利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病

合集下载

利妥昔单抗治疗儿童特发性膜性肾病1例报告

膜性肾病是一组以上皮下免疫复合物沉积和肾小球基底膜增厚为特征的肾脏疾病，是成人肾脏疾病中位居首位的病理类型。

儿童特发性膜性肾病相对少见，部分患儿药物治疗不敏感，出现肾功能进行性恶化。

现报告1例应用利妥昔单抗成功治疗儿童特发性膜性肾病的病例。

1对象与方法1．1研究对象患儿，男，10岁，入院前4月余上呼吸道感染后出现浮肿，尿中泡沫增多，半月前于当地医院查尿蛋白＋＋，隐血＋，血白蛋白27g ／L ，肾功能正常，考虑肾病综合征，给予足量泼尼松20mg ，每日1次口服，无好转，为进一步诊治于2009年3月16日第1次入住我院，入院后查尿常规蛋白＋＋＋，红细胞10～15个／HP ，24h 尿蛋白1．73g ／L ；血白蛋白23．1g ／L ，血胆固醇9．58mmol ／L ，补体C31．54g ／L ，C40．26g ／L ，血尿素氮3．9mmol ／L 、血肌酐44μmol ／L ；感染筛查：乙肝表面抗体（＋），其他乙肝标志物及丙肝、艾滋病、梅毒、EB 病毒、巨细胞包涵体病毒抗体均阴性。

抗核抗体（ANA ）、抗dsDNA 、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA ）、抗核抗体谱（ENA ）及抗心磷脂抗体（ACL ）均阴性。

诊断原发肾病综合征（肾利妥昔单抗治疗儿童特发性膜性肾病1例报告朱碧溱黄建萍觹北京大学第一医院（北京100034）·论著·doi ：10．3969／j．issn．1000－3606．2011．02．022通信作者：黄建萍电子信箱：jphuang010＠yahoo．com．cn觹现工作单位：中国人民解放军北京军区总医院附属八一儿童医院摘要：目的观察利妥昔单抗治疗儿童特发性膜性肾病的疗效及安全性。

方法应用利妥昔单抗前检查血T 、B 淋巴细胞亚群、血尿常规及肝肾功能。

予利妥昔单抗500mg （375mg ／m 2）静脉输注治疗，每周1次，连用4周。

同时激素减量至隔日口服。

结果应用利妥昔单抗治疗后血总B 淋巴细胞由13％降为0％，1个月后患儿的尿蛋白显著下降，2个月后尿蛋白转阴、肾病缓解。

利妥昔单抗或他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效比较

・临床研究・利妥昔单抗或他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效比较刘纯玲王述蔷耿晓东郭满地洪权吴™100835北京，中国人民解放军总医院肾内科【摘要】目的比较利妥昔单抗或他克莫司联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病的疗效及安全性。

方法选取中间人民解放军总医院肾内科2014年3月至2018年3月分别使用利妥昔单抗联合小剂量激素(利妥昔单抗组)和他克莫司联合小剂量激素(他克莫司组)治疗的特发性膜性肾病患者。

观察2组患者在治疗前、治疗1个月、3个月、6个月、12个月的24h尿蛋白定量、血清白蛋白、肌［水平的变化，评估治疗总体有效率，观察不良反应发生情况。

结果共纳入研究对象149例，其中利妥昔单抗组62例，他克莫司组87例,2组患者治疗前在年龄、性别、24h尿蛋白定量、血清白蛋白、血肌［等方面均无显著性差异(P>0.05)。

治疗12个月后，利妥昔单抗组的总有效率(70.97%)与他克莫司组(64.37%)相比，差异无统计学意义(P>0.05),但利妥昔单抗组复发率远低于他克莫司组(P<0.01)2组患者治疗后24h尿蛋白水平较治疗前均有效降低(P<0.01),血清白蛋白水平较治疗前均有所提升(P<0.01)，且2组对24h尿蛋白和血清白蛋白水平的改善效果相近，差异无统计学意义(P>0.05)；而在血肌［变化方面,利妥昔单抗组患者治疗后较治疗前无显著差异(P>0.05),总体肾功能稳定,他克莫司组患者治疗后血肌［较治疗前有所上升(P<0.01),提示出现肾功能损害。

在不良反应方面，利妥昔单抗组主要表现为感染、输注反应，他克莫司组则表现为感染、肝肾功能损害、血糖升高、胃肠道反应、脱发等，利妥昔单抗组的不良反应类型和出现不良反应的人数更少。

结论利妥昔单抗与他克莫司均能有效缓解特发性膜性肾病，降低蛋白尿，但与他克莫司比较，利妥昔单抗具有不良反应低、复发率低、更经济便利的优点，有望成为一线治疗药物。

利妥昔单抗治疗成人特发性膜性肾病的Meta分析

利妥昔单抗治疗成人特发性膜性肾病的Meta分析发表时间：2017-09-07T16:00:39.407Z 来源：《医药前沿》2017年9月第25期作者：范芸张希燃王凉孙铸兴（通讯作者）[导读] 特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是成人原发性肾病综合征的常见原因。

（无锡市人民医院肾内科江苏无锡 214023）【摘要】目的：通过Meta分析方法评估利妥昔单抗治疗成人特发性膜性肾病的临床疗效和安全性。

方法：系统检索相关数据库，检索从建库至2016年5月期间发表的利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的英文文献，获取的研究数据合并采用Comprehensive meta analysis软件。

结果：共检索到166篇文献，最终纳入17篇文献，Meta分析结果显示，利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病并随访超过12个月，26.4%（20.2～33.6%）患者达完全缓解，40.8%（33.4%～48.6%）达部分缓解，总缓解率65.7%（61.3～69.9）。

大多数患者对利妥昔单抗能耐受。

结论：利妥昔单抗能显著降低特发性膜性肾病患者蛋白尿，但仍需更大样本、长期随访RCT研究来进一步评估。

【关键词】特发性膜性肾病；利妥昔单抗；Meta分析【中图分类号】R692.6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）25-0104-03特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是成人原发性肾病综合征的常见原因，占所有肾病综合征的20%～30%。

其临床进程个体差异较大，有超过40%的患者将持续进展为终末期肾病（End stage renal disease，ESRD）[1]。

目前临床上多采用激素、钙调蛋白酶抑制剂和烷化剂等药物治疗IMN，但部分患者无应答、频繁复发或不能耐受免疫抑制剂的不良反应[2]。

利妥昔单抗（Rituximab，RTX），又名美罗华，是一种人鼠嵌合单克隆抗体，现有报道用于治疗初发、经典方案治疗无效或短暂缓解后再复发的IMN患者，但疗效存在差异，因此本研究旨在系统评价RTX治疗IMN的临床疗效和安全性。

利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病疗效及对血清磷脂酶A2受体抗体表达的影响

•5 9 8 •
广东医学 2021 年 5 月第 4 2 卷第 5 期 G u a n g d o n g M e d i c a 丨J o u r n a l \1a> 2021 , V 〇丨•4 2 , No. 5
利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗特发性膜性肾病疗效及对血清磷脂酶A2 受体抗体表达的影响
户庆峰，王军涛，王学珍商丘市第一人民医院肾病风湿科（河南商丘476100)
【摘要】目的探讨利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗特发性膜性贤病疗效及对血清磷脂酶 A 2 受体抗
体表达的影响方法选择特发性膜性肾病患者 1 0 6 例，按随机数字表法分为对照组（，! = 5 3 ) 和观察组U =
据患者的情况变化逐渐将剂量降低。在给予以上对症治疗的基础上，配合对症治疗。观察组在对照组基础上使用利妥昔单抗[国药准字』20170005,瑞士 Roche Pharma (Schweiz) Ltd，50 mL:500 mg] ，每周进行 1 次利妥昔单抗的静脉滴注，剂量为 375 mg / m2。两组的治疗时间均为6 个月。 1.3 观察指标
男
女
29
24
33
20
0.622
0.430
年龄（岁）
48.83 ±7.35 47.94 ±8.72
0.568 0.571
体:质指数（kg/ m2 )
2 3 . 6 8 ± 3 . 14 23.71 ±3.37
-0.047 0.962
病程（月）
17.69 ±5.31 18.08 ±5.42
类药物、免疫抑制剂、细胞毒性药物等为主 8i，但是对于多种药物联合使用的情况下，是否具有治疗效果明显提升的结局，相关的文献报道较少肾组织之中存在 M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2 R ) ，PLA2 R 有可能是造成特发性膜性肾病患者发病的致敏抗原。随着近些年国内外学者对于该类疾病的研究不断深入 , PLA2 R 抗体的重要性逐渐得到了普遍的认可，而 PLA2 K 抗体也逐渐用于特发性膜性肾病的鉴别诊断与病情变化监测，被认为是该种疾病的特异性标记物有鉴于此，本研究选择特发性膜性肾病的患者 1 0 6 例作为研究对象，对利妥昔单抗联合糖皮质激素治疗该疾病的效果及对血清 PLA2 P{ 抗体表达的影响进行探讨，现报告如下 ■：

小剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的疗效及其影响因素

小剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的疗效及其影响因素徐潇漪;王国勤;程虹;赵智睿;董鸿瑞;孙丽君【期刊名称】《首都医科大学学报》【年(卷),期】2022(43)5【摘要】目的探讨小剂量利妥昔单抗(rituximab,RTX)对特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)的治疗效果及其影响治疗效果的因素。

方法收集2019年1月1日至2021年7月31日经首都医科大学附属北京安贞医院肾内科肾活体组织检查(以下简称活检)确诊为IMN,并使用小剂量RTX治疗且有随访资料的35例患者的临床资料,初步探讨RTX的临床疗效。

结果35例患者中10例(28.6%)初始治疗药物为RTX;所有患者RTX单次剂量为0.2~1.0 g,累积剂量为1.0(0.6,1.3)g;中位随访时间6(4.0,12.0)个月。

①所有患者应用RTX治疗后尿蛋白减少,血清白蛋白均较前上升,治疗缓解率51.4%,完全缓解率20.0%。

按性别、年龄、治疗前血抗磷脂酶A2受体(phospholipase A2 receptor,PLA2R)抗体是否阳性,用SPSS统计软件倾向性评分方法以1∶1随机匹配同期治疗方案为非RTX的免疫抑制治疗患者作为对照组,治疗后2组间缓解率差异无统计学意义,RTX治疗组血白蛋白及肌酐升高幅度低于对照组(P<0.05)。

②初始就使用RTX的治疗组与既往接受过免疫抑制的治疗组临床基线资料相比较,初始治疗组血白蛋白浓度更低、治疗后达到B细胞<5μL的RTX剂量较低(P均<0.05)、病理合并缺血性肾损伤比例更高(P<0.05);而2组治疗缓解率相比较差异无统计学意义。

③治疗缓解组与未缓解组相比,治疗后未缓解组基线血肌酐浓度更高(P<0.05)。

多因素Cox风险比例回归分析提示RTX作为初始治疗是治疗缓解的独立因素HR=3.025(95%CI:1.024~8.932)。

利妥昔单抗治疗儿童特发性膜性肾病1例报告

步临床随机试验加以证实。
关键词：利妥昔单抗）１４－７］２１，９；７－６１
特发性膜性肾病；儿童
文献标志码：Ａ文章编号：１０ — ６６２１）２０７ — ３００３０（０１０ — １４０
・
ｌ４・７
临床儿科杂志第２卷第２期２１年２月ＪＣｉＰｄｔＶ１９Ｎ．Ｆｂ２１９０１ｌｅｉｒｏ２ｏｅ．０１ｎａ．２
ｄｉ１．６／．ｓ．０－６６２１．．２ｏ：０３９ｊｓｎ１０３０．００９ｉ００１２２
ｒｕｉｅｂｏｄａｄｕｉｅｔｓｓｌｅｎｅａｕｅｉｎｗｅｅｅａｎｄｂｆｒ，ｄｒｎｎｆｒＲＸｈｒｐ．Ｒｅｕｔｏｔｎｌｏｎｒｅｔ，ｉｒａｄｒｎｌｆｎｔｒｘｍｉｅｅｅｎｖｏｏｕｇａｄａｔＴｔｅａｙｉｅｓｌｓ
ＡｆｒＲＴｔｅａｙ。ｔｅｃｒｕａｉｇＢｃｉｓｄｏｐｄｒｐｄｙｆｍ％ｔ％．ＯｎｎｈｌｔｒｈｓｐｏｅｎｒａｗａｔＸｈｒｐｅｈｉｃｌｔｎｅｌｒｐｅａｉｌｒｏ１３ｏ０ｅｍｏｔａｅ．ｉｒｔｉｕｉｓｓｇｉｃｎｌｅｒａｅｉｎｆａｔｄｃｅｓｄ，ａｄｗａｎｅｅｔｂｅａｔｒｔｎｈ．Ｈｅａｈｅｅｏｌｔｅｓｉｎａｄｎｄｅｓｖｎｉｙｎｓｕｄｔｃａｌｆｗｏｍｏｔｓｅｃｉｖｄｃｍｐｅｅｒｍｉｓｏｎｏａｖｒｅｅｅｔｗａｏｓｒｅ．ＣｏｃｕｉｎＴｅｕｃｍｅｕｇｓｓｈｔｉｕｉｂｓｂｅｖｄｎｌｓｏｓｈｏｔｏｓｇｅｔｔａｒｔｘｍａｍａｂａｅｆｃｉｅｒａｍｅｔｏｉｉｐｔｉｙｅｎｆｔｔｔｎｆｒｄｏａｈｃｅｖｅ

利妥昔单抗治疗类风湿关节炎、狼疮肾炎、膜性肾病疾病超说明用药注意事项

利妥昔单抗治疗类风湿关节炎、狼疮肾炎、膜性肾病疾病超说明用药注意事项
类风湿关节炎。

推荐 RTX 联合甲氨蝶呤（MTX），用于对一种或多种 TNF 抑制剂治疗效果欠佳的成人中重度类风湿关节炎。

抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎。

推荐 RTX 联合糖皮质激素，用于≥2 岁患者肉芽肿性多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）。

寻常型天疱疮。

推荐 RTX 用于成人中重度寻常型天疱疮。

视神经脊髓炎谱系障碍。

推荐 RTX 用于血清 AQP4-IgG 阳性的视神经脊髓炎谱系障碍。

SLE。

推荐 RTX 用于中重度活动性 SLE。

狼疮肾炎。

推荐 RTX 用于顽固性狼疮肾炎。

膜性肾病。

推荐 RTX 用于至少有 1 个疾病进展危险因素的膜性肾病。

FSGS 和 MCD。

推荐 RTX 用于成人频繁复发的或激素依赖的局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）。

推荐 RTX 用于成人频繁复发的或激素依赖的微小病变肾病（MCD）。

难治性肾病综合征。

推荐 RTX 用于儿童频繁复发（FRNS）或激素依赖性肾病综合征（SDNS）。

利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病有效性与安全性的meta分析

利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病有效性与安全性的meta 分析**本课题为海南省财政科技计划项目及海南省院士创新平台科研专项项目（No. YSPTZX262624）① 解放军总医院海南医院肾脏病科，海南省院士团队创新中心（三亚57261）② 博鳌恒大国际医院体检中心（琼海371066 :③ 解放军总医院第一医学中心肾脏病科，国家慢性肾病临床医学研究中心，肾脏疾病国家重点实验室，全军肾脏病研究所（北京10853 : # 万兴运和付文科为共同第一作者△陈意志和王滨为共同通讯作者万兴运①#付文科②#王滨①③△陈意志①③△〔摘要〕目的:利用系统评价和荟萃分析的方法探究利妥昔单抗对比一线类免疫抑制剂在特发性膜性肾病中治疗的有效性及安全性。

方法：以 Rituximab 、GUmeruUnephritis 、Membranous 、C/nical T/ai 为检索词，检索 PudMed 、Med/ne 和 Co chrane Libra/数据库，以利妥昔单抗/CD20单抗/美罗华、膜性肾病等关键词检索Sinomed 、万方和中国知网数据库，检索年限从建库至2020年3月，对符合标准和排除标准的筛选文献进行质量评价和数据提取，采用RevMana.2软件进行统计分析，主要对比治疗效果（缓解率、尿蛋0、血清白蛋白和肾功能水平）及安全性。

