药理实验

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2010/12/5华西药学院08级四班钱明春

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糖尿病（diabetes）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。糖尿病(Diabetes)分1型糖尿病和2型糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占其中的比例约为95%。1型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏，依赖外源性胰岛素补充以维持生命。2型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低，甚至还偏高，临床表现为机体对胰岛素不够敏感，即胰岛素抵抗(Insulin Resistance，IR)。

一、靶点选择

乙酰辅酶A羧化酶(acetyl CoA Car-boxylase,ACC)是近年来在肥胖及糖尿病（DM）发病机制研究中被逐渐重视的一种促进脂肪酸合成的酶，其处于脂肪和糖代谢的一个交汇点，在碳水化合物和脂肪代谢中有重要作用，ACC有可成为将来DM治疗的新靶点。

一、ACC的生物学特性

ACC是脂肪酸合成限速酶，它催化脂肪酸合成的第一步反应，即ACC合成丙二酰CoA（MA），然后MA在脂肪酸碳链延长酶系作用下进一步合成长链脂肪酸。产物MA还能够抑制肉碱脂酰转移酶1（CPT1），阻止长链脂肪酸转移至线粒体内膜，减少脂肪酸的氧化。ACC通过这两种途径促进长链脂肪酸的合成并减少其氧化[1]。ACC存在于胞液中，有单体和多聚体两种形式，单体无活性，多聚体催化活性比单体高10～20倍，受固醇调节元件结合蛋白1 (sREBPlc)的调节[2]。ACC有2种亚型，ACC1主要分布在脂肪合成、储存的器官和组织，如肝脏、脂肪、胰岛和下丘脑；而ACC2主要分布在脂肪分解的组织即骨骼肌和心肌。

二、ACC在体内的调节

最近研究表明，ACC受磷酸化、去磷酸化的调节，AMP激活的蛋白激酶（AMPK）是调节ACC 活性的主要物质，可以使ACC磷酸化，抑制ACC的作用[3] 。而蛋白磷酸化酶2则使ACC去磷酸化，激活ACC。当细胞接受刺激或能量消耗增加时，细胞内AMPK含量增加，使ACC磷酸化增加而活性降低，进而减少脂肪酸合成并提高脂肪酸的氧化量，以适应能量增加的需求。当机体内能量储存增加或能量需求减少时，体内胰岛素含量升高，增加脂肪酸的合成从而促进脂肪在体内的堆积。胰岛素能通过蛋白磷酸酶的作用使磷酸化的ACC去磷酸化而使ACC

恢复活性，而胰高血糖素能激活AMPK使ACC磷酸化而降低其活性。NogalskaA等[4]发现，在大鼠白色脂肪组织中，随着瘦素浓度的升高，ACCmRNA表达逐渐降低，瘦素对ACCmRNA表达的抑制作用，与抑制ACC上游调控因子sREBPlcmRNA表达有关。另外，三碘甲状腺氨酸、柠檬酸、异柠檬酸、辅基生物素以及芳香烃类及其衍生物均有一定调节ACC活性的作用。

三、ACC的作用与能量代谢

1、在进食以碳水化合物为主的餐后状态下：

在胰岛β细胞，ACC1催化合成的MA，是葡萄糖代谢生成ATP、关闭ATP敏感的钾离子通道、改变膜电位、增加钙离子而刺激胰岛素分泌的重要协同因子，可以增加胰岛素分泌。在肝脏，进食碳水化合物和胰岛素刺激肝ACC1的活性，合成MA，促进糖向脂肪转化。在脂肪氧化的组织-骨骼肌，ACC2催化合成的MA，通过负反馈作用抑制CPT-1的作用，从而抑制线粒体的脂肪酸氧化。在脂肪组织，胰岛素促进脂肪储存、抑制脂肪水解，激活ACC1的活性，促进脂肪合成作用。在下丘脑，ACC1可能参与了饱感的过程，高的胰岛素和血糖水平（餐后状态），激活ACC1，可以抑制动物的摄食行为。机体不同组织ACC活性的变化，使机体利用糖类和储存脂肪，使得进餐后的血糖恢复到基础水平。

2、在空腹和以脂肪为主要能量来源状态下：

在空腹状态下，血糖较低，胰岛素水平降低和胰高血糖素水平升高有利于脂肪水解。血FFA 升高，抑制肌肉ACC2表达，使MA减少，从而解除对CPT-1的抑制，增加脂肪的氧化，使得人体适应以脂肪酸为能量的来源。

总之，在进食后和高胰岛素水平的情况下，ACC1是激活状态，协助机体以脂肪形式储存能量或减少摄食；而在空腹状态下，ACC2是被抑制的，有利于脂肪的水解和氧化。这使得我们有可能选择不同ACC亚型，来达到治疗DM的目的。

三、改变ACC的活性与DM治疗

（一）抑制ACC2活性治疗DM/改善胰岛素敏感性

1、长链脂肪酸是生理性的ACC2抑制剂。长链脂肪酸衍生物5-(tetradecyloxy)-2-furoic acid(TOFA) 可以在细胞内转化为其辅酶A的衍生物, 抑制ACC2的活性, 减少实验动物和培养肝细胞的脂肪酸合成[5]。

2、选择性敲除基因ACC2。Wakil等[6]报道了选择性敲除基因ACC2，并维持ACC1功能的小鼠，表现为骨骼肌ACC2浓度降低, 肌肉脂肪酸氧化增加，肝脏的脂肪含量减少，在进食增多时全身总的脂肪含量减少、血糖和FFA水平降低。这些观察进一步支持应用抑制ACC2治疗DM 的观念，但啮齿类与人类的巨大差异使得我们得慎重看待这些结果。

3、非选择性的ACC抑制剂。近年来CP-610431和CP-641086相继被发现，引起人们的关注。Harwood HJ Jr等[7]发现它们能同时抑制ACC1和ACC2的活性，减少实验动物肝脏和脂肪组织的脂肪酸合成，增加肌肉组织脂肪氧化，而且发现CP-640186在减少肌肉脂肪含量及全身脂肪量，改善胰岛素敏感性方面优于CP-610431，这有可能用于DM的治疗。

尽管如此，增加组织脂肪氧化可能会带来一系列问题。我们知道，在减肥治疗的最早阶段，甲状腺素增加氧化代谢可以减轻体重，但产生了包括影响心脏的各种并发症，从而被禁用于