DNA甲基化转移酶抑制剂
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地西他滨:DNA甲基化转移酶（DNMT）抑制剂
九江市第一人民医院总院血液科
近年来随着化学治疗及造血干细胞移植技术的不断发展，急性白血病患者的缓解率和生
存得到显著提高。但需指出的是，仍有10%-30%的患者经过诱导治疗无法达到完全缓解
（CR），或即使达到CR后仍有40%-50%的复发率。 最新研究证实，化疗耐药是多重、非遗传学遗传，是药物治疗过程中发生或积累的，所 以可能通过表观遗传学修饰使其重新回到基线或非耐药状态，为地西他滨（DAC）克服化疗 耐药的治疗作用，特别是其在复发难治性白血病中的应用奠定了理论基础。
DAC抗白血病机制
1、降低DNMT活性；
2、激活抑癌基因表达；
3、促进白血病细胞分化； 4、促进细胞凋亡；
5、降低白血病细胞耐药基因的表达。
DAC剂量与甲基化变化相关
实验证明 低剂量地西他滨对甲基化水平改变为剂量 依赖 剂量与疗效研究显示20mg/m2/day去甲基化效 果最强
（DAC药物浓度）
达珂血药浓度与剂量及输注时间相关
达珂半衰期0.5h ，无法达到剂量 累计疗效 20mg/m2/day 1h静脉输注血药 浓度显著大于其 它给药方式 。
地西他滨用药剂量问题
常见问题： 剂量不足：15mg/m2 或 25mg/人 ×5d 每次给药剂量较标准剂量：减少5mg/m2或剂量甚至不足2/3 导致每次血药浓度显著不足。 总剂量与每次剂量均不足：总剂量为75mg/m2 或 125mg 为标准剂量的3/4或甚至不足2/3。 每次用药剂量不足导致血药浓度不足 去甲基化治疗总剂量不足
1. 非编码RNA(Non-coding RNA)
2. 微小RNA(micro RNA) 3. 反义RNA 4. 核糖开关 5. …………
DNA甲基化 (DNA methylation)
定义：DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶（DNMT）的作用下，将一个甲基添加在DNA分子的碱 基上。 DNMT1
表观遗传学的形成
经典遗传学认为，基因既是一个结构单位又是一个功能单位。基因结构的改
变必将引起生物体表型的的改变。
但是，随着研究的不断深入，科研人员发现了一些无法用经典遗传学来解释的现象： 1、马、驴正反交的后代差别较大（马骡和驴骡）。 2、同卵双生的两个人具有完全相同的基因组，在同样的环境中长大后，其性格、健康等出现较 大差异。 3、克隆动物未老先衰。 4、复杂疾病的发生等。
表观遗传学的研究热点
转录过程中的调控： 转录后的调控：
1. DNA 甲基化 (DNA methylation)
2. 组蛋白共价修饰 (histon modification) 3. 染色质重塑 (chromation remodeling) 4. 基因组印记(genomic imprinting) 5. RNA编辑 (RNA editing) 6.基因沉默 (Gene silencing )…………
治疗有效率减低。 治疗反应没有增高，毒性增加。
每次给药剂量超标：50mg/次 ×3d
临床实验表明：20mg/m2/day血浆浓度 相对其它给药方案治疗反应更高
谢谢
研究提示，在DNA之中或者之外存在更高的遗传信息，主要包括非编码RNA、DNA甲基化、组 蛋白修饰、染色体重塑等。 表观遗传学定义：在不改变基因DNA序列的情况下，基因功能发生可遗传的遗传信息变化，并最 终导致可遗传的表型变化，而且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递且具有可逆潜能。 表观遗传学，它决定了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息。
S-腺苷甲硫 氨酸SAM
胞嘧啶
Байду номын сангаас5-甲基胞嘧啶
去甲基化治疗
去甲基化药物：
核苷类似物，磷酸化后能与DNA甲基化转移酶（DNMT）形成共价复合物，抑制 其与DNA结合发挥转甲基活性，诱导DNA去甲基化。 如：地西他滨、阿扎胞苷、三氧化二砷（As2O3）等。
达珂:去甲基化机制
