第一章 有机化学-卤化反应
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《卤化反应 》课件
卤化反应
目 录
• 卤化反应概述 • 卤化反应机理 • 卤化反应的条件与影响因素 • 卤化反应的工业应用 • 卤化反应的安全与环保 • 卤化反应的前沿进展与展望
01
卤化反应概述
定义与分类
定义
卤化反应是指将其他元素或基团替换 为卤素（氟、氯、溴、碘）的反应。
分类
根据卤化反应中卤素的不同，可以分 为氟化、氯化、溴化和碘化等。
详细描述
亲核取代卤化反应中，亲核试剂（如醇、胺等）进攻卤代烃的碳原子，卤素原子被取代基取代。这个反应过程中 ，亲核试剂首先与卤代烃形成络合物，然后发生取代反应，生成新的碳-碳键和卤化物。
消除反应卤化
总结词
不饱和烃在加热条件下发生消除反应，同时生成碳-卤键。
详细描述
消除反应卤化中，不饱和烃在加热条件下发生消除反应，同 时生成碳-卤键。这个过程中，不饱和烃首先形成不稳定的消 除中间体，然后发生消除反应，生成新的碳-卤键和烯烃。
氟代烃的合成工艺难度较大， 且氟气具有剧毒和强腐蚀性， 因此研究和应用相对较少。
05
卤化反应的安全与环 保
卤化反应的危险性
卤化反应通常涉及高温、高压和有毒有害物质，操作不当可能导致火灾、爆炸等安 全事故。
卤化反应过程中产生的废气、废水和废渣等废弃物，如未经妥善处理，可能对环境 造成严重污染。
卤化反应过程中使用的原料和催化剂等物质，如对人体有害，可能对操作人员的健 康造成危害。
高选择性卤化反应的研究
研究高选择性卤化反应，以实现特定位置或特定结构的卤化，提高产物的纯度和 收率。
开发高选择性卤化反应的机理和动力学模型，为优化反应条件和提高产物选择性 提供理论支持。
卤化反应在绿色化学领域的应用
探索卤化反应在绿色合成中的实际应用，如药物合成、材料 制备和生物活性分子合成等。
目 录
• 卤化反应概述 • 卤化反应机理 • 卤化反应的条件与影响因素 • 卤化反应的工业应用 • 卤化反应的安全与环保 • 卤化反应的前沿进展与展望
01
卤化反应概述
定义与分类
定义
卤化反应是指将其他元素或基团替换 为卤素（氟、氯、溴、碘）的反应。
分类
根据卤化反应中卤素的不同，可以分 为氟化、氯化、溴化和碘化等。
详细描述
亲核取代卤化反应中，亲核试剂（如醇、胺等）进攻卤代烃的碳原子，卤素原子被取代基取代。这个反应过程中 ，亲核试剂首先与卤代烃形成络合物，然后发生取代反应，生成新的碳-碳键和卤化物。
消除反应卤化
总结词
不饱和烃在加热条件下发生消除反应，同时生成碳-卤键。
详细描述
消除反应卤化中，不饱和烃在加热条件下发生消除反应，同 时生成碳-卤键。这个过程中，不饱和烃首先形成不稳定的消 除中间体，然后发生消除反应，生成新的碳-卤键和烯烃。
氟代烃的合成工艺难度较大， 且氟气具有剧毒和强腐蚀性， 因此研究和应用相对较少。
05
卤化反应的安全与环 保
卤化反应的危险性
卤化反应通常涉及高温、高压和有毒有害物质，操作不当可能导致火灾、爆炸等安 全事故。
卤化反应过程中产生的废气、废水和废渣等废弃物，如未经妥善处理，可能对环境 造成严重污染。
卤化反应过程中使用的原料和催化剂等物质，如对人体有害，可能对操作人员的健 康造成危害。
高选择性卤化反应的研究
研究高选择性卤化反应，以实现特定位置或特定结构的卤化，提高产物的纯度和 收率。
开发高选择性卤化反应的机理和动力学模型，为优化反应条件和提高产物选择性 提供理论支持。
卤化反应在绿色化学领域的应用
探索卤化反应在绿色合成中的实际应用，如药物合成、材料 制备和生物活性分子合成等。
《药物合成反应》第一章卤化反应课件
特点
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
亲核卤化反应是一种常见的有机合成方法，具有操作简便、产物纯度高、产率 较高等优点。
常见的亲核卤化试剂
氯化氢（HCl）、溴 化氢（HBr）、碘化 氢（HI）等氢卤酸。
氯化亚砜（SOCl₂） 、溴化钠（NaBr） 、碘化钾（KI）等卤 化物。
氯气（Cl₂）、溴（ Br₂）、碘（I₂）等卤 素单质。
03
亲电卤化反应
定义与特点
总结词
亲电卤化反应是指卤素与带有部分正电荷的碳原子相 连的反应，其特点是卤素取代碳上的氢原子或取代基 。
详细描述
亲电卤化反应是一种常见的有机合成反应，其特点是 卤素（如氯、溴、碘）与有机分子中的碳原子相连， 形成新的碳-卤键。这种反应通常发生在带有部分正电 荷的碳原子上，因此被称为亲电卤化反应。在反应过 程中，卤素原子取代了碳上的氢原子或取代基，生成 新的有机化合物。亲电卤化反应是一种重要的有机合 成手段，在药物合成和其他化学领域中广泛应用。
卤化反应在药物合成中的应用
1 2
引入卤素官能团
在药物合成中，卤化反应常用于引入卤素官能团 ，如氟代、氯代等，以改变药物的理化性质和药 效。
增加药物稳定性
卤化反应可以增加药物的稳定性，如将烯醇式结 构转化为卤代烃，提高药物的化学稳定性。
3
调节药物的代谢和排泄
通过卤化反应可以调节药物的代谢和排泄，如将 羟基或氨基等代谢敏感基团替换为卤素，降低药 物的代谢速度和排泄速度。
实例
