第五章消化系统药物DigestiveSystemAgentsPPT.ppt
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理化性质：
本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润 的醋酸铅试纸显黑色。
质子泵抑制剂
H+／K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出 氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为 向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不 断循环进行，因此H+／K+-ATP酶又称为质子泵。
质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受 体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的 最后共同通道的H+／K+-ATP酶，与兴奋胃酸分 泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的 消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用 小。
H3C
碱性芳杂环或
N
S
1
碱性基团取代
的芳杂环
NH
NH
S
N CN
NH S
NO2
NH
CH3
NH2 O O
S
S
N
NH2
NH S
N2 O
平面的
2
3 HN CH3
“脒脲基
中间为易绕曲 团”
的四原子链
三、代表药物：
西咪替丁 Cimetidine
N S
N H
NH
NH
N CN
第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世 很快就成为治疗溃疡病的首选药物。
N
CH3NH2 CH3SH2
H3C HN
CN
H2
N
C
SCH2CH2NHC
NHCH
3
N
雷尼替丁 Ranitidine
H3C H3C N
5 O 1
2
2
2
NH 1 S
1
N2 O
NH
N1 CH3
第二个上市的H2-受体拮抗剂
结构特点：
呋喃环代替了咪唑环
优点：
1.高效，速效，长效。 2.副作用小，无抗雄性激素作用。
抗组胺受体止吐药 抗乙酰胆碱受体止吐药 抗多巴胺受体止吐药 5－HT3受体拮抗剂
副作用较大
代表药物
昂丹司琼
O4
5
1 N
N
2
1 N 9
命名 结构特点: 3-位手性碳
合成路线
Br O
O
NH2
曼尼希反应
O N H
O Br N H
N CH3I
HN N
O
N
N
HCl H2O
N
O
N H O
NI
N H
O
N
N
HCl 2H2O
N
性质 ：
S
N
H
1. 呈弱碱性，稀矿酸中溶解；
NH
NH
N CN
2. 氰基在盐酸中水解生成胍；
3.Cu2+结合生成兰灰色沉淀；
4.经灼热，放出HS气体，使醋酸铅试纸显黑色。
副作用：
与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺 发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时 影响其它药物的代谢。
合成：
OO
H3C
S
NH2
尼扎替丁
N
N
H3C
S
H3C S
NH NO2
NH CH3
NH2 O O
S
N
NH2
NH
N2 O
HN CH3
呋喃类 噻唑类
咪唑类（第一代）：西咪替丁
H2-受体拮抗剂 呋喃类（第二代） ：雷尼替丁
噻唑类（第三代） ： 法莫替丁 尼扎替丁
二、构效关系：N
N
H
H3C H3C N
O
N
N
H2N
S
NH2
N H3C
作用机制：
奥美拉唑 H+ 螺环中间体
次磺酸
次磺酰胺－S －S －E HS － E 次磺酰胺
结构改造：
1.
2.
F H
F
O NS
N H
CH3 N
O CH3
F 3. 均为不
F
可逆质
F
子泵抑
兰索拉唑
制剂， 该类药
物不易
O N
CH3
长期连
O
NS
O CH3
续使用。
N H
CH3
Why
泮托拉唑
可逆的质子泵抑制剂的研发：
O
R
CH3
HNR2
HCOH
O
H2
C
R来自百度文库
R
C
N
H2
R
Mannich反应在有机合成中的用途
1、合成氨甲基化产物
2、Mannich碱可作为中间体，合成用一般方法难合成 的化合物。
（1）消除反应——烯酮 Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。
O H 2 CR
RCN H 2 R
O
C H 2 RC
H
（2）消除加成反应—— β－碳上导入其它结构 烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成。
抗生素 三联疗法 制酸剂
粘膜保护剂
H2-受体拮抗剂
一、药物发展
N HN
组胺
NH2
N
H N NH2
HN
NH2
Na -胍基组胺
HH
N
NN
HN
S
* 咪丁硫脲
N S
HN
甲硫米特
HH NN
S
N HN
HH NN S
N CN
西咪替丁 第一代H2 受体拮抗剂
雷尼替丁
H3C H3C N
O
S
法莫替丁
N
N
S
H2N
N
合成路线
Br O
O
NH2
曼尼希反应
O N H
O Br N H
N CH3I
HN N
O
N
N
HCl H2O
N
O
N H O
NI
N H
O
N
N
HCl 2H2O
N
Mannich反应（氨甲基化反应）
具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活 泼H被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物 称为Mannich碱。
一、药物发展
S
N
NH2
