅳ型胶原： 六角型网状结构，有弹性。
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3、肿瘤血管生成调节
新生血管形成的平衡假说
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(1) 肿瘤血管刺激因子
A.肿瘤血管形成因子（TAF）的发现
胚胎组织
移植物血管与宿主相接
成年组织 移植在角膜 血管破坏，无血管生成
肿瘤组织
宿主血管伸入肿瘤组织
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制； ②以酶原形式出胞，需要被激活才具有蛋白溶解
活力； ③可被金属蛋白酶组织抑制剂( TIMP )所抑制；
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MMP及其底物
MMP 1 MMP 2 MMP 3 MMP 7 MMP 8 MMP 9 MMP10 MMP11 MMP12 MMP13
胶原酶 原纤维胶原
明胶酶A IV, V型胶原fibronectin 基质溶素1 laminin, fibronectin 基质溶素 laminin, fibronectin 胶原酶 原纤维胶原
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肿瘤浸润
一、定义：瘤细胞从其起源组织不断迁 移，侵入周围组织的过程称为浸润。
二、肿瘤浸润机理：
1 机械压力作用 2 瘤细胞迁移和化学趋化性 3 细胞外基质的酶解
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肿瘤浸润机理
（一）机械压力作用 瘤细胞快速增生，并向周围阻力低处挤压、
迁移，造成局部浸润。 不能成立的理由： 1. 小堆恶性瘤细胞可呈明显浸润（如乳腺癌）。 2. 恶性肿瘤早期即可浸润及转移。 3. 体外无机械压力下可见瘤细胞浸润。
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B.肿瘤血管生成因子的特点
1. 来源于肿瘤细胞，无种属特异性 2. 存在于细胞浆。 3. 诱导毛细血管内皮细胞分裂，刺激毛细血管
形成。
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C.肿瘤血管生成刺激因子的成分
生长因子 IL
FGF VEGF PDGF IGF EGF TGF
血管膨胀，内皮 细胞变形
膜型金属蛋白酶
膜型金属蛋白酶
胶原酶 未归类 未归类 未归类 未归类 未归类 未归类
Ⅳ、Ⅴ型胶原，Fn
MMP其他成员激活 和信号转导 纤维胶原
参与牙釉质降解
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（3）组织蛋白酶B
胶原、LM粘蛋白
降解
活化胶原酶原成为胶原酶
（4）粘蛋白酶：糖苷酶 蛋白酶
毛细血管芽生长
毛细血管开口端 封闭
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VEGF及其受体在新生血管中的作用
增强血管通透性,引起血浆蛋白渗出,为建 立新生毛细血管网提供及基质.
与受体结合,发挥内皮细胞分裂原的活性, 诱导内皮细胞增殖.
促进蛋白水解酶,间质胶原酶的活性,促进
血管构建.
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(gelatinase)、基质溶素(stromallysin)、弹力蛋白 酶(elastinase)等。
MMP与许多生理和病理过程都有关。例如 伤口愈合、骨重建、子宫内膜溶解、滋养层植入、 血管生成、慢性炎症和各种退化性疾病、肿瘤浸 润转移。
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MMP结构和功能特点∶ ①酶分子含有Ca2+和Zn2+，因此可被螯合剂所抑
B.层粘连蛋白(Laminin) 由上皮和内皮细胞产生，呈十字形，交叉处为
受体结合位点。主要位于癌的基底膜上。
层粘连蛋白受体 肿瘤细胞LM受体比正常细胞多，恶性比良性多
。封闭LM受体可阻断肿瘤细胞与基底膜结合。
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2.间质中细胞成分 (1)纤维母细胞 (2) 间充质细胞：有分化潜能。 (3) 巨噬细胞（单核细胞和组织细胞）：有吞噬
胶原纤维分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV、Ⅴ五种类型
Ⅰ型见于皮肤、肌腱、骨、韧带、内脏 Ⅱ型见于软骨、椎间盘、 Ⅲ型见于皮肤、血管、内脏 IV型见于基底膜 Ⅴ型广泛分布
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胶原纤维的结构
胶原蛋白链中，每隔2 个氨基酸，就有1个甘 氨酸（Gly-x-y）
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•The supporting, non-neoplastic stroma:间质
- Connective tissue and blood vessels; - Supply blood; - Provide support for the growth of parenchyma cells.