以苯酚的溴化为例，苯酚与溴在光照条件下发生自由基溴化反应，生成2-溴苯酚。在这个反应中，溴原子取代了 苯酚中的羟基氢原子，形成了一个新的碳-溴键，同时生成了一个苯氧自由基。
05
卤化反应的选择性与控制
选择性卤化反应的条件与影响因素
第一章 卤化反应
R1 R3 C C R2 R4 X (1) δ X
-
X R3 R1 C C R2 R4 X
R1 R2
X R3 C C R4 X
注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子， 取决于形成碳正离子的稳定性。 碳正离子的稳定性：叔>仲>伯 连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键 碳原子是卤负离子优先进攻的位置。
R1 R3 C C R2 R4 X (2)
δ X
-
R2 R1
X C C X
R3 R4
立体化学问题
H H CH3 + CH3 Br2 Br H H CH3
(a)
+ Br
CH3
(b)
(a)
(b)
H Br H
CH3 Br H
H
Br
CH3
CH3
CH3 Br
CH3 H Br H Br CH3
CH3 H Br Br H CH3
四种常用的N-卤代酰胺：
N-溴（氯）代乙酰胺
O H3C C NHBr (NBA)
O H3C C NHCl (NCA)
O
O N Cl O (NCS)
N-溴（氯）代丁二酰亚胺
N Br O (NBS)
•
定位：遵循马氏规则
H Ph C CH2 NBS / H2O H Br C CH2 Ph OH
R1 H
I O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
H C C
H Ph Br2 第二步
Br Ph
O
C
O
OH
O
四、烯烃与次卤酸（酯）及N-卤代酰胺的加成
1. 次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键 的取代较少的一端，生成β -卤醇。
-
X R3 R1 C C R2 R4 X
R1 R2
X R3 C C R4 X
注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子， 取决于形成碳正离子的稳定性。 碳正离子的稳定性：叔>仲>伯 连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键 碳原子是卤负离子优先进攻的位置。
R1 R3 C C R2 R4 X (2)
δ X
-
R2 R1
X C C X
R3 R4
立体化学问题
H H CH3 + CH3 Br2 Br H H CH3
(a)
+ Br
CH3
(b)
(a)
(b)
H Br H
CH3 Br H
H
Br
CH3
CH3
CH3 Br
CH3 H Br H Br CH3
CH3 H Br Br H CH3
四种常用的N-卤代酰胺：
N-溴（氯）代乙酰胺
O H3C C NHBr (NBA)
O H3C C NHCl (NCA)
O
O N Cl O (NCS)
N-溴（氯）代丁二酰亚胺
N Br O (NBS)
•
定位：遵循马氏规则
H Ph C CH2 NBS / H2O H Br C CH2 Ph OH
R1 H
I O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
H C C
H Ph Br2 第二步
Br Ph
O
C
O
OH
O
四、烯烃与次卤酸（酯）及N-卤代酰胺的加成
1. 次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键 的取代较少的一端，生成β -卤醇。
第一章：卤化反应
~70%
O CH3 SO2Cl2/CCl4 r.t.,2h
O CH3 Cl
83~85%
N
。 1.Cl3CCOCCl3/THF/－ 78 CH3 2. HCl/H2O 3. NaHCO3/H2O O O Me + CH3 Cl
Cl
90%*
9%*
碱催化机理
C C H O OH C C O X X OH 慢 (-H2O) C C O X2 快 ( -X ) C C X O
Br C R1 C O H
OAc NBS/DMSO AcOCH2 O OgluAc4 OAc Br O AcOCH2 O OgluAc4 r.t
(90%)
4、与卤化氢的加成
PhCH2 gas,HBr CH CH2 。 AcOH/ 0 , 12h PhCH2 CH CH3 Br KI/H3PO4 80。3h ,
R H
X2 高 / 温
h/过氧化物
R X
反应活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.稳定性)
Cl2/CH2Cl2
h
降冰片烷
Cl
外向型(exo) 70~95%
2、苄位、烯丙位的卤取代
X2 h 或 他 其 引 剂 发 X
(X=Cl, Br)
O h N X 或 由 自 基 引 剂 发 O
O N +X O
C C X O
酮的卤取代反应
CH3COCH2CH2CH3
Br2/KClO3/ h 。 H2O/ 40~45 6h
CH3CO CH CH2CH3 Br 53% + CH2 CO CH2CH2CH3 Br 32%
