氯吡格雷抵抗

合集下载

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性
氯吡格雷是一种常用的抗血小板药物，可用于预防心脏和脑血管疾病。

然而，一些患者对氯吡格雷不敏感或抵抗，导致治疗效果不佳。

研究表明，CYP2C19基因的多态性可能与氯吡格雷抵抗有关。

CYP2C19基因是编码CYP2C19酶的基因。

CYP2C19酶是一种存在于肝脏中的酶，负责代谢氯吡格雷。

CYP2C19基因存在多个亚型，其中CYP2C19*1为正常型，其他亚型则被认为是突变型。

一些研究表明，CYP2C19*2、*3、*4、*8等突变型可导致CYP2C19酶代谢氯吡格雷的能力降低。

因此，携带CYP2C19突变型的患者可能需要比正常患者更高的氯吡格雷剂量才能达到治疗效果。

而不同地区和人群中CYP2C19突变型分布的不同，会导致氯吡格雷的生物利用度和药效产生显著差异。

一些临床研究已经证实了CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间的关联。

例如，在一项针对中国冠心病患者的研究中，携带CYP2C19*2或*3突变型的患者接受氯吡格雷治疗后，其心血管事件的发生率明显高于未携带突变型的患者。

因此，个体化的氯吡格雷治疗方案应该考虑患者的CYP2C19基因型。

针对携带突变型的患者，应该调整氯吡格雷剂量或选择其他抗血小板药物进行治疗。

此外，对于需要长期使用氯吡格雷的患者，应该定期检测其CYP2C19基因型，以便及时调整治疗方案。

总之，CYP2C19基因多态性是影响氯吡格雷治疗效果的一个重要因素。

了解患者的基因型，选择个体化的治疗方案，可以显著提高氯吡格雷治疗的安全性和有效性。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性氯吡格雷是一种常用的抗血小板药物，用于预防和治疗心脑血管疾病。

氯吡格雷的疗效在不同个体间存在很大差异，其中一个重要因素是CYP2C19基因的多态性。

CYP2C19是一种脂类药物代谢酶，主要在肝脏中发挥作用，对氯吡格雷进行代谢和活化。

CYP2C19基因存在多种等位基因，包括正常代谢型（wild-type）和变异型（allelic variants）。

这些变异型可引起CYP2C19酶功能的改变，从而影响氯吡格雷的代谢和药效。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗药性之间的关联已被广泛研究。

研究表明，CYP2C19等位基因的多态性可导致药物的代谢速率改变，进而影响氯吡格雷的疗效。

具体来说，携带变异型等位基因的个体，其CYP2C19酶活性较低，导致氯吡格雷的代谢和活化减少，因此会出现较高的抗血小板聚集反应和较低的疗效。

在亚洲人群中，CYP2C19基因多态性的频率较高，这也解释了为何亚洲人在接受氯吡格雷治疗时更容易出现抗药性。

根据一些研究，携带CYP2C19变异型等位基因的亚洲人患者，其血小板聚集抑制效果较差，与正常代谢型相比，出血并发症的风险增加。

在个体化用药中，了解患者的CYP2C19基因型信息，尤其是对于亚洲人群，可以对氯吡格雷治疗的疗效和安全性进行评估。

根据美国食品药品监督管理局（FDA）的建议，对于存在CYP2C19变异型基因的患者，建议减少氯吡格雷的剂量或考虑替代药物。

一些研究还发现，与CYP2C19等位基因的多态性相结合，其他基因的多态性也可能参与氯吡格雷抗药性的发生。

P2Y12受体基因（P2Y12 receptor gene）和ABCB1基因（ATP 结合盒子转运体B1基因）等，这些基因参与氯吡格雷的药物传输和信号通路。

多基因分析在个体化用药中也具有重要的意义。

CYP2C19基因的多态性是导致氯吡格雷抵抗的一个重要因素。

患者的基因型信息可以为个体化用药提供指导，从而提高氯吡格雷的疗效和安全性。

氯吡格雷抵抗

氯吡格雷抵抗随着社会的发展及人民生活水平的提高，冠心病（coronary artery disease，CAD）的发病率及死亡率明显升高，目前已成为威胁我国人民身体健康的重要疾病，急性冠脉综合症（acute coronary syndrome，ACS）是冠心病的重要类型，包括不稳定心绞痛（unstable angina，UA）、ST段抬高型心肌梗死（ST- elevition myocardia infarction）、非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevition myocardia infarction）。

急性冠脉综合症发生的共同病理生理机制是不稳定的粥样硬化斑块破裂引起的血小板活化、聚集，以致凝血系统激活和血栓形成，进而导致心肌的缺血性损伤。

具体机制是，机械或自发因素导致动脉粥样硬化斑块破裂，血管内皮下胶原暴漏于循环血液中，引发血小板粘附，聚集的血小板激活血小板的活化，释放二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP），其诱导更多的血小板聚集，导致激活血小板凝血瀑布反应。

