阿尔茨海默病的发病机制课件

NP与NFT的关系
二者共存于AD脑内
源自文库
NP与NFT的关系
二者的区别
病变 NP 分布 扁桃体、 CA1 、海马下脚和 内嗅区皮质 出现时间 特异性 相对晚 较强 较差 组成 Aβ沉积 PHF 来源 APP产生 的Aβ 过度磷 酸化tau 蛋白
NFT 内嗅区、边缘系统、海马、 较早，可 扁桃体、额顶叶和颞叶皮质 持续50年 及基底前脑胆碱能神经元
NEP
PLG PLAT
neprilysin
plasminogen plasminogen activator, tissue
PLAU ECE ACE
plasminogen activator, urokinase endothelin-converting enzyme angiotensin-converting enzyme
APP-amyloid precursor protein
NP与NFT的关系
NP导致NFT
APP突变是某些家族性AD（familial AD, FAD）病人中导致早 龄发病的有力证据。
在Down综合征中，NFT出现前若干年已存在NP。 在组织培养中，Aβ显示神经毒性作用。 全身淀粉样变性的Aβ具有致命作用。
NP与NFT的关系
NP和NFT独立存在 正常老人和老年动物脑内NP出现后并不随之出现较多NFT。 虽然AD脑内存在这两种改变，但数量上二者没有相应关系。
PHF (+) and Aβ (-) 脑炎后Parkinson病 Guan-Parkinson痴呆 结节性硬化 亚急性硬化性全脑炎 Pugilistica痴呆 Niemann-Pick型 PHF (-) and Aβ (+) 仅有NP的痴呆 缺血 Lewy体变异体 动静脉畸形 APP转基因小鼠
阿尔茨海默病的发病机制
Pathogenesis of Alzheimer’s Disease
提
纲
AD机制研究目前存在的问题 研究出路
AD主要病理学特征
几个重要的发病学说
AD机制研究目前存在的问题
过于一味强调单一的致病因子。 孤立的依靠分子生物学技术而缺乏相关学科的紧密配合。
AD被认定为大脑退行性变或脑器质性病变。然而，AD是全
Aβ学说- Aβ代谢
α2M LRP APOE α2-macroglobulin ( A2M ) low density lipoprotein receptor related protein apolipoprotein E
③
Aβ学说- Aβ代谢
IDE insulin degrading enzyme
NCSTN
APH-1 PEN2
Nicastrin
anterior-pharynx defective-1 presenilin enhancer-2
ADAM
a disintegrin and metalloproteinase
Aβ学说- Aβ代谢
②
APOE ACT apolipoprotein E antichymotrysin
AD的转变是研究的重点。 多基因变异是AD的致病原因，目前已得到共识并成为研 究热点。 从 AD 最主要的病理改变 — 神经炎斑（ neuritic plaque, NP）和神经纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFT）入 手，探讨病变发生的机理及其主从关系是AD病因研究的 出发点和归宿。
AD主要病理学特征
Alzheimer’s.swf 神经炎斑（neuritic plaque, NP或称老年斑senile plaque, SP） 神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFT）
神经炎斑（neuritic plaque, NP）
典型的NP：核心是β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide, Aβ），周
身的系统性疾病，在脑功能衰退之前已有漫长的病变过程， 脑的变性是结果，而不是原因，也不是AD的本质。
AD是衰老相关的蛋白代谢紊乱性疾病，很有可能是蛋白的
基因表达和调节过程中某个环节或多个环节失衡导致的，但 哪种蛋白最先受累或是否为一种或多种蛋白受累还不清楚。
研究出路
老化（ Aging）是 AD的发病机制、前提和条件，老化向
围可有营养不良的神经突起、星形胶质细胞和激活的小胶质细胞。 它是AD最据特征性的病理改变，是确诊AD的依据。
神经原纤维缠结 （neurofibrillary tangles，NFT）
NFT ： 神 经 元 胞 浆 中 所 充 满 的 细 丝 状 结 构 - 配 对 螺 旋 样 纤 维 （paired helical filaments, PHF）。PHF主要亚单位是tau蛋白。 NFT作为AD脑的特征性病理变化其特异性较NP差。
④
Aβ学说- Aβ代谢
Tanzi RE, Bertram L. Twenty years of the Alzheimer's disease amyloid hypothesis: a genetic perspective. Cell. 2005, 25;120(4):545-555.
！根据目前研究结果，不能肯定它们之间的因果关系。
AD主要发病学说
Aβ学说
tau蛋白学说
神经递质学说
其他学说
Aβ学说
Aβ学说
Aβ学说- Aβ代谢
Aβ学说- Aβ代谢
①
APP BACE PS amyloid precursor protein β-site APP cleaving enzyme presenilin1/2
以上显示：Aβ可能是原发损害，对NFT的产生负主要责任。
？无论Aβ直接注射给实验动物还是正常或者突变的APP转基因小
鼠及其他实验方法均不能产生NFT。
NP与NFT的关系
NFT导致NP 与Down综合征不同，一般病理检查中NFT比NP早若干年。 蛋白磷酸酶抑制剂长期处理大鼠，可引起异常过磷酸化 tau的 累积，继之出现Aβ聚集。 ？虽然NP比NFT出现晚，但并不意味着NP是由NFT产生的。 ？大鼠由蛋白磷酸酶抑制剂产生的NP不一定是由于tau蛋白的过 磷酸化，可能是抑制剂本身的毒性作用。