2、烯醇酯、烯胺醚的卤取代反应
CH2 C OAc H源自AcOCH2Br H NBS/diox 。 85 ,45min C O H
卤化反应课件
• 氯苯生成量最大时
Cl
72.91％
Cl
20.84 ％ Cl 6.24％
苯
4、连串卤化处理方法
• • • • • （1）控制卤化深度 （2）选择催化剂 （3）选择卤化剂 （4）调整介质的pH值或改变合成路线 （5）选择溶剂
（1）控制卤化深度
• 卤化深度可以用参加卤化反应的原料的百分数来表示 为了减少多卤化产物的产率，可以依靠降低卤化反应的深度 • 剩余的苯愈多，则从反应混合物中回收的苯量将愈多，操作费用及损耗 将增大，设备的生产能力将下降 • 可以由出口处卤化液的比重来控制卤化深度 见下表
• 催化剂的作用是使氯分子极化，或生成氯正离子。
• 无水状态下，用氯气进行氯气时，最常用的催化剂是各种 金属氯化物，如FeCl3、AlCl3等Lewis酸。 • 无水状态下或在浓硫酸介质中，用氯气进行氯气时，有时 用碘作催化剂。
• 在浓硫酸介质中，用氯气进行氯气时，硫酸起催化作用。
2、催化剂的选择
较难。 蒽醌直接接氯化制1,4,5,8—四氯蒽醌
• ③有机溶剂
水杨酸 氯化采用乙酸作溶剂；萘氯化采用四氯化碳、苯或氯苯作溶剂等
不同的有机溶剂作介质有时会对氯化速度产生影响。
萘、菲等芳烃在乙酸介质中的氯化速度比在CCl4－CH3COOH(3：1体积 比)中大的多
5、氯化重要实例
• （1）氯苯的制备 • 氯苯是制取农药、染料及其他有机合成工业产 品的重要中间体，亦可作为溶剂 • 早期多采用低温氯化工艺（35-40℃） • 现代的合成多采用沸腾氯化法（80℃） • 沸腾氯化法的优点：
卤化剂与催化剂所形成的配合物体积越大，空
间位阻越大，生成邻位异构体的比例越少。
• 苯的一氯化制氯苯----最经济的催化剂FeCl3 • 苯的二氯化制对二氯苯 • 甲苯的氯化制对氯甲苯
一卤化反应 课件
同向
反向
2021/4/21
25
(3) 卤化氢对烯烃加成，有区域选择性问题，主要取决于卤化氢 试剂、反应条件
R 1
R 4 H X
CC
R 2
R 3
HX
R 1
R 4
CC
+
XH
R 1
R 4
CC
R 2
R 3 R 2
R 3
Cl
C l
+HCl
H C l
C H 3-C H = C H 2
C H 2-C H C H 3
攻C+，生成-卤代醇或酯
15
(7) 用过硫酸氢钾(oxone，2KHSO5.KHSO4.K2SO4)：与NaCl或NaBr能迅 速释放出氯或溴，较易对,-不饱和酮进卤加成反应，生成二卤化物，若 继续脱一分子卤化氢，可制备-卤代- ,-不饱和酮。
N aX /oxone
XX
H 3C (H 2C )6H CC H 2
无机碘化物/磷酸；
KI/H 3PO 4 80oC , 3h
I (90% )
浓的卤化氢水溶液；
反应困难时，Lewis酸催化；
封管加热
2021/4/21
23
(2) 卤化氢对烯烃加成，有立体选择性问题(同向或反向)，主要 取决于烯烃的结构、卤化氢试剂、反应条件(溶剂、温度等)
不同烯烃的加成有不同的立体化学性质
烯烃与氯化氢加成时遵循马氏 规则
HBr加成时有反马氏规则
Ph-CH=CH2
HBr
Ph--C-CH3 Br
马氏规则
HBr
Ph-CH2CH2Br
H2O2或光照
反马氏规则
自由基加成机理
2021/4/21
反向
2021/4/21
25
(3) 卤化氢对烯烃加成，有区域选择性问题，主要取决于卤化氢 试剂、反应条件
R 1
R 4 H X
CC
R 2
R 3
HX
R 1
R 4
CC
+
XH
R 1
R 4
CC
R 2
R 3 R 2
R 3
Cl
C l
+HCl
H C l
C H 3-C H = C H 2
C H 2-C H C H 3
攻C+，生成-卤代醇或酯
15
(7) 用过硫酸氢钾(oxone，2KHSO5.KHSO4.K2SO4)：与NaCl或NaBr能迅 速释放出氯或溴，较易对,-不饱和酮进卤加成反应，生成二卤化物，若 继续脱一分子卤化氢，可制备-卤代- ,-不饱和酮。
N aX /oxone
XX
H 3C (H 2C )6H CC H 2
无机碘化物/磷酸；
KI/H 3PO 4 80oC , 3h
I (90% )
浓的卤化氢水溶液；
反应困难时，Lewis酸催化；
封管加热
2021/4/21
23
(2) 卤化氢对烯烃加成，有立体选择性问题(同向或反向)，主要 取决于烯烃的结构、卤化氢试剂、反应条件(溶剂、温度等)
不同烯烃的加成有不同的立体化学性质
烯烃与氯化氢加成时遵循马氏 规则
HBr加成时有反马氏规则
Ph-CH=CH2
HBr
Ph--C-CH3 Br
马氏规则
HBr
Ph-CH2CH2Br
H2O2或光照
反马氏规则
自由基加成机理
2021/4/21
第一章卤化反应
R1 C R2 X
转1800C
R3 C X R4
• ③位阻的影响
• 无位阻，机会均等，形成外消旋混合物； • 有位阻：
Me C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO
Me HO H Br
Me C16H30 Br HO H Br
(84~85%)
对于环烯、桥卤正离子在位阻小的一面形成：
2X .