氯吡格雷作为一种新型的抗血小板治疗药物，其本身是一种无活性的前体药，需要经肝脏细胞色素酶（cytochrome CYP）P450系统（CYP2C19，CYP3A4）代谢转化成有活性的代谢底物，与血小板表面的ADP P2Y12受体特异性的不可逆的结合，从而抑制ADP诱导的血小板聚集，预防血栓形成，发挥抗血小板治疗作用。

在接受 PCI治疗期间动脉血栓形成是急性冠脉综合症及动脉血栓事件发生主要原因，血小板的活化聚集是血栓形成重要病理机制，研究证明单独使用氯吡格雷能有效阻止动脉粥样硬化性血管疾病患者缺血性事件发生，其联合阿司匹林这一抗血小板治疗方案，可明显减少PCI术后患者亚急性血栓发生率及非ST段抬高型急性冠脉综合症心血管事件，然而，在所有患者中氯吡格雷的抗血小板效应是不一致的。

相关研究表明，部分患者虽服用氯吡格雷但仍然存在较高的心血管事件发生率，即所谓的氯吡格雷抵抗，指未能充分抑制血小板聚集导致支架内血栓形成等严重不良事件发生，Muller等发现在105例接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗患者中有5％发生支架内血栓，原因可能为氯吡格雷低或无反应，因此提出了氯吡格雷抵抗的概念；Jaremo等发现接受 PCI治疗的稳定性心绞痛患者对同等剂量氯吡格雷反应性不一；Lepantalo等研究观察 50例PCI治疗患者，结果显示：8％患者无反应约并有40％患者对氯吡格雷反应较差。

氯吡格雷抵抗的研究进展

目前在几项大型试验均显示氯吡格雷是很有效的抗血栓形成药物。大
型、机、盲临床试验（ＡＥ）随双ｃ嘲
ＲｓａｃｅｅｏｍｅｔｏｌｉｏｒｌｓｔｎｅＸＮＰｎＣＥａ．１Ｄｐｒｅｔｏｏｔ结果提示，吡格雷治疗后患者与阿ｅｅｒｈＤｖｌｐｎｆＣｏｄｇｅＲｅｉａｃＩｉ，ＨＮＣｎ（．ｅａｔｎｆＰｓｐｓｇｍ — 氯ｇａｕｔ，ｕｎｄｎＭｅｉｌＣｌｇ，ｈｎａ２００Ｃｉａ．ｅａｔｅｔｏａｄｌｙ，ｆｉｅｒｄａｓＧａｏｅｇｇｄｃｏｅｅＺａｊｎ５４０，ｈ；２ＤｐｒｎｆＣｒｉｏＡｄａｄａｌｉｇｎｍｏｇｔ司匹林相比，复合终点相对危险性其ＨｓｉｌｆＧａｇｏｇＭｅｉｏｌｅ，ｈｎａｇ５００Ｃｉ）ｏｔｕｎｄｎｐａｏｄａＣｌｇＺａｊｎ２０，ｈｃｌｅｉ４ａｎ
降低了８７。２０年进行的氯 பைடு நூலகம் 格．％０１雷在不稳定心绞痛再发事件预防
（ｌｐｄｇｅｎｔｌＡｎｉａｔｒｖｎＣｏｉｏｒｌｎＵｓｂｅｇｎｐｅｅｔｉａｏ
ｐｌｍｏｉｓａｄ８ｎＴｉａｔｌｅｉｗｌｐｄｇｅｂｕｔｃａｉｍｆａｔｎａｅｌｓｃｏｉｏｒｌｏｙ￣ｈｍｎ０ｏ．ｈｓｒｉｅｒｖｅｓｃｏｉｏｒｌｏｔｓｍｅｈｎｓｏｃｉｓｗｌａｌｐｄｇｅｃａｉｏ