达珂通过磷酸化后直接掺入DNA，与甲基化转移酶（DNMT）不可逆结合，减 少细胞中DNMT浓度，逆转DNA过度甲基化状态，达到治疗目的。
九江市第一人民医院总院血液科
近年来随着化学治疗及造血干细胞移植技术的不断发展，急性白血病患者的缓解率和生
存得到显著提高。但需指出的是，仍有10%-30%的患者经过诱导治疗无法达到完全缓解
（CR），或即使达到CR后仍有40%-50%的复发率。 最新研究证实，化疗耐药是多重、非遗传学遗传，是药物治疗过程中发生或积累的，所 以可能通过表观遗传学修饰使其重新回到基线或非耐药状态，为地西他滨（DAC）克服化疗 耐药的治疗作用，特别是其在复发难治性白血病中的应用奠定了理论基础。
DAC抗白血病机制
1、降低DNMT活性；
2、激活抑癌基因表达；
3、促进白血病细胞分化； 4、促进细胞凋亡；
5、降低白血病细胞耐药基因的表达。
DAC剂量与甲基化变化相关
实验证明 低剂量地西他滨对甲基化水平改变为剂量 依赖 剂量与疗效研究显示20mg/m2/day去甲基化效 果最强
（DAC药物浓度）
达珂血药浓度与剂量及输注时间相关
达珂半衰期0.5h ，无法达到剂量 累计疗效 20mg/m2/day 1h静脉输注血药 浓度显著大于其 它给药方式 。
地西他滨用药剂量问题
常见问题： 剂量不足：15mg/m2 或 25mg/人 ×5d 每次给药剂量较标准剂量：减少5mg/m2或剂量甚至不足2/3 导致每次血药浓度显著不足。 总剂量与每次剂量均不足：总剂量为75mg/m2 或 125mg 为标准剂量的3/4或甚至不足2/3。 每次用药剂量不足导致血药浓度不足 去甲基化治疗总剂量不足
1. 非编码RNA(Non-coding RNA)
2. 微小RNA(micro RNA) 3. 反义RNA 4. 核糖开关 5. …………
DNA甲基化 (DNA methylation)
定义：DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶（DNMT）的作用下，将一个甲基添加在DNA分子的碱 基上。 DNMT1
表观遗传学的形成
经典遗传学认为，基因既是一个结构单位又是一个功能单位。基因结构的改
变必将引起生物体表型的的改变。
但是，随着研究的不断深入，科研人员发现了一些无法用经典遗传学来解释的现象： 1、马、驴正反交的后代差别较大（马骡和驴骡）。 2、同卵双生的两个人具有完全相同的基因组，在同样的环境中长大后，其性格、健康等出现较 大差异。 3、克隆动物未老先衰。 4、复杂疾病的发生等。
表观遗传学的研究热点
转录过程中的调控： 转录后的调控：
1. DNA 甲基化 (DNA methylation)
2. 组蛋白共价修饰 (histon modification) 3. 染色质重塑 (chromation remodeling) 4. 基因组印记(genomic imprinting) 5. RNA编辑 (RNA editing) 6.基因沉默 (Gene silencing )…………
治疗有效率减低。 治疗反应没有增高，毒性增加。
每次给药剂量超标：50mg/次 ×3d
临床实验表明：20mg/m2/day血浆浓度 相对其它给药方案治疗反应更高
谢谢
研究提示，在DNA之中或者之外存在更高的遗传信息，主要包括非编码RNA、DNA甲基化、组 蛋白修饰、染色体重塑等。 表观遗传学定义：在不改变基因DNA序列的情况下，基因功能发生可遗传的遗传信息变化，并最 终导致可遗传的表型变化，而且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递且具有可逆潜能。 表观遗传学，它决定了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息。
S-腺苷甲硫 氨酸SAM
胞嘧啶
Байду номын сангаас5-甲基胞嘧啶
去甲基化治疗
去甲基化药物：
核苷类似物，磷酸化后能与DNA甲基化转移酶（DNMT）形成共价复合物，抑制 其与DNA结合发挥转甲基活性，诱导DNA去甲基化。 如：地西他滨、阿扎胞苷、三氧化二砷（As2O3）等。
达珂:去甲基化机制
达珂通过磷酸化后直接掺入DNA，与甲基化转移酶（DNMT）不可逆结合，减 少细胞中DNMT浓度，逆转DNA过度甲基化状态，达到治疗目的。