CH2 CH CH2 + HX
CH2
CH
CH2
X2
CH2
CH
CH2 X
X
CH3 CH3
Br2 125
hν
oC,2h
CH2 Br CH2 Br
(48~53%)
（3）影响因素 ①a位亚甲基一般比a位甲基容易取代:
CH3(CH2)2 NBS (PhCO)2O2 CH2 CH CH CH3 CCl4 △ .2h Br CH3(CH2)2 CH CH CH CH3
• ②缺p芳杂环不利于卤代
• 4. 应用特点 • ①制备卤代芳烃
• • • • •
②氟代反应 反应剧烈，低温、稀释。 ③氯代反应 HOCl、CH3CO2Cl、Cl2O、S2Cl2、 O2Cl2、tBuOCl
• • • •
④溴代反应 加入I2可加速反应，因I2Br-比Br3-容易生成 其他溴化剂：NBS、HOBr、CF3CO2Br Lewis酸可加速反应
① 桥型卤正离子或离子对的过渡态形式
Q
Q R1 R3 C C R4 R2 X Q R1 R3 C C R4 R2 X Q R2 R3 C C R4 R1 X
(3)
R1 R2 R1 R2 R3 QX C C R4 R1
R3 C C R4 X
转1800C
R3 C X R4
• ③位阻的影响
• 无位阻，机会均等，形成外消旋混合物； • 有位阻：
Me C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO
Me HO H Br
Me C16H30 Br HO H Br
(84~85%)
对于环烯、桥卤正离子在位阻小的一面形成：
2X .
CH2 CH CH2 + HX
CH2
CH
CH2
X2
CH2
CH
CH2 X
X
CH3 CH3
Br2 125
hν
oC,2h
CH2 Br CH2 Br
(48~53%)
（3）影响因素 ①a位亚甲基一般比a位甲基容易取代:
CH3(CH2)2 NBS (PhCO)2O2 CH2 CH CH CH3 CCl4 △ .2h Br CH3(CH2)2 CH CH CH CH3
• ②缺p芳杂环不利于卤代
• 4. 应用特点 • ①制备卤代芳烃
• • • • •
②氟代反应 反应剧烈，低温、稀释。 ③氯代反应 HOCl、CH3CO2Cl、Cl2O、S2Cl2、 O2Cl2、tBuOCl
• • • •
④溴代反应 加入I2可加速反应，因I2Br-比Br3-容易生成 其他溴化剂：NBS、HOBr、CF3CO2Br Lewis酸可加速反应
① 桥型卤正离子或离子对的过渡态形式
Q
Q R1 R3 C C R4 R2 X Q R1 R3 C C R4 R2 X Q R2 R3 C C R4 R1 X
(3)
R1 R2 R1 R2 R3 QX C C R4 R1
R3 C C R4 X
第一章 卤化反应
70~95%
2. 苄位、烯丙位的卤取代 苄位、
烯丙位、苄位氢原子较活泼，在较高温度及存在自由基引 发剂条件下，可用卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤化剂于非 极性惰性溶剂中进行。 其中以N-卤代酰胺，尤其是NBS(N-溴代丁二酰亚胺)效果最 好，反应主要为三步： ①
X2 hν 或或或 引引卤 hν 或或或或 引引卤 X
R1 R2 X
R3 X R4 OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2
OH R3 X R4
4. 与卤化氢的加成
I2/KI/NaHCO3 H2O/r.t.4h
H2C H O C O I H H I H O O
88%
反应两步完成：① I2从位阻小的双键方向进攻，生成过渡态； ② 羧酸氧负离子于β方向进攻三元环发生亲核进攻生成酯。
H
H C C Ph CO2H
Br2/CHCl3 。 0 r.t.20min
Br
H
H
Cl C 2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C 2H5 。 25 H H Cl
H3C
OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3
H
I2/AcOAg/Et2O
OAc I H
80%
2. 与N-卤代酰胺的加成 卤代酰胺的加成
Me C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO
Me HO H Br
20-25°
Br
HO H Br M e C 16H30 Br
(84~85%)
当卤加成发生在亲核性溶剂(如H2O、ROH、RCO2H) 中时，因亲核试剂中的亲核基团也可进攻碳正离子过渡 态，故反应可得除1，2-二卤化和物外的其它产物。
2. 苄位、烯丙位的卤取代 苄位、
烯丙位、苄位氢原子较活泼，在较高温度及存在自由基引 发剂条件下，可用卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯等卤化剂于非 极性惰性溶剂中进行。 其中以N-卤代酰胺，尤其是NBS(N-溴代丁二酰亚胺)效果最 好，反应主要为三步： ①
X2 hν 或或或 引引卤 hν 或或或或 引引卤 X
R1 R2 X
R3 X R4 OH H2O R1 R2 OH R3 X R4 OH R1 R2
OH R3 X R4
4. 与卤化氢的加成
I2/KI/NaHCO3 H2O/r.t.4h
H2C H O C O I H H I H O O
88%
反应两步完成：① I2从位阻小的双键方向进攻，生成过渡态； ② 羧酸氧负离子于β方向进攻三元环发生亲核进攻生成酯。
H
H C C Ph CO2H
Br2/CHCl3 。 0 r.t.20min
Br
H
H
Cl C 2H5 Cl2/CH3CO2H C C CH3CH CH C 2H5 。 25 H H Cl