氯吡格雷抵抗的研究

ＰＩＣＲＣ — ＵＥ研究证明联合氯吡格雷和阿司匹林治疗促进炎症因子的表达。
与单独使用阿司匹林治疗相比，可使缺血事件的发生率下４ＣＲ的检测方法降３％ｊ但即使采取标准治疗后，１。急性和亚急性支架内目前研究氯吡格雷抵抗主要是通过检测血小板聚
２ｍｏＬＡＰ作为激动剂的血小板聚集抑制率（础应蛋白（Ｒ）０ｉｌＤｘ／基ＣＰ水平，并且降低血小板释放的致炎差值）０ ≤１％视为如Ｃ４、Ｄ２（择素）Ｄ０是一种潜在血管炎Ｄ０Ｃ６ＰＰ选。Ｃ４存在药物抵抗，０一３％为反应不完全，０为药症的刺激物，以增加血小板一白细胞相互作用，加１％０＞３％可增物反应良好。颜红兵等 … 与Ｂｒｇｎ等则将ｃａｒａａＲ定组织因子的表达。而Ｐ选择素也是冠心病病理过程中
・
３８・４
ＪｕｎｌｆＣｉｉｌｎｘｅｍｎａＭｅｉｎｏ．ｏｒａｏｌｃｄＥｐｒｅｔｌｄｉｅＶ１ｎａａｉｃ９
，
Ｎｏ５Ｍａ．０１．ｒ２０
氯吡格雷抵抗的研究
陈丰彭俊王祥贵（赣州市人民医院心血管内科
血栓
高危病人，具有较高的终点事件（心血管死亡，再梗死或制作用，促进ｃＭ依赖和ＰＥ刺激的舒血管物质刺ＡＰＧ１严重出血等）发生率。氯吡格雷抵抗现象目前已成为临激磷酸蛋白（ＡＰ的磷酸化，制纤维蛋白原受体（ＶＳ）抑糖床关注的焦点，因此，识别和预防氯吡格雷抵抗具有重蛋白ＧＰⅡｂＩａ活化进而抑制血小板的聚集。此外，／ｌ）Ｉ要临床意义。氯吡格雷还能阻断ＡＰ释放后引起的血小板活化扩Ｄ１ＣＲ的定义增，而抑制其他激动剂诱导的血小板凝集。该药可降从目前已经有很多基础及临床研究证实氯吡格雷抵低血小板选择蛋白（一Ｐ选择素，Ｄ２）Ｃ６ｐ的表达，表明其抗的存在。但是对于氯吡格雷抵抗国际上仍缺乏一致可以抑制血小板的活化。氯毗格雷对血栓素Ａ前列２、性的标准，不同的研究中采用的标准都是经验性定环素合成及磷脂酶活性没有影响。在义。国外多数研究文献将ＣＲ定义为，使用５ｉｏＬ或ｍｌｘ／其次，于行ＰＩ对Ｃ的患者，吡格雷可以降低Ｃ反氯

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性引言氯吡格雷（Clopidogrel）是一种常用的抗血小板药物，用于预防心脏血管疾病患者发生心脏事件。

一些临床研究显示，部分患者对氯吡格雷存在抵抗现象，即便在标准剂量下也无法取得预期的治疗效果。

这种抵抗现象可能与患者的遗传变异有关，而CYP2C19基因多态性是目前研究最深入的遗传变异之一。

本文旨在探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性，以期为临床治疗提供更为准确有效的指导。

CYP2C19基因多态性CYP2C19是编码细胞色素P450酶家族成员之一的基因，该酶主要参与药物代谢的过程。

CYP2C19基因具有多态性，即存在多种不同的等位基因类型，导致不同的表型特征。

根据不同的基因型，个体对氯吡格雷的代谢速率和药效可能存在显著差异。

CYP2C19基因型与氯吡格雷代谢研究表明，CYP2C19基因型与氯吡格雷的代谢速率密切相关。

目前，已经明确CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17等基因型与氯吡格雷代谢速率及药效的关系。

CYP2C19*2和CYP2C19*3等等位基因型被确认为大大降低了CYP2C19酶的活性，导致氯吡格雷的代谢过程受阻，从而影响了药物的疗效。

而CYP2C19*17等位基因型则会增加CYP2C19酶的活性，使氯吡格雷代谢加速，减少药物的疗效。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗临床研究发现，患者的CYP2C19基因型与氯吡格雷抵抗的发生率呈现一定的关联性。

针对CYP2C19*2等位基因型携带者的患者进行的研究显示，这部分患者存在显著增加的氯吡格雷抵抗风险。

相比之下，CYP2C19*17等位基因型携带者的患者则具有较低的氯吡格雷抵抗风险。

这一发现提示，CYP2C19基因多态性可以作为判断患者氯吡格雷抵抗风险的一个重要参考指标。

个体化治疗策略针对CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性，个体化治疗策略日益受到重视。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性1. 引言1.1 背景介绍氯吡格雷是一种广泛用于心血管疾病预防和治疗的抗血小板药物，被证实能够有效预防心血管事件的发生。

然而，有研究表明，不同个体对氯吡格雷的反应存在差异，其中一部分患者对氯吡格雷呈现抵抗性，即服用氯吡格雷后未能达到预期的抗血小板作用，增加了心血管事件的风险。

近年来，研究发现CYP2C19基因在氯吡格雷代谢中起着关键作用。

CYP2C19是一种细胞色素P450酶，参与氯吡格雷的代谢过程，而CYP2C19基因存在多态性，不同基因型对氯吡格雷代谢的速度和效果有显著影响。

具有CYP2C19*2、CYP2C19*3等变异基因型的患者代谢氯吡格雷的能力较差，导致药物体内浓度下降，从而增加了抗血小板药物失效的风险。

因此，研究CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性对于个体化用药和临床治疗具有重要意义。

本文将探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的机制、临床研究结果以及未来的研究展望，旨在寻找更有效的个体化治疗策略，降低心血管事件的发生率。

1.2 研究目的研究目的是探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间的关系，详细分析CYP2C19基因多态性对氯吡格雷代谢的影响机制，揭示不同基因型患者对氯吡格雷的代谢速度以及治疗效果的差异。

通过对CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的机制进行研究，为临床医生提供更准确的个体化用药指导，减少患者发生氯吡格雷治疗失败或不良反应的风险。