结果：共检索15文献，纳入7篇临床试验研究，且纳入研究的整体质量偏高。

Meta 分析结果提示，利妥昔单抗组同对照组相比在完全缓解率［OR = 1.83,95% C2= （4. 61, 5.54） ,P>4.45］和部分缓解率上差异无统计学意义［OR =4. 78,95% C2= （4. 32,1. 88） ,P =4. 53］，但利妥昔单抗组能更好降低尿蛋0水平［均值差异-1.27,95% C2 = （ -1. 86, -4. 66） ,P <0.004 1 ］并提高血清0蛋0水平［均值差异6.66,95%C2 = （0.44,1. 79） ,P=0.04］，且两组在治疗后血肌7水平差异无统计学意义［均值差异-4. 04,95% C2 = （ -4. l,. 05）,P=4. 35］；利妥昔单抗治疗组具有更少的严重不良反应［OR = 4. 35,95% C2=（4. 24,4. 35） ,P<4.204 1］。

小剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的疗效和安全性

小剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的疗效和安全性张家庆;杜小红;任颖玲;陶俊【期刊名称】《安徽医学》【年(卷),期】2024(45)3【摘要】目的探讨小剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病(iMN)的临床疗效和安全性。

方法研究对象为中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院肾脏内科2018年6月至2022年12月初诊的48例iMN患者,采用随机数字表法分为试验组和对照组,各24例。

对照组采用激素联合环磷酰胺(CTX)治疗,试验组在对照组基础上联合小剂量利妥昔单抗(RTX)治疗。

观察两组治疗前及治疗后3、6个月的24 h尿蛋白和估算肾小球滤过率(eGFR)变化情况,观察两组治疗前及治疗后6个月磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体和CD19+B细胞水平,同时记录两组治疗后6个月内总有效率及不良反应发生情况。

结果两组24 h尿蛋白存在时间、组间效应(P<0.05);进一步行两两比较发现,两组治疗后3、6个月24 h尿蛋白均低于治疗前(P<0.05),试验组治疗后3、6个月24 h尿蛋白均低于对照组(P<0.05)。

治疗前,两组PLA2R抗体和CD19+B淋巴细胞水平差异无统计学意义(P>0.05);与治疗前相比,治疗后6个月PLA2R抗体和CD19+B淋巴细胞表达水平均下降(P<0.05),且试验组治疗前后PLA2R抗体和CD19+B淋巴细胞水平差值高于对照组(P<0.05)。

治疗6个月后,试验组总有效率高于对照组(79.17%比50.00%,P=0.035),但两组不良反应总发生率差异无统计学意义(25.00%比37.5%,P=0.350)。

结论激素+CTX联合小剂量利妥昔单抗治疗iMN患者具有良好的疗效和安全性。

【总页数】4页(P322-325)【作者】张家庆;杜小红;任颖玲;陶俊【作者单位】中国人民解放军联勤保障部队第九〇一医院肾脏内科【正文语种】中文【中图分类】R69【相关文献】1.低剂量利妥昔单抗治疗难治性特发性膜性肾病的临床疗效分析2.利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病有效性与安全性的meta分析3.小剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的疗效及其影响因素4.利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的有效性及安全性评估5.单次小剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的临床疗效分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