H3C
OCOCH3 Cl + CH3CH CH C2H5 + CH3CH CH C2H5 Cl OCOCH3
H
I2/AcOAg/Et2O
OAc I H
80%
2. 与N-卤代酰胺的加成 卤代酰胺的加成
Me C16H30 Br2/AcOH AcONa/Et2O HO
Me HO H Br
20-25°
Br
HO H Br M e C 16H30 Br
(84~85%)
当卤加成发生在亲核性溶剂(如H2O、ROH、RCO2H) 中时，因亲核试剂中的亲核基团也可进攻碳正离子过渡 态，故反应可得除1，2-二卤化和物外的其它产物。
第一章 卤化反应1
R X 4 (3) anti
对向加成产物
R3
R X X 4 (4) syn
同向加成产物
1. 卤素对烯烃的加成 （3）影响因素：（a）烯烃结构
当双键上有苯基取代基时，开放式碳正离子与苯 环共轭而稳定，增加了同向加成的几率： (1)烯烃上取代基性质：使哪种过渡态稳定，相对 应的产物就多
Br2/CCl4 Br H R C H CH3 C Br CH3+ R Br Br C H C H CH3
PhCH=CHCH3
Ph H H (28-29%) (21-23%)
1. 卤素对烯烃的加成 （3）影响因素：（c）位阻的影响
（i）无位阻的直链烯烃平面上下均可形成三元环 过渡态，得到外消旋混合物； (ii) 脂环烯存在取代基等空间障碍，卤素进攻位阻 小的一面形成卤正离子，然后卤负离子从背面进攻， 生成反-1，2-双直立键的二卤化物。
第二节 不饱和烃的卤加成反应
一. 卤素对烯烃的加成
(1)反应通式
R1 C R2 C R4 R3 + X2 R2 R1X C C X R4 R3
氟、氯、溴、碘均可与烯烃发生加成反应得到二取代烷烃 氯和溴对烯烃的加成，是合成最重要的卤素加成反应。
第二节 不饱和烃的卤加成反应
一. 卤素对烯烃的加成
R H
CH C
R=H R=OCH3
88% 63%
12% 37%
1. 卤素对烯烃的加成 （3）影响因素：（b）不同卤素的影响 氯的极性比溴小，不易形成桥氯正离子， 同向加成的倾向更明显；而溴极化能力强， 易形成桥型溴正离子，以对向加成为主。
Cl2/CH2Cl2 Ph (E) (Z) Cl H CH3 C C H Cl (55-56%) (62-63%) + Cl Cl CH3 C C
卤化反应知识点总结高中
卤化反应知识点总结高中一、概念1.1 卤化反应卤化反应是指有机化合物中含有卤素原子发生的一类化学反应。
卤素包括氯、溴、碘和氟等，它们在有机化合物中往往展现出特殊的化学性质，因此引起了有机化学家的广泛关注。
1.2 卤代烷卤代烷是一类含有卤素原子（如氯、溴、碘）的有机化合物。
它们的分子结构中卤素原子直接连接在碳原子上，形成了C-X 键，其中 X 代表卤素原子。
常见的卤代烷有氯代烷、溴代烷和碘代烷等。
二、机理2.1 亲核取代反应在卤化反应中，最常见的是亲核取代反应。
亲核取代反应是一种在卤代烷的分子中，有一个亲核试剂进攻了卤代烷分子，取代了一个卤素原子的反应。
亲核试剂可以是氢氧根离子、氢氧根离子还原后的OH、CN 等。
在 SN1 机理中，亲核试剂和卤代烷发生竞争评价，通常以过量的亲核试剂为主。
在 SN2机理中，亲核试剂和卤代烷一起进行反应，这样生成的取代产物中两种异构体并存。
2.2 卤代烷的活性卤代烷的活性是指卤代烷分子中 C-X 键的极化程度。
一般来说，氟代烷 > 溴代烷 > 氯代烷 > 碘代烷。
这是因为卤素原子的电负性随原子序数的增加而递增，因此 C-X 键的极化程度也会随着增大。
活性的卤代烷易于发生亲核取代反应，而不活性的卤代烷则相对惰性。
因此，不同活性的卤代烷在进行卤化反应时会表现出不同的反应速率和产物构成。
三、特点3.1 亲核试剂的选择在进行卤化反应时，需要选择合适的亲核试剂来实现反应。
一般来说，对于不同的卤代烷活性，选择的亲核试剂也会有所不同。
同时，一些亲核试剂还需要配合溶剂、温度等条件，才能够有效地进行反应。
3.2 立体化学卤化反应中还涉及到立体化学的问题。
在 SN1 机理中，由于离子是在分子内部形成的，因此不会发生立体异构体的生成。
而在 SN2 机理中，取代产物往往会形成两种可能的异构体。
另外，还有一种叫做消旋化学的问题。
由于反应中涉及到手性碳原子的取代，因此当卤代烷存在手性时，反应产物也会涉及到手性物质的生成。
1卤化反应
C
C
C X
C
PhCH
13:32:22
CH2
NBS/H2O 25C,35min
PhCH(OH)CH2Br
(82%)
CH2OAc C O OH NBA/dioxane H2O/HClO4 r.t.,1.5h O O
(80%~90%)
CH2OAc HO C O OH
Br
13:32:22
Dalton反应：
2. 不饱和烃的卤取代反应： 烯氢的卤代不常见。
PhC
13:32:22
CH
NaOH/Br2/H2O r.t.,60h
PhC
CBr
(73%~83%)
3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应
高温；自由基引发剂(光照、过氧化物、偶氮二异丁腈) 卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤、卤化铜
CH3 POLY N Br/CCl4 CH2Br
反应机理：
⒈离子对机理（同向加成），三分子协同反应机理 （对向加成）； ⒉自由基加成机理
13:32:22
R1 C R
2
R3 C R4
H Nu
R1 C R
2
R3 C R4 H (syn)
R1 C
2
R3 C
R4 R Nu H
Nu
H R1 C R
2
Cl R3
R1 (anti) C R
2
H R3 C R4 Nu=X,AcO,et al.
氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂
MeO2C MeO2C
13:32:22
NaBr/H2SO4/CH3CN 电解
MeO2C MeO2C
Br (92%) Br
反应机理：
卤化反应药物合成反应课件
卤化反应的历程与机理
历程
卤化反应通常包括三个步骤：亲核试剂或亲电试剂接近底物、形成碳卤键、离 去基团离去。
机理
根据不同的卤化反应类型，其机理也有所不同。例如，亲核卤化反应通常是通 过SN2（双分子亲核取代）机理进行的，而亲电卤化反应则通常是通过SE2（单 分子亲电取代）机理进行的。
02 卤化反应在药物合成中的 应用
过渡金属催化的卤化
研究过渡金属催化剂在卤化反应中的作用机制和应用 范围。
新型卤化剂的开发
探索新型、高效的卤化剂，以替代传统卤化剂，降低 环境影响。
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杂环化合物的卤化
杂环化合物的卤化是指将杂环化合物中的氢原子被卤素取代的反应。在药物合成 中，杂环化合物的卤化常用于制备杂环族卤代烃，作为合成其他复杂化合物的中 间体。
杂环化合物的卤化通常采用强酸或强氧化剂作为催化剂，例如硫酸、硝酸等。在 卤化反应中，杂环化合物可以与卤素发生亲电取代反应，生成杂环族卤代烃。
03 卤化反应的工业应用
卤化反应的工业化过程
原料准备
选择合适的原料，确保 原料的纯度和供应稳定
性。
反应条件控制
调节温度、压力、浓度 等反应条件，确保反应
顺利进行。
产物分离与纯化
采用蒸馏、萃取、结晶 等方法对产物进行分离 和纯化，得到高纯度的
卤化物。
废物处理与环保
对产生的废物进行妥善 处理，确保符合环保要
卤化反应的未来发展方向
开发高效催化剂
通过研究新的催化体系， 提高卤化反应的活性和选 择性。
绿色化学方向
探索环境友好的反应条件 和替代品，降低卤化反应 的环境影响。
计算机辅助设计
第一章 卤化反应(上)
离子对过渡态
三分子协同
反马氏规则机理
R R C C H H + Br
HBr
光
R R C
H
C Br
+ Br
H H HBr R H C H C Br H
29
H Br
例如
雌激素己烯雌酚中间体的合成：马式加成
MeO CH CH CH3 MeO CH Cl CH2 CH3
HCl/PhH
消炎镇痛药苄达明中间体的合成：反马式加成
H
H O O
17
H C C
H Ph COOH
Br
H H Ph O O
Br2/CHCl3
69%
①
H C
Br H C Ph COO -
②
18
三、不饱和烃和次卤酸(酯), N-卤代 酰胺的反应
1.次卤酸(酯)对烯烃的加成反应 (1)反应通式
P8下
20
(2). 反应机理：
21
2. N-卤代酰胺对烯烃的加成反应
X O
①
C C C
+ HX 或
NH O
O N X O
③
C C C + X2 或
O NX O O
N +X O
C C C X
+ X
或
36
N O
(3). 影响因素
①取代基的影响： 若苄位有卤素 等吸电子取代 基，自由基的 稳定性降低， 使卤取代不容 易发生，除非 提高卤素浓度、 反应稳定或改 用活性更高的 卤化剂。 反之呢？
N-卤代酰胺和烯烃在酸催化下于不同亲核性溶剂中反应， 生成-卤醇类，羟基和卤素的定位符合马氏规则。
(1)反应通式
第一章卤化反应
❖ 三、卤置换反应
❖ 1、醇、酚的卤置换反应 ❖ 2、羧酸的卤置换反应 ❖ 3、其它官能团的卤置换反应
重点
❖ 1、不饱和烃与卤素的加成反应静态极性效应； ❖ 2、不饱和烃与次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加
成反应； ❖ 3、芳烃的卤取代反应； ❖ 4、卤置换反应； ❖ 5、羰基的α-卤取代反应。
难点
❖ 反式烯烃得到赤型dl，对称烯烃得meso-体,顺 式得苏型dl。
是否只有这 一种情况？
赤式
还可能有其 他产物吗？
对称烯烃
meso－
❖ 2）对于脂环烃：卤素进攻在双键平面 位阻较小的一方形成桥卤正离子，然后 卤负离子从环背面进攻有利于碳正离子 的部位，生成反-1,2-双直立键的二卤化 物。
反式，双a
第二节 卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺
衍生物）
一、不饱和烃的卤取代反应
❖ 烯键上氢原子活性很小，直接卤取代或 与有机金属化合物发生氢－金属交换均 少见。常用炔烃的硼氢化-卤解反应来制 备卤代烯烃。
❖ 炔烃比较活泼，利用卤取代反应可以得 到1-卤代炔烃。
❖ 烯烃的硼氢化常用的试剂为二硼烷(B2H6), BH3/THF和BH3/Me2S(DMS)。
❖ 炔烃的硼氢化试剂常用儿茶酚硼烷。
❖ 属顺式硼氢化加成机理，硼原子优先处于位 阻较小的位置。
❖ 若硼原子连接的碳原子为手性中心，在置换 过程中发生构型反转现象。
?????? ??????