本研究还旨在探讨其他影响氯吡格雷抵抗的因素，如环境因素、药物相互作用等，从多个角度全面分析氯吡格雷抵抗的发生机制，为临床应用提供更科学的依据。

最终的目的是为了深入了解CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的关联，探讨其临床意义，并为未来相关研究提供展望和方向。

2. 正文2.1 CYP2C19基因多态性与氯吡格雷代谢CYP2C19是一种肝细胞色素P450酶，对氯吡格雷的代谢起着关键作用。

氯吡格雷抵抗的研究现状

行了综述。
血小板聚集，记录阻抗变化的速率和幅度。此法快捷，操作简单，可以克服透光率集合度测定因浑浊对结果的影响等因素，但仍有一些缺点，比如其对小的聚集物敏感度差，每次测定后需要清洗电极等缺点。２３流式细胞仪检测可快速检测抗凝血、释全．稀血、人工介质中悬浮的少量血小板。通常血小板与联接不同光谱荧光素的两种单克隆抗体（ｏｂ）ＭＡｓ反应。ＭｏｂＡｓ除可以和未被活化血小板的糖蛋白（Ｐ）Ｇｓ结合外，某些激活依赖ＭＡｓｏｂ可检测ＧｓＰ构象变化（ＰＣ如Ａ１可检测Ｇ／）ＰＩｂｍａ或颗粒膜蛋白１表达（如抗Ｐ选择素）．。流式细胞仪可有效评估离体血小板活化程度及评价体外使用致聚剂后血小板的敏感性。以ＶＳＡＰ指数作为氯吡格雷抵抗的评判标准，ＶＳ若ＡＰ指数低于５％则评判为氯吡格雷抵０
１０是目前检测血小板功能应用最多的方法之０
ＰＡ１０Ｆ．模仿体内血管损伤时的止血环境，０它是微处理器控制的仪器，于血小板异常的筛选、用抗血小板药物治疗的检测、科手术过程中初级止血外的评价ＪＦ．０。ＰＡ１０具有重复性好、作简便、血操全
中国循证心血管医学杂志２１年ｌ０１０月第３卷第４期
ＣｉＥｉＢｓｄＣｒｉｖｓＭｅ，ｃｏｅ，０１Ｖ１３，０４ｈｎＪｖｄａｅａｏａｃｄＯｔｒ２１，ｏ．Ｎ．ｄｂ

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性CYP2C19基因多态性是指人类中存在不同的CYP2C19基因型，影响了CYP2C19酶的功能和表达水平。

氯吡格雷是一种常用的抗血小板药物，主要用于防治冠状动脉疾病和短期抗血小板治疗。

多项研究显示，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间存在显著的相关性。

具体而言，CYP2C19酶催化氯吡格雷的代谢产生活性代谢物，这些代谢物可以抑制血小板聚集。

CYP2C19基因多态性导致不同个体的CYP2C19酶活性差异，进而影响氯吡格雷的代谢过程和疗效。

在CYP2C19酶研究中，最常见的酶活性变异是CYP2C19*2和CYP2C19*3等突变。

CYP2C19*2是一种非功能性突变，可导致CYP2C19酶活性降低约30-35%。

CYP2C19*3则是一种非功能性变体，表现出更为显著的酶活性降低。

这些突变型基因在不同人群中的频率存在差异，例如亚洲人群中CYP2C19*2的携带率较高。

不同基因型的个体在氯吡格雷治疗中可能表现出不同的药物代谢和疗效。

研究表明，CYP2C19*2和CYP2C19*3的携带者在使用氯吡格雷时有较高的抵抗力和较低的药物反应性。

这意味着这些个体使用标准剂量的氯吡格雷可能不会达到预期的抗血小板效果，增加了心血管事件的风险。

一些研究还发现，CYP2C19基因多态性携带者在发生急性冠状动脉综合征后的治疗中，使用氯吡格雷可能与较高的血小板反应性和抗血小板效果不佳有关。

CYP2C19基因多态性对氯吡格雷的抗血小板疗效具有重要的影响。

在临床实践中，了解患者的CYP2C19基因型可以帮助个体化氯吡格雷治疗，指导药物剂量调整和对基因型携带者采取个体化治疗方案，以最大程度地提高治疗的安全性和疗效。

针对CYP2C19酶催代谢氯吡格雷的药物代谢途径，正在开发CYP2C19酶抑制剂和选择性激动剂，以优化氯吡格雷的疗效。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间存在明显的相关性。

