第二节+阿尔茨海默病(Alzheimer's+disease,AD)-2012-1-30zlj

第二节阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的50%。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为的改变等。据统计，65岁以上的老年人约有5%患有AD。随着年龄的增长，患病率逐渐上升，至85岁，每3～4位老年人中就有1名罹患AD。

【流行病学】

张明园等曾报道上海地区痴呆与AD的发病率：55岁以上为0.71%和0.42%，60岁以上为0.91%和0.56%，65岁以上为1.31%和0.89%。我国“九五”期间的流行病学调查结果显示，65岁及以上人群的AD患病率在北方地区为4.2%，南方地区为2.8%。AD在老年期痴呆的比例北方和南方地区分别为49.6%和71.9%。截至2006年，全球痴呆患者约为2430万（我国500万），每年新发病例460万（我国30万），且每20年翻一番，各国调查趋势汇总显示，痴呆患病率在2%~7%之间，女性多于男性。

【病因和发病机制】

AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传，多于65岁前起病，现已发现位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein ，APP）基因，位于14号染色体的早老素1（presenilin 1，PS1）基因及位于1号染色体的早老素2（presenilin 2，PS2）基因突变是家族性AD的病因。对于90%以上的散发性AD，尽管候选基因众多，目前肯定有关的仅有载脂蛋白E（apollipoprotein E，APOE）基因，APOEε4携带者是散发性AD的高危人群。

有关AD的确切病因有多种假说，其中β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）瀑布假说(the amyloid cascade hypothesis)认为，Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。家族性AD的三种基因突变均可导致Aβ的过度生成，是该假说的有力佐证。而Down综合征患者因体内多了一个APP基因，在早年就出现Aβ沉积斑块，也从侧面证明了该假说。另一重要的假说为Tau蛋白假说，认为过度磷酸化的Tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年来，神经

血管假说提出脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，而且Aβ清除能力下降导致认知功能损害。此外，细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、神经免疫炎性机制、线粒体功能障碍等多种假说可能与AD的发病有关，但其在整个AD病理生理过程中所占的比重尚不清楚。

流行病学研究还发现与AD相关的众多危险因素，如高血糖、高胆固醇、高同型半胱氨酸等血管因素，低教育程度、心理社会危险因素、女性雌激素水平降低及膳食因素等。

【病理】

AD的大体病理表现为脑体积缩小和重量减轻，脑沟加深、变宽，脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩（图2-1）。组织病理学上的典型改变为神经炎性斑（嗜银神经轴索突起包绕β淀粉样变性而形成）、神经原纤维缠结（由过度磷酸化的微管Tau蛋白于神经元内高度螺旋化形成）、神经元缺失和胶质增生（图2-2）。

1.神经炎性斑（neuritic plaques，NP）

在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核，如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑，存在大量的NP。NP以聚集的Aβ为核心，周围是更多的Aβ和各种细胞成分。自20世纪70年代以来，相继有研究者制定了诊断AD所需大脑皮质NP数量的神经病理诊断标准，目前广泛使用的是美国学者Mirra等1991年提出的半定量诊断标准，用图像匹配的方法估计三个脑叶新皮质严重受累区NP的数量。

2.神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）

在AD患者的大脑皮质和海马存在大量NFT，NFT主要在神经元胞体内产生，有些可扩展到近端树突干。含NFT的神经元细胞大多已呈退行性变化。NFT 也常见于杏仁核、前脑基底核、某些下丘脑脑神经核、脑干的中缝核和脑桥的蓝斑。轻度AD患者，NFT可能仅限于内嗅皮质和海马。

【临床表现】

AD通常隐匿起病，病程呈进行性加重，临床症状可分为两方面，即认知功能减退及其伴随的生活能力减退症状和非认知性神经精神症状。其病程演变大致可以分为轻、中、重三个阶段：

1.轻度主要表现为记忆障碍。首先出现的是近期记忆减退，常将日常所做

的事和常用的一些物品遗忘。随着病情的发展，可出现远期记忆减退，即对发生已久的事情和人物的遗忘，面对生疏和复杂的事情容易出现疲乏、焦虑和消极情绪，还会表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私、多疑。需要指出的是，在该期发生的记忆减退常因患者本人及其家属误为老年人常见的退行性改变而被忽视，直至出现了定向力障碍（对时间和空间的定向力紊乱）才引起重视。

2.中度记忆障碍继续加重，且出现思维和判断力障碍、性格改变和情感障碍，患者的工作、学习新知识和社会接触能力减退，特别是原已掌握的知识和技巧明显衰退。出现逻辑思维、综合分析能力减退，语言重复，计算力下降，还可出现局灶性脑部症状，如失语、失用、失认或肢体活动不灵等。有些患者还可出现癫痫、强直-少动综合征。此时患者常有较多的行为和精神活动障碍，外出后找不到回家的路而走失，有的原来性格内向的患者现在变的易激惹、兴奋欣快、言语增多，而原来性格外向的患者则可变得沉默寡言，对任何事情（原来熟悉的事物、工作和个人爱好）提不起兴趣。甚至出现人格改变，如不注意卫生、仪表，甚至做出一些丧失廉耻的行为，如随地大小便等。

3.重度上述各项症状逐渐加重，并出现情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失、以致不能完成日常简单的活动，如穿衣、进食。终日无语而卧床，与外界（包括亲友）逐渐丧失接触能力。四肢出现强直或屈曲、瘫痪，括约肌功能障碍。患者常因并发肺部及泌尿系感染、褥疮及各脏器衰竭等死亡。

轻、中度AD患者常无明显的神经系统体征，少数患者有锥体外系体征。重度晚期患者出现神经系统原始反射，如强握反射、吸吮反射等。晚期患者常有肌张力增高，四肢呈持久的屈曲姿态。

【辅助检查】

1.影像学

神经影像学是最具实际鉴别意义的辅助检查。头CT检查见脑萎缩、脑室扩大；头MRI检查显示的双侧颞叶、海马萎缩为AD的诊断提供了强有力的依据（图9-3）。头SPECT（单光子发射计算机断层扫描）和PET（正电子发射断层扫描）检查可见顶叶、颞叶、额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低，低代谢区和头CT、MRI的萎缩区一致。