特发性膜性肾病治疗进展

㊃专家论坛㊃通信作者:傅淑霞,E m a i l :f u s h u x i a 99@163.c o m特发性膜性肾病治疗进展傅淑霞1,付淑丽2(1.河北医科大学第二医院肾内科,河北医科大学肾脏病研究所,河北石家庄050000;2.涉县中医院肾内科,河北涉县056400) 摘要:特发性膜性肾病伴肾病综合征患者的免疫抑制剂治疗是缓解蛋白尿㊁稳定肾功能的主要治疗药物,本文就钙调磷酸酶抑制剂和利妥昔单抗治疗进展进行概述㊂关键词:肾小球肾炎,膜性;肾病综合征;免疫抑制剂;钙调磷酸酶抑制剂;利妥昔单抗中图分类号:R 692.31 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2019)12-1061-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2019.12.001A d v a n c e s i n t h e t r e a t m e n t o f i d i o p a t h i cm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h yF uS h u x i a 1,F uS h u l i21.D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y ,t h eS e c o n d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,I n s t i t u t e o f N e p h r o l o g y ,H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050000,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f N e p h r o l o g y ,t h eH o s pi t a l o f T r a d i t i o n a lC h i n e s eM e d i c a l o f Sh e x i a n ,S h e x i a n 056400,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :F uS h u x i a ,E m a i l :fu s h u x i a 99@163.c o m A B S T R A C T :T h ei mm u n o s u p p r e s s i v et h e r a p y f o ri d i o p a t h i c m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y (I MN )w i t h n e ph r o t i c s y n d r o m e i s m a i n l y ar o u t i n et h e r a p e u t i c m o d a l i t y tor e l i e v e p r o t e i n u r i aa n ds t a b i l i z er e n a lf u n c t i o n .T h i sa r t i c l e s u mm a r i z e s t h e p r o g r e s s o f c a l c i n e u r i n i n h i b i t o r s a n d r i t u x i m a b t o I MN w i t hn e p h r o t i c s yn d r o m e .K E Y W O R D S :g l o m e r u l o n e p h r i t i s ,m e m b r a n o u s ;n e p h r o t i c s y n d r o m e ;i mm u n o s u p p r e s s i v e a g e n t s ;c a l c i n e u r i n i n h i b i t o r s ;r i t u x i m ab傅淑霞,女,河北医科大学第二医院肾内科主任医师㊁二级教授㊂河北医科大学肾脏病研究所所长,河北省腹膜透析治疗中心主任㊂现任中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会委员,河北省中西医结合肾病委员会副主任委员,河北省肾脏病质量控制中心副主任,河北省女医师协会副主任委员;河北省医学会肾脏病分会前任主任委员,河北医科大学第二医院肾内科主任(1993-2016年),硕士研究生导师㊂以第一作者或通讯作者发表论文100余篇,主编㊁参编专著11部,获河北省科技进步三等奖1项㊂2019年改善全球肾脏病预后组织(K D I G O )肾小球性肾炎临床实践指南强调[1]特发性膜性肾病(I MN )治疗目的:维持肾功能稳定和缓解蛋白尿,改善膜性肾病(MN )相关的预后㊁生活质量,预防心血管疾病㊁血栓事件㊁感染和降低死亡率㊂一般治疗:①血管紧张素转换酶抑制剂㊂在严密监测的情况下,联合应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂是安全的;但当发生容量耗竭(呕吐㊁腹泻)时应减量应用㊂钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂(包括:卡格列净㊁恩格列净或达格列净)可能是一种新型减少蛋白尿的治疗药物㊂②血压靶目标值㊂如尿蛋白>1g /d ,则血压<125/75m m H g (1m m H g=0.133k P a )㊂③限制饮食钠摄入<1.5g /d (尿钠排泄量65mm o l /d ),蛋白质摄入量0.8~1g /(k g ㊃d )㊂④高脂血症㊂应用他汀治疗㊂I MN 患者肾功能进行性下降的高危人群:包括血肌酐>1.5m g /d l (133μm o l /L );无法解释的(非肾外原因所致)1年内估算的肾小球滤过率(e G F R )下降20%;蛋白尿>8g /d 超过6个月;存在小分子量蛋白尿,尿I g G>250m g /24h ;血抗P L A 2R 抗体高水平和进行性升高,或出现危及生命的肾病综合征患者应该启动免疫抑制4~8剂治疗㊂开始免疫抑制剂治疗前,所有患者均应该进行感染和适龄性肿瘤筛查㊂1 烷化剂(环磷酰胺,C Y C )C Y C 仍然是唯一被证明能有效防治I MN 患者进展至终末期肾病(E S R D )或死亡的药物[1]㊂因其继发肿瘤㊁育龄期导致不孕不育和血白细胞减少的风险增加,且必须与糖皮质激素(G C )同时应用,G C所致的水钠潴留㊁类固醇糖尿病㊁脂代谢异常和股骨头坏死等不良反应;尽管药物本身价廉,临床使用受到很大的限制㊂㊃1601㊃‘临床荟萃“ 2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s ,D e c e m b e r 20,2019,V o l 34,N o .12Copyright ©博看网. All Rights Reserved.2钙调磷酸酶抑制剂(C N I),包括环孢素(C s A)和他克莫司(T A C)2.1环孢素截至2018.11.30,荟萃分析1366亚洲I MN患者㊂环孢素联合激素(C s A/G C)组3个月时完全缓解(C R)明显高于环磷酰胺联合激素(C Y C/G C)组(O R=2.07,95%C I:1.30-3.29;P=0.002);而6个月和12个月C R两组相当(O R=1.46和1.18,P>0.05)㊂C s A/G C组3㊁6和12个月总缓解(T R)均高于C Y C/G C组(O R=1.94, 1.62和1.81,P均<0.05)㊂C s A/G C组缓解后复发明显高于C Y C/G C组(O R=3.06,95%C I:1.84-5.07,P<0.0001)㊂C s A/G C治疗I MN患者C R 快㊁T R高,但复发率也高[2]㊂2.2他克莫司回顾性研究203例I MN,其中61例他克莫司联合激素(T A C/G C)[T A C调整剂量至靶谷浓度4~8n g/m l,泼尼松(P r)0.5m g/(k g㊃d),持续8周,尔后每4周减5m g,直至10m g/d,缓慢减量至12个月停用];C Y C/G C组142例(C Y C750 m g/m2,每4周1次,共6~12个月,总量不超过8 g)㊂观察期18个月㊂3个月时T A C/G C组的T R 明显高于㊁不良反应低于C Y C/G C组(72.1%v s 54.9%,P<0.05)㊂T A C/G C组整个观察期24小时蛋白尿(U P)和血浆白蛋白高于C Y C/G C组(P< 0.05)㊂两组不良反应相当㊂由于其短期疗效和长期安全性,作者认为T A C/G C可能是I MN更好的选择[3]㊂2.2.1 T A C联合G C能否提高疗效?回顾性分析86例I MN,T A C/G C组46例,年龄(33.5ʃ6.1)岁,T A C组40例,年龄(32.9ʃ6.4)岁㊂治疗方案: T A C0.05~0.1m g/(k g㊃d),靶谷浓度5~10n g/ m l,至少6个月;T A C/G C(P r0.5m g/(k g㊃d))㊂T A C/G C组6个月和12个月末C R高于T A C组(17.5%和36.9%v s7.5%和23.9%;O R=4.353和3.031,P均<0.05);T R6个月末高于T A C组(56.5%v s35%,O R=2.414,P均<0.05)㊂治疗3个月和12个月末两组T R(28.3%和80.4%v s 20%和77.5%)和不良反应相似(P均>0.05)㊂T A C/G C组新发糖调节异常与T A C组相似(2.2% v s7.5%,P>0.05)㊂T A C单药治疗和T A C联合中剂量G C治疗对I MN肾病综合征的年轻患者都是有效和安全的,而T A C/G C方案更有效[4]㊂72例I MN应用T A C/G C治疗,随访16.3个月㊂T A C靶谷浓度(5~8n g/m l),P r0.4m g/(k g㊃d),每4周减5m g至10m g/d持续6个月㊂两组C R(64.5% v s48.8%)㊁P R(25.8%v s24.4%)相似㊂治疗中位3个月(2周至24)新发糖尿病31例(43%)㊂新发糖尿病组年龄[59(49~68)岁]高于无糖尿病组[40 (29~59)岁](P<0.05),年龄是新发糖尿病的独立危险因素(O R=1.73)㊂肺部感染8例中新发糖尿病组7例明显高于无糖尿病组1例(P=0.018)[5]㊂该研究新发糖尿病43%,的确高于其他研究和我们的临床认知,可能与这些患者应用T A C和P r前没有做O G T T,或餐后2小时血糖,很有可能漏诊已经存在的糖代谢异常;或者观察仔细有关㊂提醒临床医师:患者无糖尿病史不等于其糖代谢正常,应用G C 和C N I之前,应该测O G T T;用药过程中密切监测患者餐后㊁尤其是中㊁晚餐后2小时血糖(基线糖代谢正常者,激素所致的糖代谢异常,首先是中㊁晚餐后2小时血糖),注意夜间低血糖,以便及时发现和处理治疗药物所致的糖代谢异常㊂2.2.2 T A C联合吗替麦考酚酯(MM F)能否提高疗效? N i k o l o p o u l o u等[6]研究40例I MN,随机分为T A C组和T A C/MM F各20例㊂T A C(靶谷浓度5~12n g/m l),MM F0.5g,2次/d(霉酚酸,靶谷浓度1.5~3.0m g/L)持续12个月㊂12个月未缓解的患者,出组㊂12个月一旦部分缓解,T A C/MM F组患者首先停用MM F,随后6个月逐渐减停T A C,最长治疗24个月㊂两组中位随访6年和5.9年㊂T A C 组与T A C/MM F组比:T R㊁达中位缓解所需时间和复发率相似(分别80%v s95%,54周v s40周,50% v s42%,P均>0.05)㊂T A C联合MM F比单用T A C并没有增加疗效㊁也未增加不良反应㊂既然T A C联合MM F患者没有获益,临床没有必要浪费医疗资源,让患者暴露在更多免疫抑制剂的不良反应中,尤其是季节交替或雾霾较重的时间段㊂2.2.3不良反应复发率高是C N I治疗的主要不良反应之一,延长疗程能否减少复发,D i等[7]团队做了尝试:T A C/G C治疗76例I MN,各38例随机接受长程(持续用药24个月)和短程(持续用药12个月)治疗㊂治疗方案:P r0.5m g/(k g㊃d),持续8周后,每4周减5m