替格瑞洛用于PCI术后氯吡格雷抵抗患者抗栓治疗1例

02
氯吡格雷抵抗问题
氯吡格雷抵抗的定义和影响
定义
氯吡格雷抵抗是指患者在使用氯吡格雷进行治疗时，无法达到预期的抗血小板聚集效果，导致血栓形成的风险增加。
影响
氯吡格雷抵抗可能导致PCI术后血栓事件的发生率增加，影响患者的预后和生活质量。
氯吡格雷抵抗的检测方法
血小板功能检测
通过特定的血小板功能检测方法，评估氯吡格雷对血小板聚集的抑制效果，从而判断是否存在氯吡格雷抵抗。
优于氯吡格雷
与氯吡格雷相比，替格瑞洛在抗血小板聚集方面更具优势。
降低心血管事件
使用替格瑞洛可降低氯吡格雷抵抗患者的心血管事件发生率。
对于pci术后氯吡格雷抵抗患者的治疗建议
早期识别
医生应早期识别氯吡格雷抵抗患者，并考虑使用替格瑞洛。
个体化治疗
根据患者的具体情况，制定个体化的抗栓治疗方案。
长期随访
04
治疗效果和结论
患者接受替格瑞洛治疗后的效果
血小板活性抑制
替格瑞洛能有效抑制血小板活性，降低血栓形成的风险。
症状改善
患者接受替格瑞洛治疗后，心绞痛等缺血症状得到明显改善。
安全性良好
治疗过程中未出现严重出血或不良反应，安全性良好。
替格瑞洛对于氯吡格雷抵抗患者的疗效评估
显著疗效
对于氯吡格雷抵抗的患者，替格瑞洛显示出显著的抗栓疗效。
替格瑞洛用于pci术后氯吡格雷抵抗患者抗栓治疗1例
• 患者基本信息 • 氯吡格雷抵抗问题 • 替格瑞洛抗栓治疗 • 治疗效果和结论
目录
01
患者基本信息
患者年龄、性别等基本信息
年龄：56岁
性别：男性
患者疾病史和治疗过程

氯吡格雷抵抗

1. Iakovou I, et al. JAMA. 2005; 293: 2126-2130.
2. Guideli2n0e2s 1fo/6r /P1e6rcutaneous Coronary Interventions. ESC Guidelines. Eur Heart J. 2005.
5
3. Leopold JA, et al. Circulation. 2005; 111: 1097-1099.
临床意义
• Matetzky等1的研究显示，40％的氯吡格雷抵抗患者发生了
缺血性心血管事件，包括：STEMI、ST、ACS等，而其他患者中仅6.7%
• Muller等2的报道中2例（105例患者中）支架内亚急性血栓
形成均为氯吡格雷抵抗患者
1. Matetzky S, et al. Circulation. 2004; 109: 3171-3175.
Nguyen TA, et al. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1157-1164.
2021/6/16
10
发生机制：吸收差异
• 尽管口服后氯吡格雷的生物利用度与年龄和饮食无关 • 但Taubert等发现：10位健康受试者，600mg负荷剂量，抗血小板作用和
药代动力学
最大抗血小板作用与血浆中氯吡格雷原形、羧基化代谢物、巯醇式代谢物的血浆峰浓度以及氯吡格雷与各种代谢物血浆峰浓度之间均存在线性关系
Gurbel PA, et al. Circulation. 2003; 107: 2908-2913.
An2g0io2li1ll/o6D/1J,6et al. J Invasive Cardiol. 2004; 16: 169-174.

反复脑卒中,警惕氯吡格雷抵抗

文/ 陈永源（广州医科大学附属第五医院神经内科）
脑卒中是一种常见的急性脑血管疾
病，目前它已是世界发病率、死亡率和致
残率第一的疾病。

在我国，近70%的脑卒
中为缺血性卒中。

除此之外，脑卒中具有
高复发率的特点，有关普查提示我国缺血
性脑卒中复发率高达17.7%。

抗血小板治疗在缺血性脑卒中急性期
及二级预防中具有极其重要的作用。

早期
使用抗血小板药物可以明显降低病死率及
致残率，也可以有效预防脑卒中复发。

但
质子泵抑制剂与氯吡格雷抵抗可能存在相关性，因此，中等、慢代谢型的患者或多次有脑梗死病史的患者应避免使用上述药物，可选择瑞舒伐他汀等的水溶性他汀和泮托拉唑和埃索美拉唑等药物。

避免使用吡格类抗真菌如酮康唑、大环内酯类抗菌
3.控制好血糖、体重，避免出现胰岛素抵抗，减少高血糖、高胰岛素对氯吡格
4.增加氯吡格雷剂量至150mg，或联合阿司匹林抗血小板治疗。

但此两种措施可
5.使用新型抗血小板药物。

近年来有新研发的抗血小板药物如：替格瑞洛、普拉格
31
2020.07 No.19。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性引言：氯吡格雷是一种广泛用于预防心血管疾病的药物，它能有效抑制血小板聚集，从而预防血栓形成。