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明胶酶A IV, V型胶原 基质溶素2 laminin, fibronectin 基质溶素3 Serpin 弹力蛋白酶 弹力蛋白
胶原酶3 原纤维胶原
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MMP-14 MMP-15 MMP-16 MMP-17 MMP-18 MMP-19 MMP-20 MMP-21 MMP-22 MMP-23 MMP-24
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B.栓桥蛋白(Thrombospondin)
p53基因表达 p53基因的丧失
+
-
栓桥蛋白 VEGF表达
抗血管生成 血管生成
C.血管抑素(Angiostatin) 纤维蛋白溶解酶原内的一个片段。
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4. 抗肿瘤血管生成疗法
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肿瘤坏死原因：
1. 瘤细胞生长速度比血管 生长快
2. 肿瘤内压高，血供不够 3. 血管构造异常，血供不
均匀
4. 细胞因子如肿瘤坏死 因子
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（二）结缔组织 肿瘤结缔组织多少不等，硬癌多，软癌少。
癌有间质分隔，肉瘤则没有（主要为血管）胶 原蛋白
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血管靶向疗法
特异性地破坏已存在的血管，从而导致肿瘤坏死 血管抑素（20 g/g）；内皮抑素（10 g/g） 这两种物质均为机体正常蛋白质的裂解产物，因 而不会使机体产生免疫反应或耐药性，可反复使 用，而且无毒、副作用。
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恶性肿瘤中血管绝对数急剧增多，尤其在肿瘤的边缘。
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2、肿瘤血管生成过程
血管内皮基膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化，分支形成血管环 形成新的基膜
（二）瘤细胞迁移和化学趋化性 瘤细胞运动活跃，胞浆突
起钻入并撬开组织。 C5分解物对瘤细胞有化学趋化性。 1. 炎症区转移。 2. 动物实验证据。 骨质吸收因子有趋向作用（骨转移）。
（三）细胞外基质的酶解 恶性肿瘤细胞分泌蛋白酶活性显著增加。
肿瘤浸润外基质三步过程： 1.瘤细胞特异性受体与LM和FN结合，粘附。
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※根据这一理论，抑制新生血管的策略有： ◇拮抗血管生成刺激因子 ◇应用血管生成抑制因子 以纠正病理性平衡失调
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抗肿瘤血管生成治疗 多种VEGF抑制剂都具有明显的抗肿瘤效果，
如反义VEGF核苷酸、抗VEGF或其受体的抗体、 结合毒素的抗VEGF受体的抗体、VEGF受体激酶 抑制剂等。
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肿瘤结缔组织增生（硬化）原因： 1. 癌细胞分泌结缔组织活性肽 2. 癌细胞合成分泌胶原 3. 原有组织的塌陷融合 4. 宿主合成，以限制肿瘤组织的扩展。 5. 肿瘤间质及边缘的肉芽样组织形成。
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乳腺硬癌
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B.弹力纤维 由癌细胞和（肌）纤维母细胞产生
能力和参与免疫反应。 (4) 树状突细胞：抗原呈递细胞。能摄取、处理 抗原，包括肿瘤性抗原。然后能活化CD4+和 CD8+ T 淋巴细胞，并聚集在肿瘤部位，发挥细 胞毒性作用，杀伤肿瘤细胞。
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(5)肥大细胞：
增多时预后好。
有促进血管生长作用。
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(2) 肿瘤血管形成抑制因子
A.内皮抑素(Endostatin) 胶原蛋白18的C-末端非胶原区内的184个氨
基酸片段。 抗肿瘤机制是： ①阻止血管形成因子从肿瘤或其他细胞释放； ②中和已释放的血管形成因子； ③阻止血管内皮细胞对血管形成因子的反应。
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（一）血管
肿瘤血管的形态 肿瘤血管的生成过程 肿瘤血管生成的调节 抗血管生成疗法 肿瘤坏死的原因
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1、肿瘤血管形态
肿瘤性血管主要是毛细血管，小静脉，小动脉。 肿瘤血管的主要表现形式为 （1）无血管； （2）血窦样结构； （3）血管内皮增生； （4）血管球样增生。
(二)结缔组织
纤维: 胶原纤维, 弹力纤维,网状纤维 1.细胞间物质
基质: 纤维连接蛋白,粘蛋白，软骨素
基底膜: IV型胶原,层粘连蛋白
2.细胞成分
纤维母细胞，间充质细胞,巨噬细胞, 树突状细胞，肥大细胞
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(1)纤维 A.胶原纤维
由癌细胞和纤维母细胞产生，直径为 1 - 2 μm，有明暗周期性横纹。
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(三)肿瘤间质反应性细胞 1. 淋巴细胞：增多时预后好
从恶性肿瘤组织中分离浸润的淋巴细胞主要 为T淋巴细胞。经在体外用IL-1刺激增生和繁殖， 再回输到该患者的体内，可使病人肿瘤减小或使 病人的生存率提高。 2. 浆细胞：产生抗体，负责肿瘤体液免疫。
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癌组织中浸润的 wk.baidu.com巴细胞。
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肿瘤的组成
肿瘤的实质与间质
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The contents of neoplasia supporting stroma
Blood vessels Connective tissue Lymphatics tissue
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(四)间质化生 间质细胞化生: 软骨、骨和脂肪。 间质细胞也可恶变成肉瘤（癌肉瘤）。
(五)组织液 肿瘤间质常有水肿和发生粘液变性。
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第二节 肿瘤浸润
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Infiltration of Tumor
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