g至10m g/d;联合T A C0.1m g㊃k g-1㊃d-1(靶谷浓度5~10μg/L),半年后减量应用(靶谷浓度2~4μg/L),持续应用㊂治疗结束时长程组T R明显高于㊁复发率低于短程组(85.7%v s 72.4%,10.5%v s21.1%,P均<0.05)㊂停药后短程组8例复发,两组肾功能和血糖差异无统计学意义㊂长程T A C/G C治疗I MN缓解率相对较高㊁复发率低㊂2.2.4 T A C与C Y C治疗I MN的疗效和安全性截至2018年11月19日,3个R C T研究,4篇文献,㊃2601㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.199例患者㊂治疗方案:T A C/G C(T A C靶谷浓度5~10n g/m l);另一个研究T A C1m g/d,1周后,隔日2m g,靶谷浓度2~4n g/m l);C Y C/G C[C Y C100 m g/d或2m g/(k g㊃d)或每月750m g/m2]㊂T A C/ G C组6个月时T R优于C Y C/G C组(O R=2.62, 95%C I:1.38-4.96,P=0.003);12个月时两组T R相当(O R=1.74,95%C I:0.29-10.48,P= 0.54)㊂两组复发率相似(O R=2.53,95%C I: 0.21-30.06,P=0.46)㊂T A C组白细胞减少的发生率低,但血肌酐升高和震颤的发生率高于C Y C/G C 组(O R分别=0.11,10.90和8.29,Pɤ0.05)㊂与C Y C相比,T A C治疗I MN6个月后T R较高和蛋白尿水平较低[8]㊂2.2.5五酯软胶囊可以升高T A C血谷浓度根据C Y P3A5基因代谢酶表达情况将75例I MN患者分为A组(C P3A5代谢酶功能表达类型为C Y P3A5* 1/*1型和C Y P3A5*1/*3型)和B组(非表达类型为C Y P3A5*3/*3型)㊂T A C1m g,2次/d;加服五酯软胶囊0.5g,3次/d,T A C血谷浓度升高(3.051ʃ0.774)n g/m l㊂A组用药前后血T A C浓度均低于B组[9]㊂C N I治疗I MN有效㊁起效较快;但其对糖㊁脂㊁尿酸代谢和血压的影响㊁尤其是肾损害(停药后有些患者肾功能也不能完全恢复;因此,必需每天按时服药㊁定时到医院测血药浓度和调整治疗方案)和复发率高,长期用药虽可降低复发率但不菲药物费用㊁加之又不在I MN患者的医保报销范围,故影响了临床应用㊂3利妥昔单抗(R T X)R T X是针对C D20的单克隆抗体,与B细胞表面C D20高度结合,通过抗体或补体依赖的细胞毒作用㊁抗增殖效应或诱导凋亡等机制,清除C D20+B细胞,抑制致病抗体生成;并恢复调节性T细胞的比例和功能;保护足细胞肌动蛋白骨架及活力并防止足细胞凋亡,降低蛋白尿㊂给药方案:R T X375m g/m2,每周1次,连续4次(标准四剂量,方案1);R T X1000 m g/次,间隔2周,再用1剂(两剂量,方案2)㊂B细胞滴定治疗(方案3):R T X(375m g/m2)ˑ1剂,1周后监测外周血C D20+B细胞,如果>5个/mm3时,再予1剂治疗,直至B细胞耗竭(<5个/mm3)㊂2007年C r a v e d i等[10]B细胞滴定与标准四剂量治疗进行匹配队列研究,结果发现两种方案的缓解率和复发风险无差异,且B细胞滴定治疗安全性更好㊁费用更低㊂3.1 R T X治疗I MN有效㊁安全多中心R C T研究75例I MN,6个月的非免疫抑制降蛋白尿治疗(N I A T)后,37例随机接受6个月的N I A T联合R T X375m g/m2,d1和d8天,单独N I A T(38例)㊂中位随访17.0个月㊂随访末N I A T-R T X组T R明显高于N I A T组(64.9%v s34.2%,O R=3.5;P= 0.01)㊂达中位缓解时间均为7.0个月㊂第6和13个月N I A T-R T X组T R和严重不良事件与N I A T组相似(35.1%v s21.1%;21.6%v s21.1%,P均>0.05)㊂N I A T-R T X组治疗3和6个月时,P L A2R-A b阴转率明显高于N I A T组(56%和50%v s4.3%和12%,P均<0.01)㊂R T X与对症治疗相比半年后明显降低蛋白尿,而且安全[11]㊂3.2 R T X与有效治疗药物(C s A或C Y C)相比,是否有效和安全?北美22个中心进行了开放标签㊁随机㊁多中心㊁非劣效性检验 R T X和C s A治疗I MN多中心随机对照研究(M E N T O R) ㊂130例, 18~80岁,尿蛋白>5g/d㊁e G F R>40m l,应用肾素-血管紧张素系统抑制剂(R A S I)至少3个月㊂65例,随机接受C s A3.5~5m g(k g㊃d),血靶谷浓度125~175n g/m l,每2周监测,调整剂量,持续应用12个月㊂如半年时C R,减量㊁停药(疗程超过3个月)㊂如U P减少>25%(未C R),C s A再持续半年㊂如半年时U P减少不到25%,中断治疗,出组㊂R T X每次1g连续2次(间隔14天),如半年时未C R㊁但尿蛋白减少ȡ25%,重复应用1g㊂随访24个月㊂6㊁12㊁18和24个月时,T R(35%㊁60%㊁62%和60%v s49%㊁52%㊁23%和20%),R T X组6个月时T R低于㊁12和24个月明显高于C s A组(P均<0.01)㊂肾功能损害低于C s A组(8%v s26%,P= 0.01)㊂R T X治疗I MN,12个月时T R不亚于C s A, 24个月时维持蛋白尿缓解优于C s A[12]㊂R T X100例和C Y C/G C103例㊂中位随访40个月㊂R T X组的不良事件(包括严重和非严重)明显少于C Y C/G C 组(63例v s173例,11例v s46例,52例v s127例, P<0.01)㊂R T X组累计部分缓解(P R)低于C Y C/G C组(70.6%v s94.8%;P=0.01);C R两组相当(40.3%v s41.5%;P=0.95)㊂累计终点事件R T X组11例与C Y C/G C组17例(血肌酐翻倍6例v s12例,E S R D2例v s1例,死亡3例v s4例;发生率17.9%v s21.8%,P=0.52)相似㊂虽然R T X组P R的累积发生率较低,但C R和复合终点在各组间差异无统计学意义㊂由于其优越的安全性,作者认为R T X可能取代C Y C/G C作为I MN和肾病综合征患者的一线免疫抑制治疗[13]㊂3.3 R T X对于其他免疫抑制剂治疗无效的I MN患㊃3601㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.者仍然有效36例I MN,从肾活检至应用R T X中位病程45.1个月;平均接受2.8个疗程的免疫抑制剂治疗[包括:(G C S+C Y C30㊁C s A30㊁T A C17㊁MM F 12㊁来氟米特3和静脉丙种球蛋白3)例次];尿蛋白(12.3ʃ5.9)g/24h,血肌酐(182.5ʃ126.1)μm o l/L㊂随访中位时间12.0个月㊂15例R T X标准4剂(2173ʃ457m g),另21例接受B细胞滴定治疗[其中3例,应用1剂R T X(500ʃ173)m g;11例2剂,每例总剂量(1099ʃ118)m g;7例3剂,总剂量为(1500ʃ173)m g]㊂36例均达到B细胞耗竭(<5个/mm3)㊂T R41.7%,达P R中位时间4个月㊂缓解组与未缓解组比:R T X用量相似(1606ʃ529m g v s1552ʃ731m g,P=0.80);抗P L A2R-A b滴度低(118ʃ112U/m l v s345ʃ357U/m l,P=0.03);肾功能稳定(e G F R53.3ʃ40.5m l v s55.6ʃ33.2m l, P=0.67)而N R组肾功能恶化(e G F R从57.5ʃ29.3 m l降至45.3ʃ32.8m l,P=0.02)㊂R T X治疗可使对其他免疫抑制剂治疗无反应的I MN㊁甚至肾功能受损患者的蛋白尿缓解和稳定肾功能[14]㊂21例其他免疫抑制剂治疗无效的I MN[6个月改良的P o n t i c e l l i方案和或T A C(靶谷浓度5~10n g/m l),而后随访6个月,仍持续性无缓解或持续性水肿伴明显蛋白尿]㊂R T X500m g/次,间隔7~10天再用1次㊂第二次R T X4~6周后如C D+19B细胞没有耗竭(B细胞耗竭定义:C D19计数<1%),增加R T X 剂量(1~2次)㊂R T X治疗后,所有患者均口服复方新诺明预防治疗至少半年㊂随访13.1(10~23.9)个月㊂20例(95.2%)使用两次R T X后C D19耗竭㊂13例(61.9%)经R T X治疗缓解(缓解所需中位时间2.7个月),肾功能稳定;R T X治疗无效的8例患者中4例肾功能恶化(P=0.012)[15]㊂R T X可以使半数左右其他免疫抑制剂治疗无效的I MN患者获得缓解,稳定肾功能㊂3.4R T X获得最优的性价比的用量? S e i t z-P o l s k i等[16]比较两种R T X方案治疗I MN伴抗P L A2R1抗体阳性患者的临床疗效,N I C E队列28例(来自N i c e医院,随访1年),应用R T X1g,2周后再用1g;E M R I T U X队列27例,R T X375m g/m2,共2次(间隔1周)㊂N I C E组第6个月时T R明显高于㊁缓解所需中位时间短于G E M R I T U X组(64%v s 30%,3个月v s9个月;P<0.05);修改治疗方案前T R相似(86%v s67%,P=0.12)㊂N I C E队列3个月时R T X血浓度较高㊁C D19计数较低(3.3μg/L v s0.0μg/L;0.0v s16.5;P均<0.01),6个月时抗P L A2R1抗体滴度低(0.0v s8.3,P=0.03)㊂19.5%复发㊂高剂量的R T X对B细胞的耗竭更有效㊂R T X治疗I MN无论是对初治或其他免疫抑制剂治疗无效的I MN患者均有效,虽然起效略慢,但复发率低,对糖㊁脂代谢和肾功能没有影响,不良反应主要发生在输注时,感染㊁胃肠道等不良反应并不高于C N I㊁G C或C Y C㊂越早使用R T X治疗可能导致肾病综合征早期缓解,减少长时间蛋白尿对肾功能的不良影响,缓解者有效地长期保护肾功能和减少进展至E S R D㊂可否选择C N I短期诱导(最好达到P R)后序贯R T X,值得探讨㊂2012年K D I G O的建议以C Y C为基础的治疗方案或C N I为一线的I MN合并肾病综合征的治疗方案可能不再适用㊂相比之下,R T X或其他疗法B细胞靶向治疗似乎代表了I MN治疗的现状和未来[17]㊂R T X与改良P o n t i c e l l i方案(C Y C/G C)治疗后1㊁5㊁10年及终生的成本效益分析示:R T X尽管单剂量费用高,但在短期和中期仍是具有良好成本效益的治疗方案[18]㊂R T X治疗I MN的相关研究绝大部分受试者是欧美患者,与我们人种㊁可支配的收入和生活环境有很大不同,此外,中国人体表面积相对较小(尤其是体质量低于60k g者)㊁或长期接受激素和免疫抑制剂治疗仍持续肾病综合征的患者,应用高剂量R T X 可能致感染或其他不良反应增加;再则,R T X价格昂贵又非医保报销[目前上海复宏汉霖生物制药公司的生物仿制R T X(汉利康)已上市,价格低于罗氏的美罗华,希望尽快进入价格国谈和医保],必须让患者㊁家属充分知情并真心愿意,方可应用㊂用R T X 之前必须评估患者的心脏情况(监测心电图㊁超声心动图和肌钙蛋白)和机体当时的免疫状况㊁须认真除外血栓栓塞或肿瘤,在患者获得部分缓解之前最好同时应用复方新诺明预防卡氏肺孢子肺炎㊂总之,须根据患者病情㊁患者意愿㊁药源和用药经验(直接或和间接)谨慎选择最适合患者当时情况的治疗方案㊂参考文献:[1] F l o e g eJ,B a r b o u rS J,C a t t r a n D C,e ta l.M a n a g e m e n ta n dt r e a t m e n t o f g l o m e r u l a r d i s e a s e s(p a r t1):c o n c l u s i o n s f r o mak i d n e y d i s e a s e:i m p r o v i n g g l o b a l o u t c o m e s(K D I G O)c o n t r o v e r s i e s c o n f e r e n c e[J].K id ne y I n t,2019,95(2):268-280.