第八章 核苷酸代谢

第八章核苷酸代谢Nucleic metabolism一、授课章节及主要内容: 第八章核苷酸代谢二、授课对象: 临床医学、预防、法医（五年制）、临床医学（七年制）三、授课学时本章总学时数：2课时（每个课时为45分钟）。

讲授安排如下：第一学时：概述及第一节。

第二学时：第一节内容。

第二节内容。

四、教学目的与要求学习嘌呤和嘧啶核苷酸合成与分解代谢的途径及调节。

五、重点与难点重点：核苷酸的生物学功能；嘌呤核苷酸从头合成的定义、细胞定位及嘌呤碱合成的元素来源；嘌呤核苷酸补救合成的定义及生理意义；脱氧核糖核苷酸的生成；6-巯基嘌呤的作用；嘌呤核苷酸分解代谢的产物。

嘧啶核苷酸从头合成的定义、细胞定位及嘧啶碱合成的元素来源；UMP、CTP、TMP的合成途径；嘧啶核苷酸分解代谢的产物。

难点：IMP、AMP、GMP的合成及调节；嘧啶核苷酸的合成及调节。

六、教学方法及授课的大致安排面授为主，讲授肝在物质代谢中的作用时以提问形式穿插部分相关内容的复习，每次课预留5分钟小结本次课掌握内容及预留复习题，全章结束后小结本章内容。

七、外语教授安排及主要外文专业词汇de novo sythesis （从头合成途径）salvage pathway （补救合成途径）adenine phosphoribosyl transferase, APRT，（腺嘌呤磷酸核糖转移酶）hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT）（次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶）（adenosine kinase）（腺苷激酶）6-meraptopurine,6-MP（6-巯基嘌呤）Aminopterin（氨蝶呤）methotrexate,MTX（甲氨蝶呤）八、思考题（一）名词解释：1.嘌呤核苷酸从头合成途径 2.嘧啶核苷酸补救合成途径3.核苷酸的抗代谢物4.痛风症（二）简答题：1.核苷酸的生理功用2.嘌呤核苷酸补救合成的生理意义（三）论述题：试比较嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸从头合成途经的异同点以6-巯基嘌呤为例说明抗代谢物的作用机制九、教材与教具：人民卫生出版社《生物化学》第六版十、授课提纲(或基本内容)概述Introduction概述：核苷酸的来源、分布及功能一、核苷酸的消化与吸收（见六版教材图8-1）分解产物：少量中间产物核苷酸可被细胞吸收；戊糖被吸收参加戊糖代谢；嘌呤和嘧啶碱被分解而排出体外，不能被机体所利用。

图8-1 核酸的消化二、核苷酸的分布广泛细胞中主要存在形式5΄-核苷酸。

三、核苷酸的生物功用（1）作为核酸合成的原料：是体内合成DNA和RNA的原料。

（2）体内能量的利用形式：ATP是细胞的主要能量形式，GTP、UTP、CTP也可为特定的代谢反应提供能量。

（3）参与代谢和生理调节：某些核苷酸或其衍生物是重要的调节分子。

如cAMP是多种细胞膜受体激素作用的第二信使；cGMP也与代谢调节有关。

（4）组成辅酶：腺苷酸是多种辅酶的组成成分。

（图8-2）图8-2 NAD+结构示意图（5）活化中间代谢物：核苷酸可以作为多种活化中间代谢物的载体。

如UDPG是合成糖原、糖蛋白的活性原料；CDP-DAG是合成磷脂的活性原料；SAM是活性甲基的载体等。

第一节嘌呤核苷酸代谢Metabolism of purin nucleotide一、嘌呤核苷酸的合成代谢（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位和CO2等简单物质为原料（图8-3，见六版教材图8-2），经一系列酶促反应，合成核苷酸的过程。

图8-3 嘌呤碱合成的元素来源合成部位：肝脏是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。

嘌呤碱合成的元素来源：合成过程：1）IMP的合成过程（图8-4，见六版教材图8-3）图8-4 IMP的合成过程2）AMP和GMP的生成（图8-5，见六版教材图8-4）图8-5 AMP和GMP的生成特点：1）嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的，而不是首先合成嘌呤碱然后再与磷酸核糖结合的。

2）IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。

而AMP或GMP的合成又需1个A TP。

从头合成的调节：反馈调节和交叉调节（图8-6，见六版教材图8-5）图8-6 反馈调节和交叉调节（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义：利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸，称为补救合成（或重新利用）途径。

参与补救合成的酶：腺嘌呤磷酸核糖转移酶（adenine phosphoribosyl transferase, APRT），次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT），腺苷激酶（adenosine kinase）合成过程：见图8-7图8-7 嘌呤核苷酸的补救合成补救合成的生理意义：节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。

体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。

（三）嘌呤核苷酸的相互转变（图8-8）体内嘌呤核苷酸可以相互转变，以保持彼此平衡。

图8-8 嘌呤核苷酸的相互转变（四）脱氧核糖核苷酸的生成DNA合成需要脱氧核苷酸，其中所含的脱氧核糖并非先形成后再结合到脱氧核苷酸分子上，而是通过相应的核糖核苷酸的直接还原作用，以氢取代其核糖分子中C2上的羟基而生成的。

这种还原作用是在二磷酸核苷（NDP）水平上进行的，由核糖核苷酸还原酶催化。

（图8-9，见六版教材图8-6）图8-9 脱氧核糖核苷酸的生成（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。

他们主要以竞争性抑制或“以假乱真”等方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成，具有一定的抗肿瘤作用。