一些患者对氯吡格雷的治疗效果不佳，即出现抵抗。

研究表明，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间存在一定的相关性。

本文将探讨CYP2C19基因多态性对氯吡格雷抵抗所起的影响，以及如何通过基因检测来指导氯吡格雷的治疗。

CYP2C19基因：CYP2C19基因编码的酶在体内主要参与药物的代谢和清除过程。

CYP2C19基因存在多态性，包括正常代谢型（EM）、慢代谢型（PM）、中间代谢型（IM）等。

这些不同类型的基因多态性会导致个体对于氯吡格雷的代谢速度和血药浓度产生差异，从而影响氯吡格雷的治疗效果。

CYP2C19多态性与氯吡格雷代谢：研究发现，CYP2C19基因的不同多态性对氯吡格雷的代谢速度有着显著影响。

慢代谢型患者（PM）的CYP2C19酶活性较低，代谢氯吡格雷的速度慢，血药浓度升高，因此需要更低的剂量来达到相同的治疗效果；而正常代谢型患者（EM）的CYP2C19酶活性正常，对氯吡格雷的代谢速度和血药浓度处于正常范围。

PM型患者在接受标准剂量的氯吡格雷治疗时，可能无法达到足够的抗血小板聚集效果，从而出现抵抗现象。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性：大量临床研究已证实，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间存在着密切的相关性。

一项发布于《新英格兰医学杂志》的研究发现，患者中每多携带一个PM型基因，就会增加22%的心血管事件风险。

另一项发表于《心脏杂志》的研究显示，PM型患者在接受氯吡格雷治疗后的血小板抑制效果明显低于EM 型患者。

这些研究结果表明，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗之间确实存在显著的相关性。

基因检测在氯吡格雷治疗中的应用：考虑到CYP2C19基因多态性对氯吡格雷治疗效果的影响，基因检测已被提出用来指导氯吡格雷的治疗。

通过基因检测可以快速准确地确定患者的CYP2C19基因型，进而根据其代谢能力来调整氯吡格雷的剂量。

替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷治疗氯吡格雷抵抗急性冠脉综合征(ACS)患者的疗效及安全性分析

替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷治疗氯吡格雷抵抗急性冠脉综合征（ACS）患者的疗效及安全性分析急性冠脉综合征（ACS）是一种严重的心脏疾病，包括不稳定型心绞痛和心肌梗死。

氯吡格雷是一种抗血小板药物，被广泛用于ACS患者的治疗。

有些患者对氯吡格雷存在抵抗性，这会影响治疗效果。

寻找替代治疗方案对于提高治疗效果至关重要。

在替代治疗方案中，替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷是两种备受关注的药物。

替格瑞洛是一种新型P2Y12受体拮抗剂，与氯吡格雷具有相似的主要治疗效果。

双倍剂量氯吡格雷则是将常规剂量氯吡格雷的用量加倍，来增加对药物的反应。

本文将针对这两种替代治疗方案对氯吡格雷抵抗ACS患者的疗效及安全性进行分析。

疗效分析多项研究表明，替格瑞洛与双倍剂量氯吡格雷在治疗氯吡格雷抵抗ACS患者中均能取得良好的疗效。

一项名为TIGRIS的研究显示，替格瑞洛治疗氯吡格雷抵抗的ACS患者比氯吡格雷具有更好的治疗效果，减少了不稳定性心绞痛的发作次数，改善了患者的生活质量。

另一项名为OPTIDUAL的研究则证实了双倍剂量氯吡格雷在ACS患者中的良好疗效，有效降低了心肌梗死和死亡风险。

安全性分析在安全性方面，替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷在治疗ACS患者中均表现出较好的安全性。

替格瑞洛相较于氯吡格雷，在抑制血小板聚集的减少了出血的风险，尤其是严重和致命性出血的风险。

而双倍剂量氯吡格雷则在用药时需要严格监测出血等不良反应，不过在合理用药的情况下，其出血风险仍可控制在可接受的范围内。

结论替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷在治疗氯吡格雷抵抗ACS患者中都表现出良好的疗效和安全性。

选择合适的替代治疗方案对于提高患者的治疗效果至关重要。

需要强调的是，对于不同患者，选择合适的治疗方案需综合考虑患者的病情、年龄、合并症等因素，同时在用药过程中需严格监测患者的反应和不良反应，以确保患者获得最佳的治疗效果和安全性。

替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷治疗氯吡格雷抵抗ACS患者的疗效及安全性良好，但在使用过程中需要谨慎选择，应根据患者的具体情况进行个体化的治疗方案。

氯吡格雷抵抗的研究进展(2)