碳碳键 旋转
同向消除 对向消除
2）影响因素
双键的取代基的影响
X=H X=OCH3
反式，对向
88% 63%
❖ 1、醇、酚的卤置换反应 ❖ 2、羧酸的卤置换反应 ❖ 3、其它官能团的卤置换反应
重点
❖ 1、不饱和烃与卤素的加成反应静态极性效应； ❖ 2、不饱和烃与次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加
成反应； ❖ 3、芳烃的卤取代反应； ❖ 4、卤置换反应； ❖ 5、羰基的α-卤取代反应。
难点
❖ 反式烯烃得到赤型dl，对称烯烃得meso-体,顺 式得苏型dl。
是否只有这 一种情况？
赤式
还可能有其 他产物吗？
对称烯烃
meso－
❖ 2）对于脂环烃：卤素进攻在双键平面 位阻较小的一方形成桥卤正离子，然后 卤负离子从环背面进攻有利于碳正离子 的部位，生成反-1,2-双直立键的二卤化 物。
反式，双a
第二节 卤取代反应
❖ 1、不饱和烃的卤取代反应 ❖ 2、芳烃的卤取代反应 ❖ 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺
衍生物）
一、不饱和烃的卤取代反应
❖ 烯键上氢原子活性很小，直接卤取代或 与有机金属化合物发生氢－金属交换均 少见。常用炔烃的硼氢化-卤解反应来制 备卤代烯烃。
❖ 炔烃比较活泼，利用卤取代反应可以得 到1-卤代炔烃。
❖ 烯烃的硼氢化常用的试剂为二硼烷(B2H6), BH3/THF和BH3/Me2S(DMS)。
❖ 炔烃的硼氢化试剂常用儿茶酚硼烷。
❖ 属顺式硼氢化加成机理，硼原子优先处于位 阻较小的位置。
❖ 若硼原子连接的碳原子为手性中心，在置换 过程中发生构型反转现象。
?????? ??????
碳碳键 旋转
同向消除 对向消除
2）影响因素
双键的取代基的影响
X=H X=OCH3
反式，对向
88% 63%
药物合成反应第一章卤化反应-PPT课件
反应机理
在亲电取代卤化反应中，卤 素离子首先与芳香环上的电 子云密度较高的区域结合， 形成正碳离子中间体。随后 ，正碳离子中间体发生重排 和消除质子，最终形成卤代 芳香烃。
影响因素
亲电取代卤化的反应速度和 选择性受多种因素的影响， 包括底物结构、反应条件（ 如温度、催化剂、溶剂等） 、卤素原子的性质等。
药物合成反应第一章卤化反应ppt课件
目录
• 卤化反应简介 • 亲电取代卤化 • 亲核取代卤化 • 自由基卤化 • 其他卤化方式
01
卤化反应简介
卤化反应的定义
卤化反应
在有机化学中，卤化反应通常指 的是将氢原子替换为卤素（如氟 、氯、溴、碘）的反应。
卤化反应的分类
根据卤素和氢原子的取代位置， 卤化反应可以分为芳香族取代、 脂肪族取代和乙烯基取代等类型 。
非芳香族化合物的亲电取代卤化
01
非芳香族化合物的亲电取代卤化
对于非芳香族化合物，亲电取代卤化反应通常发生在具有电子富集基团
的碳-氢键上。这些基团可以是醇、醚、硫醇等。
02 03
反应机理
在非芳香族化合物的亲电取代卤化反应中，卤素离子首先与具有电子富 集基团的碳-氢键结合，形成正碳离子中间体。随后，正碳离子中间体 发生重排和消除质子，最终形成卤代烃。
HI>HBr>HCl。
溶剂和酸碱度
选择合适的溶剂和调整酸碱度 可以促进或抑制亲核取代卤化
的反应。
温度和压力
温度和压力也是影响亲核取代 卤化反应的重要因素。
04
自由基卤化
芳香族化合物的自由基卤化
总结词
芳香族化合物的自由基卤化是卤化反应的一种重要类型，主 要通过卤素与芳香族化合物发生自由基取代反应来实现。
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X
H
CH3
Cl2 /Fe
例
+
OH H2O 3Br2 OH H2O 2Br2 Br
OH Br
OH Br 2Br2/Bu-NH2 °C -70 OH Br
1molBr2 /CS2 0°C
OH Br
Br OH
OH
Br
Br
OH Br2/CS2 CH3
OH
CH3 Br
OH Br2 CH3
OH Br
CH3
NH2 NBS/DMF
O BrH2C C CH2CH2CH3 (1.5%) +
α-羰基自由基取代
O
O R' C
H C R''' Br2 R''
O
+
Br2
+ 光
O
光
Br C R''' R''
R'
C
2Br OH O + HBr Br
选择性溴化剂
O Br2 Br Br O
副反应
O Br Br
+
O
O Br
+
OH Br Br
Br
O CH3 BuH2C C
Si CH 2
Bu
OSi C C CH3
+
H Br2
-78℃
O BuH2 C C
△
O BuHC C Br
CH2 Br +
CH 3
反应机理
X C C OSi X-X C X C O- Si X C O C + XSi
例
OHC
COOEt ClSi
CHO
SiO
COOEt Br2
第一章 卤化反应
Halogenation Reaction
定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)的反应称卤化 反应。
用途：制备特定活性化合物
制备官能团转化的中间体
引入卤素原子作为保护基、阻断基等
定义：分子中形成C-X的反应
特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成 其它官能团。
如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松
第二节 不饱和烃的卤加成反应
概述
1. 加卤素
C C X2 C X C X X2=Cl2, Br2
2. 卤内酯化
I O I2/KI/NaHCO3 O