吡啶硫代乙酰胺
CH3S N
COOCH3
N
N H
CH3
吡考拉唑
SN
N
N
H
替莫拉唑
ON
O
NS
O
N H
奥美拉唑
二、代表药物：
奥美拉唑 Omeprazole
O5 H3C
O N3 S
N1 H
1N
2
CH3 O CH3
CH3
结构特点：苯并咪唑 吡啶环 亚磺酰基，S有旋光性
理化性质： 1.弱碱性 2.弱酸性 3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。
O
N
N
NH2 CH3
SCH32651
CH3
NH O CH3
N O
CH3
SK&F96067
已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾 离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。 由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole 类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称 为可逆的质子泵抑制剂。
第二节 止吐药 (antiemetic)
O
O
O
SOCl2
H3C
O O
Cl
HCONH2
O
H2O
HN
Cl
O C H
H3C
COOC2H5
HN N
OH O
H3C
O
Cl
水解
H3C
还原
HN
CH2OH N
CN N
HSCH2CH2NH2 H2O
H3C HN
H2 C
SCH2CH2NH2
N
H3CS C SCH3
C H 3S H 2
H3C HN
CN
H2
N
C
SCH2CH2NH C SCH3
第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents
根据临床治疗目的，消化系统药物可分为：
抗溃疡药 止吐药和催吐药 促动力药 肝胆疾病辅助治疗药物
第一节 抗溃疡药 (Anti-ulcer Agents) 发病原因：
1、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处， 是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。 2、发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃 粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。
（3）氢解反应——比原有反应物多一个碳的产物
O
H2
C
R
R
C
N
H2
R
H2 / Ni
脱氨
O
CH3
R
C
H2
（4）置换反应——可被强的亲核试剂置换
O
H2
C
R
R
C
N
H2
R
NaCN
O
H2 C
R
C H2
CN
O
H2 C
R
C H2
COOH
本品经灼热，产生硫化氢气体，能使湿润 的醋酸铅试纸显黑色。
质子泵抑制剂
H+／K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出 氢离子、氯离子、重吸收钾离子的作用。表现为 向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不 断循环进行，因此H+／K+-ATP酶又称为质子泵。
质子泵仅分布在胃壁细胞，在这一点与H2受 体不相同。质子泵抑制剂直接作用于分泌胃酸的 最后共同通道的H+／K+-ATP酶，与兴奋胃酸分 泌的类型、途径无关，可以治疗各种原因引起的 消化性溃疡。 并且作用最强、选择性高，副作用 小。
H3C
碱性芳杂环或
N
S
1
碱性基团取代
的芳杂环
NH
NH
S
N CN
NH S
NO2
NH
CH3
NH2 O O
S
S
N
NH2
NH S
N2 O
平面的
2
3 HN CH3
“脒脲基
中间为易绕曲 团”
的四原子链
三、代表药物：
西咪替丁 Cimetidine
N S
N H
NH
NH
N CN
第一个上市的H2-受体拮抗剂，一问世 很快就成为治疗溃疡病的首选药物。
N
CH3NH2 CH3SH2
H3C HN
CN
H2
N
C
SCH2CH2NHC
NHCH
3
N
雷尼替丁 Ranitidine
H3C H3C N
5 O 1
2
2
2
NH 1 S
1
N2 O
NH
N1 CH3
第二个上市的H2-受体拮抗剂
结构特点：
呋喃环代替了咪唑环
优点：
1.高效，速效，长效。 2.副作用小，无抗雄性激素作用。
抗组胺受体止吐药 抗乙酰胆碱受体止吐药 抗多巴胺受体止吐药 5－HT3受体拮抗剂
副作用较大
代表药物
昂丹司琼
O4
5
1 N
N
2
1 N 9
命名 结构特点: 3-位手性碳
合成路线
Br O
O
NH2
曼尼希反应
O N H
O Br N H
N CH3I
HN N
O
N
N
HCl H2O
N
O
N H O
NI
N H
O
N
N
HCl 2H2O
N
性质 ：
S
N
H
1. 呈弱碱性，稀矿酸中溶解；
NH
NH
N CN
2. 氰基在盐酸中水解生成胍；
3.Cu2+结合生成兰灰色沉淀；
4.经灼热，放出HS气体，使醋酸铅试纸显黑色。
副作用：
与雌激素受体有亲和作用，长期应用男子乳腺 发育，阳痿；女性溢乳。同时与其它药物合用时 影响其它药物的代谢。
合成：
OO
H3C
S
NH2
尼扎替丁
N
N
H3C
S
H3C S
NH NO2
NH CH3
NH2 O O
S
N
NH2
NH
N2 O
HN CH3
呋喃类 噻唑类
咪唑类（第一代）：西咪替丁
H2-受体拮抗剂 呋喃类（第二代） ：雷尼替丁
噻唑类（第三代） ： 法莫替丁 尼扎替丁
二、构效关系：N
N
H
H3C H3C N
O
N
N
H2N
S
NH2
N H3C
作用机制：
奥美拉唑 H+ 螺环中间体
次磺酸
次磺酰胺－S －S －E HS － E 次磺酰胺
结构改造：
1.