[2] L i n S,L i H Y,Z h o u T,e t a l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o fc y c l o s p o r i n eai n t h e t r e a t m e n t o fid i o p a t h i c me m b r a n o u sn e p h r o p a t h y i na nA s i a n p o p u l a t i o n[J].D r u g D e sD e v e lT h e r,2019,13:2305-2330.[3] Z o u H,J i a n g F,X u G.E f f e c t i v e n e s s a n d s a f e t y o f㊃4601㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.c y c l o p h o s p h a m ide o r t a c r o l i m u s t h e r a p yf o r i d i o p a t h i cm e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y[J].R e n F a i l,2019,41(1):673-681.[4] Z h a n g X J,J i C F,Y u a n J Z,e ta l.E f f i c a c y a n d s a f e t y o ft a c r o l i m u s-b a s e d t r e a t m e n t f o r n e p h r o t i c i d i o p a t h i cm e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y i n y o u n g a d u l t s:a r e t r o s p e c t i v e s t u d y[J].K a o h s i u n g JM e dS c i,2019,35(10):633-639. [5]S h a oL,J i nJ,Y eB,e ta l.N e w-o n s e td i a b e t e s m e l l i t u si np a t i e n t sw i t h i d i o p a t h i cm e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y u n d e r g o i n g t a c r o l i m u sa n dl o w-d o s e c o r t i c o s t e r o i d t h e r a p y[J].K i d n e yB l o o dP r e s sR e s,2019,44(6):1352-1362.[6] N i k o l o p o u l o u A,C o n d o n M,T u r n e r-S t o k e s T,e t a l.M y c o p h e n o l a t em o f e t i l a n d t a c r o l i m u sv e r s u s t a c r o l i m u s a l o n ef o r t h e t r e a t m e n t o f i d i o p a t h i c m e m b r a n o u sg l o m e r u l o n e p h r i t i s:ar a n d o m i s e dc o n t r o l l e dt r i a l[J].B M CN e p h r o l,2019,20(1):352-360.[7] D i J,Q i a n Q,Y a n g M,e ta l.E f f i c a c y a n ds a f e t y o fl o n g-c o u r s e t a c r o l i m u s t r e a t m e n t f o r id i o p a t h i c me m b r a n o u sn e p h r o p a t h y[J].E x p T h e rM e d,2018,16(2):979-984. [8] L i n W,L iH Y,L i nS,e t a l.E f f i c a c y a n ds a f e t y o f t a c r o l i m u sv s c y c l o p h o s p h a m i d e i n t h e t h e r a p y o f p a t i e n t sw i t h i d i o p a t h i cm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y:am e t a-a n a l y s i s[J].D r u g D e sD e v e lT h e r,2019,13:2179-2186.[9] Z h a n g Z,L u X,D o n g L,e ta l.C l i n i c a lo b s e r v a t i o no nt h ee f f e c t o f w u z h i s o f t c a p s u l e o n F K506c o n c e n t r a t i o n i nm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h yp a t i e n t s[J].M e d i c i n e(B a l t i m o r e), 2019,98(48):e18150.[10] C r a v e d iP,R u g g e n e n t iP,S g h i r l a n z o n i M C,e ta l.T i t r a t i n gr i t u x i m a bt oc i r c u l a t i n g B c e l l st oo p t i m i z el y m p h o c y t o l y t i c t h e r a p y i n i d i o p a t h i cm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y[J].C l i nJA mS o cN e p h r o l,2007,2(5):932-937.[11] D a h a n K,D e b i e cH,P l a i s i e rE,e ta l.R i t u x i m a bf o r s e v e r em e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y:A6-m o n t h t r i a l w i t h e x t e n d e df o l l o w-u p[J].JA mS o cN e p h r o l,2017,28(1):348-358.[12] F e r v e n z aF C,A p p e l G B,B a r b o u rS J,e ta l.R i t u x i m a b o rc y c l o s p o r i n e i n t h e t r e a t m e n t o fm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y[J].NE n g l JM e d,2019,381(1):36-46.[13]v a nd e nB r a n d J A J G,R u g g e n e n t i P,C h i a n c aA,e t a l.S a f e t yo f r i t u x i m a b c o m p a r e dw i t h s t e r o i d s a n d c y c l o p h o s p h a m i d e f o ri d i o p a t h i cm e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y[J].JA m S o cN e p h r o l,2017,28(9):2729-2737.[14] W a n g X,C u i Z,Z h a n g YM,e t a l.R i t u x i m a b f o r n o n-r e s p o n s i v e i d i o p a t h i c m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y i na C h i n e s ec o h o r t[J].N e p h r o lD i a lT r a n s p l a n t,2018,33(9):1558-1563.[15] B a g c h i S,S u b b i a h A K,B h o w m i k D,e t a l.L o w-d o s er i t u x i m a b t h e r a p y i n r e s i s t a n t i d i o p a t h i c m e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y:s i n g l e-c e n t e r e x p e r i e n c e[J].C l i nK i d n e y J,2018, 11(3):337-341.[16]S e i t z-P o l s k i B,D a h a n K,D e b i e c H,e t a l.H i g h-d o s er i t u x i m a ba n d e a r l y r e m i s s i o n i nP L A2R1-r e l a t e dm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y[J].C l i nJA m S o cN e p h r o l,2019,14(8):1173-1182.[17] R o j a s-R i v e r a J E,C a r r i a z oS,O r t i zA.T r e a t m e n t o f i d i o p a t h i cm e m b r a n o u s n e p h r o p a t h y i n a d u l t s:K D I G O2012,c y c l o p h o s p h a m ide a n d c y c l o s p o r i n e a a r e o u t,r i t u x i m a b i s t h en e wn o r m a l[J].C l i nK i d n e y J,2019,12(5):629-638. [18] H a m i l t o nP,K a n i g i c h e r l a D,V e n n i n g M,e ta l.R i t u x i m a bv e r s u st h e m o d i f i e d p o n t i c e l l i r e g i m e ni nt h et r e a t m e n to f p r i m a r y m e m b r a n o u sn e p h r o p a t h y:ah e a l t he c o n o m i c m o d e l[J].N e p h r o lD i a lT r a n s p l a n t,2018,33(12):2145-2155.收稿日期:2020-01-02编辑:张卫国㊃5601㊃‘临床荟萃“2019年12月20日第34卷第12期 C l i n i c a l F o c u s,D e c e m b e r20,2019,V o l34,N o.12Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