CH2 COOH
3. 加卤化氢
C C HX C H C X HX=HCl, HBr, HI
4. 次卤酸，N-卤代酰胺反应
C C X2 +H2O C C + HX X2=Cl2, Br2
立体化学问题
H H
CH3 + Br2
Br H H
CH3
(a)
+ Br
CH3
CH3
(b)
(a)
(b)
H Br H
CH3 Br H
H
Br
CH3
CH3
CH3 Br
CH3 H Br H Br CH3
CH3 H Br Br H CH3
H Cl Cl2
H Cl Cl
+
H
H Cl
与 Cl2加 成 产 物 同 向 加 成 ,因 为 Cl不 易 形 成 桥 环 H Br H H Br H Br Br Br2
O
H
Br Ph
C
O
OH
三、不饱和烃和次卤酸（酯），N-卤代酰胺的反应 机理
R1 R3 R1 OH R3 R4 R1 OH R3
C
R2
C
R4
C
R2 Cl--OH Br--OH
R
C
X R2
C
C
X R4
X-OH
HClO HBrO
R
实例
R OH Cl
HOCl Cl
+
OH
Ar-CH CH2
HClO水 中
收率较低 OH -
H
B(OH)2
I
90%
第三节 烃类的卤代反应
一、脂肪烃的卤取代反应
C2H6
BrC2H5 BrCH2CH2Br Br2CHCH2Br
CH4
炔
Ar C
CH3Cl(g) CH2Cl2 CHCl3 CCl4
CH I2/NaOH Ar - HI C CI
Ar
C I
CH I
烯丙位 CH2=CH-CH3
NBS
CH2=CH-CH2Br
CH2-C CH t-BuOCl O H 3C C CH2Cl
OH H3C C CHCl
t-BuOCl Ar C CH
O Ar C CH2Cl
四、卤化氢对不饱和烃的加成反应
1 HX对烯烃的加成
R1 C R2 C R3 R4 HX R1 R2
Cl
+
H C
X C
R4 R3
+
R1 R2
X C
H C
R4 R3
AcOH 20～25℃
Br N NH2
NH2 I2/Hg(OAc)2
NH2 I
NO2
NO2
第四节 羰基化合物的卤代反应
一、醛酮α-位氢的卤代反应 1 酮α-H 卤代反应
O2N O Br2 C-CH3 O2N O C-CH2Br
+
HBr
氯霉素的制备
O CH3 Br2
O
Br CH3
O Cl S Cl Cl O S Cl
ｘｘ
② 正向
c + ｘ
+
R3
c - ｘ R4 R2 ｘ
c
c
R2
c
4 R ｘｘ
Ar H
H C C CH3
Br2
Ar C H C
H Br CH3
Ar C H Br C Br
H CH3
比较下面六个化合物的活性 CH2=CH2 (CH3)2C=C(CH3)2 (CH3)2C=CH2 CH3CH=CH2 HOOCCHCHCOOH CH2=CHCN
CH3 C O OH
I2/CaO CH3OH/CaCl 2
O CH2 OCCH3 C O OH
CH2 I C O OH
O
O
CH 3COOK DMF
O
制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物
H H2N C OH NHCOCHCl2 C H CH2OH
NH N
O F COOH
氯霉素
诺氟沙星
C2H5
反应类型:
NH2
Br
NO2 NO2 Br2/Fe Br CF3SO2OCl NO2 H Cl KF NO2 F Cl NH2
CH3 NO2
O
CH3 N Br Br
浓 H2SO4
O NO2 H N
+
COOH
Br N O N H
O COOH
+
N Br N H O
O
Br2/H2SO4 △
Br N
N
Br2 N NH2
苄位
Ar-CH3
NBS
Ar-CH2Br
O
机理（自由基)
N
O X
h or过 氧 化 物
N
+
X
O
O NX O CH2-CH=CH2-R+ HX
O
CH3-CH=CH-R + X
XCH2-CH=CH-R
例
CH3(CH2)3CH=CH-CH3
NBS/(PhCO)2O2 CCl4/△ , 2h
CH3-(CH2)2-CH-CH C CH3 H Br
C OCl
(有 机 溶 剂 中 )
AcOH
Ar-CH-CH2 70%
OH Cl
Ar-CH - CH2 Cl
+
t-BuOCl/ROH
Cl EtO
O
ROH EtO
O
Cl
OR
EtO
O
HO Br ROH O O O Br
Ph-CH=CH2
NBA
Ph-CH - CH2 OH Br
NBS
英文名称：N-Bromosuccinimide 别名：N-溴代琥珀酰亚胺。 结构式： NCS NBA NCA
H C
CH3
NBS NCS
C H
CHBr
/
C H
CH 2Cl
CHCl
CH3 NBS NCS
CH 2Br
CH2 CH2CH3 NBS
Br CHCH2CH 3
N
NBS NCS CH3
+
N CH2Cl N CH2Br
CH2CH2COOH NBS
Br CHCH2COOH
合成脂肪族羧酸
Ar-CH3
3Br2
亲电加成 亲电取代 亲核取代 自由基反应（取代，加成）
不饱和烃的卤加成反应 卤取代反应 卤置换反应 卤化反应中的重排
第二节 不饱和烃的卤加成反应
和卤素的加成反应
和次卤酸(酯)的加成反应
和N-卤代酰胺的加成反应 和卤化氢的加成反应 和硼烷的加成反应及卤解
BH3 CH3-CH=CH2 (CH3-CH2-CH2)3B Br2/CH3ONa 反马氏产物
O BH O
CH3CH2CH2Br
C6H13 C H C
H
O B O
C6H13C CH 70 ℃,2h
H2O 25 ℃,2h
C6H13 C H C
H
I2/NaOH/H2O Et2O/0℃
C6H13 C H C