酮替芬的作用和副作用

酮替芬的作用和副作用

青岛第五人民医院过敏免疫科李明华

酮替芬也称为富马酸酮替芬；酮替酚；塞喘酮；萨地酮(Zaditen)；Zaditor；Fumarate；甲哌噻庚酮；噻哌酮；苯环庚噻吩；Benzocycloheptathiophen。

酮替芬在上个世纪80年代曾作为儿童哮喘的长期控制药物而在许多国家广泛使用。酮替芬的主要不良反应是嗜睡，由于最近的研究表明酮替芬有效性尚需要进一步研究，加上酮替芬对学龄儿童会产生困倦和记忆力减退，会严重影响学习，对婴幼儿则可影响智力的发育，又可影响缓释茶碱的代谢而影响茶碱的抗炎作用，故全球哮喘防治指南（GINA）不推荐在防治儿童哮喘中应用酮替芬。由于该药价格低廉，目前在国内酮替芬的使用主要是在农村地区或偏远基层医疗诊所。此外，由于酮替芬对成年人的中枢神经系统的抑制作用明显，嗜睡和疲乏无力的副作用较强，故很少用于成人哮喘。因此对该药的综合评价是，是一种有中枢神经抑制作用（该副作用可逐渐适应），相对安全有效的、具有一定抗炎性质、价格低廉的抗喘药物。由于酮替芬的副作用，该药至今未能获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，故临床上应用时应慎重。

【性状】本品为类白色结晶状粉末，无臭、味苦,极易溶于甲醇，略溶于水和乙醇，极微溶于氯仿和丙酮。熔点为191-196℃。

【药理机制】该药在哮喘防治中取得了一定的疗效，但其药理学的详细机制至今仍未搞清。从目前的研究状况来看，酮替芬防治哮喘的药理学机制较为复杂，主要包括以下几方面：

1.拮抗炎性介质，研究证实酮替芬可以有效地抑制组胺诱发的支气管痉挛，其作用强度与氮卓斯汀相似，提示酮替芬有较强的组胺拮抗效应。最近研究表明酮替芬还可拮抗LTs、PAF等炎性介质，因此被认为是一种可以拮抗多种炎性介质的防治哮喘药物。

2.肥大细胞/ 嗜碱粒细胞膜保护效应：药理研究已证实酮替芬可以抑制肥大细胞/嗜碱粒细胞释放组胺、白三烯和PAF等炎性介质，提示其具有肥大细胞/嗜碱粒细胞膜保护效应。这可能是酮替芬具有预防和治疗哮喘双重性质的主要机制。抑制气道内炎性细胞浸润：可以抑制嗜酸细胞、中性粒细胞的气道浸润，其机制目前尚不清楚。

3.调节T细胞的活性：酮替芬可通过调节T 细胞的释放活性来抑制体内IgE的合成。酮替芬抑制IgE合成的机制和上述二种机制决定了酮替芬的气道抗炎效应。

4.其他效应：研究表明酮替芬可以逆转长期应用β2-受体激动剂引起的β2-受体低调节和增加气道的β2-受体密度，并可以增强β2-受体激动剂的作用。某些研究还表明酮替芬具有钙离子通道阻断效应。

【体内过程】口服吸收迅速，半衰期<１小时，血浆有效浓度为1-4ng/ml，药物原形或代谢产物主要经过尿液排泄。

【临床应用】酮替芬用于临床防治哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症已有20余年的历史，曾作为儿童哮喘的长期控制药物而在许多国家广泛使用，虽然自80年代初期酮替芬就已在西欧、亚洲和我国用于哮喘病的防治，直至2000年仍然在上述地区和国家用于哮喘的防治。但由于该药有较强的中枢神经抑制副作用，所以迄今酮替芬片和胶囊等客服制剂仍然未能获得美国食品药品管理局（FDA）的批准，所以一直没有进入美国市场，仅仅酮替芬滴眼剂

（ZADITOR）在1999年获FDA批准。最近的研究表明酮替芬的有效性尚需要进一步研究，加上酮替芬对学龄儿童会导致记忆力减退和困倦而影响学习，对婴幼儿则可影响智力的发育，又可影响缓释茶碱的代谢而影响茶碱的抗炎作用，故GINA不推荐在防治儿童哮喘中应用。但从临床经济学角度，酮替芬是一种具有气道抗炎性质、对哮喘有一定疗效，适合在发展中国家和广大农村地区使用的价格便宜的药物。

酮替芬主要用于过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的预防和治疗，被认为是一种具有(Steroid-sparing effect)类固醇样效应、但无类固醇副作用的药物。对非过敏性哮喘，如运动性哮喘、阿斯匹林性哮喘、职业性哮喘也有一定的防治作用。酮替芬对儿童哮喘的疗效尤为显著，疗效达80%以上。通过双盲试验证实长期口服酮替芬在改善哮喘症状方面可取得与色甘酸钠同样的疗效，用药也更为方便。酮替芬以预防作用为主，故其连续应用3周后病情才能趋向稳定，6-12周出现最强效应，因此许多学者认为酮替芬的疗效是在逐渐控制了气道炎症以后才明显起来。由于酮替芬还具有拮抗组胺等炎性介质的效应，所以服用该药可以迅速产生其他抗组胺类抗过敏药物相似的抗哮喘作用。

【用法和剂量】酮替芬的成人剂量是1mg / 次，每日2次。儿童剂量，初期曾按公斤体重给药临床疗效不明显，而加大口服剂量后发现疗效显著，因此许多作者认为1

周岁儿童可给0.5mg/日，每日2次，但该剂量仍然有争议。

【副作用】酮替芬的最大副作用是嗜睡感、疲倦无力和记忆力减退等中枢神经抑制效应，这种副作用在成人较为明显，在儿童则可导致注意力不集中、记忆力减退甚至影响儿童智商的发育，这是酮替芬临床使用受到限制的主要原因之一，其嗜睡感或疲倦无力可以降低哮喘患者的生活质量。临床观察发现酮替芬与茶碱类药物合用可以减轻富马酸酮替芬的中枢神经抑制作用，并可抵消茶碱类药物的中枢神经兴奋作用，但有无协同抗炎作用需要进一步观察。儿童服用酮替芬可以引起患儿注意力不集中和记忆力减退，wood等经过对哮喘患者连续口服两年的临床观察证实，长期服用酮替芬未发现有其他严重副作用，对肝、肾功能和周围血细胞计数均无影响，亦不易产生耐药性，一般在连续口服富马酸酮替芬六周后可以开始逐渐撤减支气管解痉剂或糖皮质激素，长期治疗后中断治疗亦未发现反跳现象。本文摘自：李明华主编《哮喘病学》。