氯吡格雷抵抗

氯吡格雷抵抗
氯吡格雷的反应变异性大可影响其疗效与安全性
20
15
↑ 出血风险
10
↑ 缺血风险
患者比例 (%)
5
0 2.5 12.5 22.5 32.5 42.5 52.5 62.5 72.5 82.5 92.5 7.5 17.5 27.5 37.5 47.5 57.5 67.5 77.5 87.5 97.5
血小板聚集抑制率（20 µM ADP）
Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2006;97:38-43.
氯吡格雷抵抗
氯吡格雷治疗低反应可导致血栓风险增加； 高反应个导致出血风险增加
治疗低反应，血栓风险增加
NSTE ACS 患者（n=179） 氯吡格雷 300 mg
治疗高反应，出血风险增加
P = 0.007
40 4th Q
20
0 123456 天数
15
10
5
0 1st
n = 15
6.7
2nd n = 15
0
3rd n = 15
0
4th n = 15
四分位区间
Matetzky S et al. Circulation. 2004;109:3171-5
为什么会发生 氯吡格雷抵抗？
氯吡格雷抵抗的相关因素
氯吡格雷抵抗定义
• 目前有关氯吡格雷抵抗的定义都是经验性的
氯吡格雷抵抗
12
Pierre Theroux,《急性冠脉综合症》，第2版
氯吡格雷抵抗导致心血管事件风险显著增加
ADP介导的血小板聚集
6个月 CV事件复发率
120 100
80 % 60
氯吡格雷抵抗 1st Q
40 40 35
30
25 2nd Q 3rd Q % 20
18
15
12
9
6
3
0
≤-30
百度文库
(-20,-10]
(0,10]
(20,30]
(40,50]
(60,70]
(-30,-20]
(-10,0]
(10,20]
(30,40]
(50,60]
> 70
氯吡格雷负荷剂量24小时后血小板聚集抑制率（5 µM ADP）
Gurbel PA. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1392-96.
Angiolillo DJ et al. Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-1516
氯吡格雷作为前体药物， 需代谢为活性代谢产物后起效
Angiolillo DJ et al. Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-1516
遗传多态性对氯吡格雷反应变异性的影响
NSTE ACS 患者（n=597） 100
ADP-Ag ≥ 40%
无出血事件生存率(%)
95
氯吡格雷 600 mg
ADP-Ag < 40%
HR：5.3
P=0.001 90
0
10
20
30
时间（天）
PRU: 血小板反应单位
de Miguel Castro A, et al. Rev Esp Cardiol. 2009;62(2):126-35 Cuisset T, et al, EuroIntervention. 2009 Aug;5(3):325-9
Gurbel PA, et al. Thromb Res. 2007;120(3):311-21.
氯吡格雷抗血小板治疗的反应变异性较大
患者比例 (%)
33
无反应 600 mg = 8%
30
无反应 300 mg = 28%
27
24
无反应：血小板聚集抑制
21 率的绝对变化值<10%
氯吡格雷 300 mg 氯吡格雷 600 mg （n = 190）
5HT ADP
GPVI 5HT2A P2Y1
血小板
活化
5HT ADP ATP ATP
P2X1
致密 颗粒
ADP
噻氯吡啶 氯吡格雷
普拉格雷
活性代谢物
x
P2Y12
替格瑞洛 坎格雷洛
变形
扩增
α
颗粒
凝血因子
x aIIbb3
aIIbb3 纤维蛋白原
聚集
aIIb b3
炎症介质
GP IIb/IIIa拮抗剂
氯吡格雷抵抗
内容 1 氯吡格雷抵抗的现状及原因 2 如何克服氯吡格雷抵抗 3 指南推荐的抗血小板治疗策略
血小板反应的变异性是血栓事件的危险因素之一
Kereiakes DJ et al. Rev Cardiovasc Med. 2004;5:9-15.
新型抗血小板药物陆续问世
1988
1961
1991
1997
2009
氯吡格雷：药效动力学特性
活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血 小板永久失活
口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率 抑制40-60%),停药5天恢复
负荷量300mg快速起效
➢ 3小时内达到全面抑制血小板聚集作用
女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱
氯吡格雷抵抗的发生率
OO
氯吡格雷 C
N
S
Cl
有限的吸收
P-糖蛋白
?
(ABCB1 基因多态性)
O
肝脏 细胞色素P450
小肠 吸收
15%
O OH
N
S
Cl
2-Oxo-氯吡格雷
两步转换
O OH
HOOC S
N Cl
R-130964(活性)
酯酶
O OH
85%
SR26334
N
(无活性)
S
Cl
2C19, 1A2, 2B6
*2,*17 PPI
吸烟
R-华法林
遗传多态性，以及药物之间的相互作用
*2,*17
PPI
他汀, CCB
2C19, 2C9, 3A4, 2B6
活性代谢产物生成的变异性
广泛的药效反应，无反应
Kauzi M, et al. Drug Metab Dispos. 2010;38:92–99. Gurbel PA, et al. J Inv Cardiol; 2009:172–175.
2011
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42.
双嘧达莫 阿司匹林 噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛
FDA批准的 口服抗血小板药物
抗血小板药物作用机制比较
凝血
x 血栓素A2
凝血酶
TPa PAR4
PAR1
产生凝血酶
阿司匹林
胶原
Adapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302–308
氯吡格雷：药代动力学特性
氯吡格雷是一个前体药(自身没有活性)； 85%在肠道被脂酶水解灭活，15%在肝脏转化为活
性代谢物，起主要催化作用是CYP3A4、CYP2C19、 CYP2B6、CYP1A2也有一定作用； 血浆消除半衰期为8小时，活性代谢物半衰期为30 分钟 肝硬化病人血药浓度明显增高，但活性代谢产物浓 度和抗血小板药效与健康人相似