6-巯基嘌呤（6-MP）是嘌呤类似物，其结构与次黄嘌呤相似，唯一不同的是分子中C6上由巯基取代了羟基（多媒体第25张）。

6MP在体内经磷酸核糖化而生成6MP核苷酸，并以这种形式抑制IMP转变为AMP及GMP的反应。

6MP还能直接通过竞争性抑制，影响次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶，阻止了补救合成途径。

此外，6MP核苷酸由于结构与IMP相似，还可以反馈抑制PRPP酰胺转移酶而干扰磷酸核糖胺的形成，从而阻断嘌呤核苷酸的从头合成。

其他抗代谢物还有氮杂丝氨酸、氨嘌呤、氨甲嘌呤、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等，其作用部位见图8-10（见六版教材图8-7）。

图8-10 嘌呤核苷酸的抗代谢物二、嘌呤核苷酸的分解代谢体内核苷酸的分解代谢类似于食物中核苷酸的消化过程。

首先细胞中的核苷酸在核苷酸酶的作用下水解成核苷。

核苷经核苷磷酸化酶作用，磷酸解成自由的碱基及1-磷酸核糖。

嘌呤碱既可以参加核苷酸的补救合成，也可进一步水解。

人体内嘌呤碱最终分解生成尿酸，随尿排出体外。

反应过程见图8-11（见六版教材图8-8）。

体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及肾中进行，黄嘌呤氧化酶是嘌呤分解代谢过程的重要酶。

图8-11 嘌呤核苷酸的分解代谢正常人血浆中尿酸含量约为0.12~0.36mmol/L。

尿酸的水溶性较差。

体内嘌呤代谢异常，尿酸生成过多就会导致痛风症。

临床上常用别嘌呤醇治疗痛风症。

别嘌呤醇结构与次黄嘌呤类似，可竞争性抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成。

同时别嘌呤醇与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，一方面消耗PRPP使其含量减少，另一方面别嘌呤核苷酸与IMP结构相似，可反馈抑制嘌呤核苷酸从头合成的酶。

（图8-12）图8-12 痛风症的治疗第二节嘧啶核苷酸代谢Metabolism of pyrimidine necleosidase一、嘧啶核苷酸的合成代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成定义：利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。

合成部位：主要是肝细胞胞液嘧啶碱合成的元素来源：（图8-13，见六版教材图8-9）图8-13 嘧啶碱合成的元素来源合成过程：1）尿嘧啶核苷酸的合成（图8-14，见六版教材图8-10）图8-14 尿嘧啶核苷酸的合成2）CTP的合成（图8-15，见六版教材图8-10）图8-15 CTP的合成3）dTMP或TMP的生成（图8-16，见多媒体第39张）图8-16 dTMP或TMP的生成特点：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。

从头合成的调节：细菌中，天冬氨酸氨基甲酰转移酶是嘧啶核苷酸从头合成的主要调节酶。

哺乳类动物细胞中，嘧啶核苷酸合成的调节酶则主要是氨基甲酰磷酸合成酶Ⅱ，它受UMP抑制。

上述两种酶均受反馈机制的调节。

哺乳类动物细胞中，上述UMP合成和终末的两个多功能酶还可受到阻遏或去阻遏的调节。

同位素参入实验表明，嘌呤与嘧啶的合成有着协调控制关系，二者的合成速度通常是平行的。

PRPP合成酶是嘌呤与嘧啶两类核苷酸合成过程中共同需要的酶，它可同时接受嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的反馈抑制。

嘧啶核苷酸的调节部位（图8-17）：图8-17 嘧啶核苷酸的调节部位（二）嘧啶核苷酸的补救合成途径定义：利用体内游离的嘧啶或嘧啶核苷，经过简单的反应过程，合成嘧啶核苷酸，称为补救合成（或重新利用）途径。

参与补救合成的酶及所催化的反应（图8-18）：1）嘧啶磷酸核糖转移酶是嘧啶核苷酸补救合成的主要酶，能利用尿嘧啶、胸腺嘧啶及乳清酸，不能利用胞嘧啶。

2）尿苷激酶3）胸苷激酶图8-18 参与补救合成的酶及所催化的反应（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物与嘌呤核苷酸一样，嘧啶核苷酸的抗代谢物是一些嘧啶、氨基酸或叶酸等的类似物。

它们对代谢的影响及抗肿瘤作用与嘌呤抗代谢物相似。

嘧啶的类似物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU），其结构与胸腺嘧啶相似（多媒体第42张）。

5-FU本身并无生物学活性，必须在体内转变成一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）及三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP）后，才能发挥作用。

FdUMP与dUMP的结构相似，是胸苷酸合成酶的抑制剂，使TMP合成被阻断。

FUTP可以FUMP的形式参入RNA分子，异常核苷酸的参入破坏了RNA的结构和功能。

某些改变了核糖结构的核苷类似物，如阿糖胞苷和环胞苷也是重要的抗癌药物。

阿糖胞苷能抑制CDP还原成dCDP，也能影响DNA的合成。

氨基酸类似物、叶酸类似物已在嘌呤抗代谢物中介绍。

嘧啶抗代谢物的作用位点（图8-19）：图8-19 嘧啶抗代谢物的作用位点二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶核苷酸首先在核苷酸酶及核苷磷酸化酶的作用下，除去磷酸及核糖，产生的嘧啶碱再进一步分解。

（图8-20，见六版教材图8-11）图8-20 嘧啶核苷酸的分解嘧啶碱的降解代谢主要在肝中进行。

胞嘧啶脱氨基转变成尿嘧啶。

尿嘧啶还原成二氢尿嘧啶，并水解开环，最终生成NH3、CO2及β-丙氨酸。