ｂｅｐａｒｔｉａｌｌｙｅｘｐｌａｉｎｅｄｂｙｔｈｅｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎｏｆｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，
ｃａｌｌｔｈｉｓ‘‘ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”．Ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆ“ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”ｄｅｔｅｃｔｅｄｉｎｓｔｕｄｉｅｓｖａｒｉｅｓｗｉｔｈｔｈｅｄｅｆｉｎｉ－
ｃｏｒｏｎａｒｙ
但仍发生血栓栓塞事件，或实验室检查发现药物对
血小板聚集功能的抑制未达预期目标，称为抗血小板药物抵抗。氯吡格雷（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）是一种广泛使用的ＡＤＰ受体拮抗剂，属于噻吩毗啶类药物。因为
其安全性好，能快速抑制血小板聚集，成为临床广泛
使用的抗血小板药物之一。临床上在应用氯吡格雷的过程中发现，并非所有患者都从中获益，即血小
ｏｎ．Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｍａｙｉｎｃｌｕｄｅｉｎｃｏｒｒｅｃｔｄｏｓａｇｅｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ，ｔｈｅｉｎｔｅｒａｃ－
８０ＯＩＬ
ｓｅｖｅｒａｌｍｅｔｈｏｄｓ，ｓｕｃｈ
８０
ｌｅｔｓ，ｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙａｎｄｔｉｏｎｏｆ
ａｇｅｎｔｓ，ｔｈｅ
ｉｎｈｅＩ．ｅｎｔｆａｃｔｏｒｓａｎｄ
血小板表面还表达另一个ＡＤＰ受体Ｐ２Ｙ，，因此
ＡＤＰ诱导的血小板聚集在先天性Ｐ２Ｙ。：缺乏患者或Ｐ２Ｙ。：功能在体外被饱和浓度的特异性拮抗剂完全
拮抗者中差异很大＂Ｊ，所以对这部分患者ＡＤＰ诱导
的血小板聚集可能还不是检测氯吡格雷抵抗最合适的实验方法，更好更特异的实验方法还有待于研究确定。１．２检测血小板激活的标志物血小板活化后，会表达出或通过变构作用显露出不同于静止血小板的表面质膜糖蛋白或抗原，成为活化血小板的表面标志物，如Ｐ选择素、ＧＰＩＩｂ／ Ⅲａ（ＣＤ４１／６１）的ＰＡＣｌ表位、活化的纤维蛋白原、活化的受体等。因此，通过对这些血小板激活标志物的检测可以反映出血小板的活化状态，从而检测到抑制血小板聚集药的效果。Ａｌｅｉｌ等Ｍ１以３２例服用氯吡格雷的患者和４７

氯吡格雷抵抗的测定方法及发生的相关性因素研究

51.03±38.86
0.583
0.561
C(胆固醇)/(mmol/L)
4.26±1.16
4.11±1.08
0.245
0.190
C(三酰甘油)/(mmol/L)
1.81±1.14
1.83±1.27
0.727
0.871
C(低密度脂蛋白)/(mmol/L)
2.55±0.87
2.43±0.95
0.589
0.753
一、氯吡格雷抵抗的测定方法
血栓弹力图（TEG）可以对血液中的凝血因子、血小板、纤溶等变化进行全过程动态监测，在冠心病抗栓治疗、评估血小板活性和观察抗血小板聚集效果等方面能够起到不可替代的作用。通过TEG检测指标可以计算血小板抑制率从而确定出氯吡格雷抵抗程度，是目前判断氯吡格雷抵抗较准确的测定方法。
59.88±15.83
16.14±4.11
4.25±1.53ab
2.17±0.44ab
8.61±2.27
6.93±1.58ab
4.03±0.76ab
术后5d
发生抵抗
27
49.86±9.96
48.57±9.80
47.92±9.80
2.47±5.92
3.89±4.98
26.72±8.48
8.75±2.44ab
二、氯吡格雷抵抗的影响因素研究
研究一：选择非急症PCI术的住院患者112例，以5μmol/L的ADP诱导的血小板聚集抑制率<10% 定义为氯吡格雷抵抗，血小板聚集抑制率>10%定义为氯吡格雷反应性正常。血小板聚集抑制率=[(MPAR服药前-MPAR服药后)/MPAR服药前]×100%。（MPAR：血小板最大聚集率）根据PCI后第5d是否对氯吡格雷抵抗，将患者分为氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷反应正常组。

氯吡格雷抵抗的早期诊断及临床对策

作者单位：１０３中国医学科学院北京协和医学院北京协和医０７０
院心内科
绞痛者则不具有显著意义。因此临床上对高危患者的个体化用药强调“ 、狠 ” 而对于病情平稳者则采取相对保守的快准、，
态度，以避免因药物不良反应而导致的出血等情况。ＰＩＣ研ＲＮ
了活性产物生成以及与血小板的相互作用，而造成治疗后高从血小板活性（ＰＲ）。这一概念的更新带来了氯吡格雷抵抗ＨＰＪ
的全新诊断标准，即使用５ｐｏ，ＶＬ二磷酸腺苷作为血小板激动ｍ
剂，测定患者服药前后血小板充分聚集时的血浆吸光度，以其下降比例＞０３％为药物反应良好，０＜１％为药物抵抗，于两者之介
生华临床医』杂志（匝电王版）０２年１２１月第６卷第２期ＣｉＪｌｉａｓＥｃｏｉＥｉｏ）Ｊｕｒ１。１．ｏ６Ｎ．ｈＣｉｃｎ（ｌｔｎｄｉ，ｎａ５２２Ｖ１。０２ｎｎｉｅｒｃｔｎａｙ０．
・
好预后的取得是至关重要的。
发生机制以及临床意义，讨论了抗血小板治疗的新成果，对未并
来发展提出了新思路。
一
、
定义
氯吡格雷（ｌｉｏｒ）噻吩吡啶类（ｈｅｏｙｄｎ）ｃｐｄｇｅ是ｏ１ｔｉｐｒｉｅ抗血小ｎｉ板前体药，口服吸收后由Ｐ５４０系统（主要为ＣＦＡ、Ｙ３５Ｙ３４ＣＰＡ、
受体构型而发挥作用ｊ。多元分析表明，Ｙ２１效编码基ＣＰＣ９无因是导致氯吡格雷治疗预后不良的重要因素之一，出现频其