2.
F H
F
O NS
N H
CH3 N
O CH3
F 3. 均为不
F
可逆质
F
子泵抑
兰索拉唑
制剂， 该类药
物不易
O N
CH3
长期连
O
NS
O CH3
续使用。
N H
CH3
Why
泮托拉唑
可逆的质子泵抑制剂的研发：
O
R
CH3
HNR2
HCOH
O
H2
C
R来自百度文库
R
C
N
H2
R
Mannich反应在有机合成中的用途
1、合成氨甲基化产物
2、Mannich碱可作为中间体，合成用一般方法难合成 的化合物。
（1）消除反应——烯酮 Mannich碱不稳定，加热后易脱胺生成烯酮。
O H 2 CR
RCN H 2 R
O
C H 2 RC
H
（2）消除加成反应—— β－碳上导入其它结构 烯酮与活泼亚甲基化合物进行Michael加成。
抗生素 三联疗法 制酸剂
粘膜保护剂
H2-受体拮抗剂
一、药物发展
N HN
组胺
NH2
N
H N NH2
HN
NH2
Na -胍基组胺
HH
N
NN
HN
S
* 咪丁硫脲
N S
HN
甲硫米特
HH NN
S
N HN
HH NN S
N CN
西咪替丁 第一代H2 受体拮抗剂
雷尼替丁
H3C H3C N
O
S
法莫替丁
N
N
S
H2N
N
合成路线
Br O
O
NH2
曼尼希反应
O N H
O Br N H
N CH3I
HN N
O
N
N
HCl H2O
N
O
N H O
NI
N H
O
N
N
HCl 2H2O
N
Mannich反应（氨甲基化反应）
具有活泼H的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，活 泼H被氨甲基取代的反应，叫Mannich反应。生成的反应产物 称为Mannich碱。
一、药物发展
S
N
NH2
吡啶硫代乙酰胺
CH3S N
COOCH3
N
N H
CH3
吡考拉唑
SN
N
N
H
替莫拉唑
ON
O
NS
O
N H
奥美拉唑
二、代表药物：
奥美拉唑 Omeprazole
O5 H3C
O N3 S
N1 H
1N
2
CH3 O CH3
CH3
结构特点：苯并咪唑 吡啶环 亚磺酰基，S有旋光性
理化性质： 1.弱碱性 2.弱酸性 3.水溶液不稳定，对强酸不稳定。
O
N
N
NH2 CH3
SCH32651
CH3
NH O CH3
N O
CH3
SK&F96067
已发现一些化合物与H+/K+-ATP酶上的钾 离子高亲和性部位作用，而抑制酶的活性。 由于该类化合物与酶的结合不同Omeprazole 类的二硫键结合，对酸的抑制作用可逆，称 为可逆的质子泵抑制剂。
第二节 止吐药 (antiemetic)
O
O
O
SOCl2
H3C
O O
Cl
HCONH2
O
H2O
HN
Cl
O C H
H3C
COOC2H5
HN N
OH O
H3C
O
Cl
水解
H3C
还原
HN
CH2OH N
CN N
HSCH2CH2NH2 H2O
H3C HN
H2 C
SCH2CH2NH2
N
H3CS C SCH3
C H 3S H 2
H3C HN
CN
H2
N
C
SCH2CH2NH C SCH3
第五章消化系统药物DigestiveSystemAgents
根据临床治疗目的，消化系统药物可分为：
抗溃疡药 止吐药和催吐药 促动力药 肝胆疾病辅助治疗药物
第一节 抗溃疡药 (Anti-ulcer Agents) 发病原因：
1、消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处， 是由胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤。 2、发生溃疡的基本原因：胃酸分泌过多，胃 粘膜抵抗力下降，或两者兼而有之。
（3）氢解反应——比原有反应物多一个碳的产物
O
H2
C
R
R
C
N
H2
R
H2 / Ni
脱氨
O
CH3
R
C
H2
（4）置换反应——可被强的亲核试剂置换
O
H2
C
R
R
C
N
H2
R
NaCN
O
H2 C
R
C H2
CN
O
H2 C
R
C H2
COOH