利妥昔单抗治疗肾病综合征的研究进展

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２－７３８６．２０２１．０５．０３０·综述与讲座·利妥昔单抗治疗肾病综合征的研究进展邱敏作者单位：６５００００　昆明市，云南省第三人民医院【摘要】　肾病综合征是儿童时期最常见的肾小球疾病，也是导致儿童暴露于全身性糖皮质激素的主要病因之一。

儿童肾病综合征是一种具有挑战性且经常持续存在的肾脏疾病，其发病率在不同种族和地区之间存在差异。

皮质类固醇几十年来一直是主要的治疗方法，对大多数患有特发性肾病综合征的儿童有效，但仍有１０％～１５％的儿童对类固醇产生了耐药性。

利妥昔单抗，是一种针对Ｂ淋巴细胞ＣＤ２０标记的单克隆抗体，可导致Ｂ细胞凋亡，并在儿童肾病综合征的治疗中显示良好的治疗效果。

本综述中，我们总结利妥昔单抗在不同类型的儿童肾病综合征中的疗效，已知的和潜在的作用机制，治疗剂量下存在的不良反应和安全性，影响利妥昔单抗治疗的因素，以及利妥昔单抗的活性生物标志物。

【关键词】　利妥昔单抗；肾病综合征；儿童【中图分类号】　Ｒ１９５【文献标识码】　Ａ【文章编号】　１００２－７３８６（２０２１）０５－０７６０－０６Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ　ＱＩＵＭｉｎ．ＴｈｅＴｈｉｒｄＰｅｏｐｌｅ’ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＹｕｎ’ｎａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ，Ｙｕｎ’ｎａｎ，Ｋｕｎｍｉｎｇ６５００００，Ｃｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｓｔｈｅｍｏｓｔｃｏｍｍｏｎｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｎｄｏｎｅｏｆｔｈｅｍａｉｎｃａｕｓｅｓｏｆｓｙｓｔｅｍｉｃｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｅｘｐｏｓｕｒｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｉｓａｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇａｎｄｏｆｔｅｎｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄｉｔｓｉｎｃｉｄｅｎｃｅｒａｔｅｖａｒｉｅｓｆｒｏｍｒａｃｅｔｏｒａｃｅａｎｄｒｅｇｉｏｎｔｏｒｅｇｉｏｎ．Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓｈａｖｅｂｅｅｎｔｈｅｍａｉｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｆｏｒｄｅｃａｄｅｓａｎｄｈａｖｅｂｅｅｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｉｎｍｏｓｔｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈｉｄｉｏｐａｔｈｉｃｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｈｏｗｅｖｅｒ，１０％～１５％ｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｐａｔｉｅｎｔｓａｒｅｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏｓｔｅｒｏｉｄｓ．Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，ａｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙａｇａｉｎｓｔＣＤ２０ｌａｂｅｌｅｄＢｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｃａｎｉｎｄｕｃｅＢｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｗｈｉｃｈｓｈｏｗｅｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｓｏｎｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｙｐｅｓｏｆｃｈｉｌｄｈｏｏｄｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｔｈｅｋｎｏｗｎａｎｄｐｏｔｅｎｔｉａｌａｃｔｉｏｎｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄｔｈｅｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｔｙｐｅｓｏｆｐｅｄｉａｔｒｉｃｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ，ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｒｉｔｕｘｉｍａｂｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｔｈｅａｃｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】　Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ；ｎｅｐｈｒｏｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ；ｃｈｉｌｄｒｅｎ肾病综合征是儿童肾小球疾病最常见的肾小球疾病［１，２］。

利妥昔单抗治疗200例特发性膜性肾病的护理

利妥昔单抗治疗200例特发性膜性肾病的护理210000摘要：目的总结200例利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的护理经验，建立标准化的利妥昔单抗输液流程及风险预案。

提高利妥昔单抗输注过程的安全，减少不良反应的发生率，提升护士工作效率，提高患者满意度。

方法对200例特发性膜性肾病患者用利妥昔单抗治疗患者，规范用药，观察用药作用和不良反应，建立规范化输注流程以及风险预案。

结果用药过程中仅有3例发生不良反应，其余治疗过程均顺利出院。

结论：利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的过程中应规范用药，注重用药前、用药中、用药后护理、有利于防止相关不良反应，保障疗程的顺利进行。

关键词：特发性膜性肾病；利妥昔单抗；护理特发性膜性肾病（Idiopathic membranous nephropathy，IMN）是以肾小球基膜上皮细胞侧免疫复合物沉积伴基膜增厚为特征的一组疾病，是成人肾病综合征的最主要原因，其自然病程差异较大，表现为自发缓解、持续蛋白尿伴肾功能稳定和逐渐进入终末期肾病三种转归形式。

IMN约占膜性肾病（MN）的70%～80% ，近年来IMN占原发性肾小球疾病的比例逐渐升高，国内报道由1997—1999年的6.5%升高到2009—2011年的22.8% ，约有33%的IMN患者在5-10年内进展至CKD5期。

2012年KDIGO 指南推荐IMN常规治疗方式有免疫抑制剂治疗、激素联合CTX治疗。

目前临床对IMN 的治疗方案主要为糖皮质激素及非特异性的免疫抑制剂治疗，但相关药物的毒副作用较大，60%-70%的患者治疗后复发或呈药物依赖[4-5]。

利妥昔单抗(Rituximab，RTX)是基因工程合成的结合CD20的人／鼠嵌合型单克隆抗体；可与胸腺、脾脏、外周血和淋巴结的B淋巴细胞上的CD20特异性结合，从而引起B细胞溶解。

IMN 患者的病例系列研究中，RTX 对IMN患者治疗效果良好，在相应研究随访期间约有63%~88%的患者达到CR（完全缓解）或者PR（部分缓解）；CR：尿蛋白低于0.3 g/d， PR：尿蛋白0.3~3.5g/d 且尿蛋白较基础尿蛋白减少50%以上，肾功能稳定。

利妥昔单抗与膜性肾病

=》足细胞表面抗原PLA2Ｒ和THSD7A =》免疫复合物沉积于GBM =》损伤滤过屏障、蛋白尿
3
利妥昔单抗
8289元商品名：美罗华，rituximab，RTX B细胞性淋巴瘤 B细胞表面CD20单克隆抗体诱导B细胞凋亡，阻断抗体的产生 RTX直接识别与保护足细胞疗效肯定、安全，较好的应用前景
利妥昔单抗与特发性膜性肾病概述
1
IMN
GBM上皮细胞侧免疫复合物沉积伴GBM增厚成人肾病综合征的最主要原因其自然病程差异较大，三种转归形式自发缓解、持续蛋白尿
伴肾功能稳定、ESRD
2
发病机制
PLA2Ｒ-Ab&THSD7A-Ab 器官特异性自身免疫性疾病 T细胞分泌细胞因子=》B细胞介导分泌抗体
再次：100mg/h，每30分钟增加100mg/h，最大速度400mg/h。
14
禁忌症
过敏者严重活动性感染Байду номын сангаас免疫应答严重损害严重心衰（NYHA分类IV）妊娠期间
15
不良反应--
Treg 细胞
总结
IMN、发病机制（抗体）美罗华治疗IMN机制、方案、监测指标适应症、禁忌症、注意事项不良反应、超说明书用药应用前景、存在争议、大数据支持
11
用法注意事项
配液无菌条件 0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释到美罗华浓度为1mg/ml 微粒或变色专用输液管静脉滴注
12
用法注意事项
具有完备复苏设备监护24小时预先使用解热镇痛剂（扑热息痛）抗组胺药（苯海拉明）糖皮质激素（地塞米松）
13
滴注速度
初次：50mg/h，1h后可每30分钟增加 50mg/h，最大速度400mg/h。

利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病.ppt

治疗——复发性IMN
? 指南建议： ? ①对烷化剂 /激素为基础的初始治疗方案抵
抗者，建议 CNIs 治疗 ? ②对CNIs素为基础的初始治疗方案抵抗者
，建议烷化剂 /激素治疗 ? ③肾病综合征复发，建议初始诱导缓解相
同的治疗方案 ? ④如果初始治疗使用 6个月激素烷化剂交替
方案，建议复发是该方案仅重复使用 1次。
RTX——IMN
?1997—US FDA—non-Hodgkin ' s lymphoma ?2002—Remuzzi —RTX-lymphoma protocol —IMN1 ?2008—Fervenza —RTX-RA—IMN2 ?2012—Piero Ruggenenti —RTX—IMN3
1.Remuzzi G et al.: Rituximab for idiopathic membranous ncet 360: 923–924, 2002
2.Fervenza et al.Rituximab therapy in idiopathic membranous nephropathy: A 2-year study. Clin J Am推荐： ? ①予降压和降尿蛋白治疗 6个月以上，尿蛋
白仍然持续 >4g/d 或持续高于基线的 50%以上，且无下降趋势 ? ②存在肾病综合征相关的严重，致残或者威胁生命的临床症状 ? ③6-12月内血清肌酐升高 ≥30%，但GFR 不低于25-30ml/min ，且上述改变非肾病综合征并发症所致。 ? 对血肌酐持续 >309umol/L 或 eGFR<30ml/min 及超声检查肾脏体积明显缩小者（长径 <8mm ）或存在严重或潜在危及生命的感染者，则避免使用免疫抑制治疗。