氯吡格雷抵抗的研究进展

氯吡格雷是一种不可逆抑制血小板聚集的噻吩吡啶类化合物，已广泛应用于ＡＳ和ＰＩ现ＣＣ的抗血栓治
为了解决这一难题，型抗血小板药氯吡格雷（ｌｐ— 新Ｃｏｉｄｇｅ，Ｐ）迅速应用于临床。氯吡格雷是噻吩毗ｏｒＣＧ被ｌ
摘要：吡格雷是临床上广泛使用的抗血小板药物，氯在长期临床应用中发现，部分使用氯吡格雷治疗的患者仍会有血栓性血管事件的发生，即氯吡格雷抵抗现象。氯吡格雷抵抗受多方面因素的影响，其确切机制尚未明确。现就有关氯吡
格雷抵抗的研究进行综述。关键词：毗格雷；吡格雷抵抗；小板聚集氯氯血中图分类号：９３２Ｒ７．文献标识码：Ａ文章编号：０１１４２１）６０４－４１０－７（０００－３９０８
啶类抗血小板药物，磷酸腺苷（ｄｎｓｅｄｐｏ・二Ａｅｏｉｉｈｓｎ
疗。氯吡格雷是无活性的药物前体，进入体内经肝需
脏细胞色素Ｐ５合功能氧化酶（Ｙ４０酶）（４０混ＣＰ５系主要是ＣＰＡ、Ｙ３５ＣＰＣ９其中以ＣＰＡＹ３４ＣＰＡ、Ｙ２１，Ｙ３４为
ＴＮｏｇｓｕ（ｉｎｈｉｕＨｓｉｌｆＪｎａｉｒｔＴｎｉ３０５Ｃｉ）ＡＨｎ — ｎＸａｓｕｇｏｔｎｎＤｓｉ，ｉｊ０３０，ｈｎＧｈｐａｏｉｔｃａｎａ

氯吡格雷抵抗相关机制及对策

将ｃＰＧ与他汀类药物合用。由于脂溶性他汀类药物是竞争性ｃＹＰ３Ａ抑制剂，能削弱ｃＰＧ的抗血小板疗效。对ｃＰＧ抵抗患者，应选择不经ｃＹＰ３Ａ代谢的他汀类药物，如水溶性的普伐他汀。而不使用辛伐他汀、阿托伐他汀等。３．联合使用其他抗血小板药物：ＧＰⅡＭⅢａ受体拮抗剂直接阻断了血小板活化、黏附、聚集的最后通路。在ｃＰＧ治
药代动力学差异却非常显著，因此认为这种个体问的变异性可能与药物吸收及转化有关。、３．药物的相互作用：凡由（：ＹＰ３Ａ４代谢或能抑制该酶的
药物均有可能干扰ｃＰＧ的代谢过程，削弱抗血小板效应。研
究结果显示，需要ｃＹＰ３Ａ４代谢的亲脂性他汀类药物可能损
伤ｃＰＧ的抗血小板效应，导致ｃＰＧ抵抗。然而，这些数据具有争议性，因为也有研究证实亲脂性他汀类药物与ｃＰＧ抗血小板效应并不相关州。与ｃＰＧ竞争ｃＹＰ３Ａ４活性的药物（如
・７１・
・综述与讲座・氯吡格雷抵抗相关机制及对策
洪晓明
李兴德
氯吡格雷（ｃｌｏｐｉｄｏ殍ｅｌ，ｃＰＧ）是临床应用最为广泛的新型噻吩吡啶类抗血小板聚集药物之一，其作用明显优于阿司匹
地与血小板表面二磷酸腺苷（ＡＤＰ）Ｐ２Ｙ１２受体结合，减少ＡＤＰ
结合位点，阻断ＡＤＰ对腺苷酸环化酶的抑制作用，促进环单磷酸腺苷（ｃＡＭＰ）依赖和前列腺素Ｅ．（ＰＧＥ。）刺激的舒血管物
ＡＤＰ诱导下，服药前基线值与服药后血小板最大聚
集率的差值≤１０％的患者被判定为ｃＰＧ抵抗。另外，流式细胞仪检测ＡＤＰ刺激后ＧＰⅡｂ／Ⅲａ受体和Ｐ．选择素的表达，血栓弹性描记法测定ＡＤＰ诱导下血小板．纤维蛋白凝块长度，以及检测Ｐ２Ｙ１２受体含量和ｖＡｓＰ磷酸化指数等均可作为评估ｃＰＧ抵抗的方法。然而，检测方法的不同导致ｃＰＧ抵抗发生率的报道差异较大，为５％一４４％。