2022利妥昔单抗在膜性肾病中应用的专家共识解读护理课件

疗效，记录患者的病情变化和症状改善情况。
不良反应监测
持续监测患者是否出现不良反应，如感染、出血等，及时处理并报告医生。
康复指导
指导患者保持良好的生活习惯和饮食结构，提醒患者按时服药和复查。
04
利妥昔单抗的不良反应及处理
常见不良反应及处理
感染风险增加
利妥昔单抗可能增加感染的风险，特别是肺感染和尿路感染。处理方法包括预防性使用抗生素和加强患者教育，提醒患者注意个人卫生和及时就医。
低血压
部分患者可能出现低血压反应，通常发生在首次输注时。处理方法包括减缓输注速度、补充体液和监测血压。
过敏反应
过敏反应是利妥昔单抗的罕见不良反应，症状包括皮疹、呼吸困难、喉头水肿等。处理方法包括立即停止输注、给予抗过敏药物和监测生命体征。
不良反应的预防与控制
严格掌握适应症和禁忌症
确保患者符合利妥昔单抗的治疗标准，排除存在感染、免疫缺陷等禁忌症的患者。
预防性使用免疫抑制剂
在某些情况下，医生可能会建议预防性使用免疫抑制剂，以降低不良反应的风险。
加强护理和监测
在治疗期间，密切观察患者的生命体征和不良反应，及时发现并处理问题。
可能出现白细胞和血小板减少等血液学异常，需定期监测血常规。
02
利妥昔单抗在膜性肾病中的应用
适应症与禁忌症
适应症
利妥昔单抗在膜性肾病中主要用于治疗激素和免疫抑制剂无效或复发的患者，以及存在激素和免疫抑制剂禁忌的患者。
禁忌症
对于存在严重感染、心脏疾病、恶性肿瘤等严重疾病的患者，以及妊娠期和哺乳期妇女，应慎用或禁用利妥昔单抗。
改善肾功能
在膜性肾病中，利妥昔单抗可以降低抗体生成和减少免疫复合物的形成，从而改善肾功能。

利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的研究进展

一步分析显示，ＣＤｌ９＋Ｂ细胞基线水平，与治疗后１年和２年时的尿蛋白变化没有相关性，也与用药后尿蛋白开始降低的出现时间无关【７】。
三、安全性现有研究报道的利妥昔单抗治疗膜性肾病的不良反应主要为输液反应，但均不严重。常见表现为首次输液后出现喉部痒感、鼻充血、颜面潮红、流感样症状、皮疹等一。５”。报道的罕见不良反应包括感染、肿瘤［６１、进行性多灶性白质脑病””以及心血管疾病ｍ，这些不良反应并非用药后短期内发生，故是否与应用利妥昔单抗存在必然的因果关系尚不确定。但由于多数研究样本量小，仍需警惕这些严重不良事件的发生。
围，但其平均水平高于相同剂量的利妥昔单抗治疗ＡＮＣＡ相关血管炎和类风湿关节炎患者的ＣＤｌ９＋Ｂ细胞计数；进
二、监测指标和预测疗效应用利妥昔单抗后，监测哪些指标能够有助于预测疗效、预后及指导治疗方案的调整，是肾内科医师最为关心的临床实践问题。上述研究对蛋白尿、抗ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度、ＣＤｌ９＋Ｂ细胞计数等指标进行监测和研究。研究结果显示，基线和随访过程中的尿蛋白水平可独立预测尿蛋白的降低，尿蛋白降低幅度与ｅＧＦＲ降低速度具有明显相关性嗍。抗ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度可以监测病情的活动性，并预测疗效和病情复发。北京协和医院肾内科近期研究发现，抗ＰＬＡ２Ｒ抗体滴度越高，低白蛋白血症及蛋白尿越严重［Ｚｌ。意大利学者研究结果显示，抗ＰＬＡ２Ｒ抗体基线滴度低且治疗６个月时抗体转阴，是预测病情缓解的强指标Ｉ”。ＣＤｌ９＋Ｂ细胞计数也是研究者关注和治疗前后监测的指标。研究结果显示，利妥昔单抗治疗１个月时ＣＤｌ９＋Ｂ细胞已被完全清除，而３个月时ＣＤｌ９＋Ｂ细胞计数开始恢复，在６个月时多数患者的ＣＤｌ９＋Ｂ细胞计数仍低于参考范
ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙｔｒｉａｌｏｆｒｉｔｕｘｉｍａｂ．

利妥昔单抗治疗难治性特发性膜性肾病1例随访18个月

利妥昔单抗治疗难治性特发性膜性肾病1例随访18个月张义德;范亚平;王锋;陈晓岚【期刊名称】《临床肾脏病杂志》【年(卷),期】2019(019)007【总页数】3页(P544-546)【关键词】特发性膜性肾病;难治性肾病综合征;利妥昔单抗【作者】张义德;范亚平;王锋;陈晓岚【作者单位】226001 南通 ,南通大学附属医院肾内科;226001 南通 ,南通大学附属医院肾内科;226001 南通 ,南通大学附属医院肾内科;226001 南通 ,南通大学附属医院肾内科【正文语种】中文特发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人最常见的难治性肾病综合征的病因之一[1]，对显著的蛋白尿及肾功能恶化的高危患者均建议积极联合使用糖皮质激素及免疫抑制剂治疗，目前临床常用药物包括糖皮质激素、环磷酰胺、环孢素A或他克莫司等，但仍然有相当一部分患者对治疗缺乏反应。

近年来，国外报道利妥昔单抗治疗IMN疗效显著，甚至对部分患者推荐为首选方案[2]，但迄今为止，国内有关利妥昔单抗治疗成人IMN的临床报道极少。

南通大学附属医院肾内科曾收治1例难治性IMN患者，应用利妥昔单抗治疗，并随访至今达18个月，现报道如下。

病例资料患者，男，62岁，因“尿面泡沫增多伴双下肢水肿14个月”于2014年8月入院，经系统检查排除继发性肾病综合征(ENA+ANA、肝炎系列、肿瘤标志物等均阴性，无特殊药物及重金属接触)，24 h尿蛋白定量3.88 g，血清白蛋白29.9 g/L，胆固醇8.7 mmol/L，血清肌酐76 μmol/L，诊断为原发性肾病综合征，当时患者拒行肾活检，予泼尼松60 mg/d口服、环磷酰胺0.6 g静滴，每4周1次，以及降脂、护胃等对症支持治疗，10周后泼尼松渐减量，环磷酰胺用至总量2.4 g，后患者出现明显恶心呕吐，不能耐受而停止使用环磷酰胺治疗。

于2015年1月起，予口服泼尼松40 mg/d及环孢素A 100 mg每日2次，治疗4个月后病情无改善。

利妥昔单抗在特发性膜性肾病中应用的研究进展

t
emo
l
e
cu
l
e
s．
y
Th
i
spape
rr
ev
i
ewst
heapp
l
i
c
a
t
i
ono
fRTXi
nIMNt
opr
ov
i
deimpo
r
t
an
tt
heo
rபைடு நூலகம்
e
t
i
c
a
lba
s
i
sandnew
i
de
a
sf
o
rc
l
i
n
i
c
a
lt
r
e
a
tmen
to
fIMN．
:
;
KEY WORDS r
i
t
ux
imab i
d
i
opa
微小病变型肾病综合征、
I
gG４相关性肾病、ANCA
相关性血管炎等,本文主要对 RTX 在 IMN 中应用
的研究进展作一综述.
１概述
CD２０是表达于 B 淋巴细胞表面的非糖基化的
特异性跨膜蛋白,是一种 B 细胞分化抗原,表达于
除浆细胞(分泌免疫球蛋白的 B 细胞)外其他发育
t
h
i
c;memb
r
anousnephr
i
t
i
s;app
l
i
c
a
t
i
on;advanc