阿尔茨海默病的发病机制 2008-06-04

蛋白激酶 — GSK-3 GSK受丝氨酸和酪氨酸磷酸化的调节 酪氨酸磷酸化可使GSK-3β的活性增加 酪氨酸磷酸化可使GSK-3β的活性增加 Ser9磷酸化则下调GSK-3β的活性 Ser9磷酸化则下调GSK-3β的活性 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)→ 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)→MAPK 、Akt、 Akt、 p70S6→p90rsk→ Ser9→GSKp70S6→p90rsk→p-Ser9→GSK-3β
神经炎性斑块的形成 神经炎性斑块的形成
神经元 可溶性ßAP 可溶性 AP 不可溶性ßAP 不可溶性 AP
异常的磷酸化 tau蛋白 tau蛋白 神经元 异常的轴突，树突， 异常的轴突，树突， 细胞碎屑， 细胞碎屑， à1-抗胰蛋白酶
神经炎性斑块
主要是由β淀粉样蛋白(β主要是由β淀粉样蛋白(β-amyloid ，Aβ)沉积所致 Aβ)沉积所致 Aβ来自淀粉样前体蛋白 Aβ来自淀粉样前体蛋白( amyloid precursor protein， 来自淀粉样前体蛋白( protein， APP)经 APP)经α、β、γ-分泌酶水解而来 α 、γ-分泌酶使APP水解成sAPP ，具有神经保护作 分泌酶使APP水解成 水解成sAPP 用，阻止Aβ的形成 阻止Aβ的形成 β、γ-分泌酶则使APP水解成Aβ１-４０或Aβ１-４２ 分泌酶则使APP水解成 水解成Aβ
AD： tau蛋白的异常改变 AD： tau蛋白的异常改变
AD的PHF中tau蛋白高度磷酸化； AD的PHF中tau蛋白高度磷酸化 蛋白高度磷酸化； 异常磷酸化tau蛋 白与正常tau蛋白竞争结合 异常磷酸化tau蛋 白与正常tau蛋白竞争结合 管蛋白，抑制微管聚集， 管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它 具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的 作用丧失， 作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架 的破坏； 的破坏； 而微管网络的瓦解使正常的轴突转运系统受 导致突触丢失及逆行性退行性改变。 损，导致突触丢失及逆行性退行性改变。
APP分子结构模式图 APP分子结构模式图
APP分子的剪切 APP分子的剪切
神经炎性斑块的形成过程
APP 的代谢过程示意图
神经炎性斑块
神经炎性斑块
AD:神经炎性斑块 神经炎性斑块的分布区域 AD:神经炎性斑块的分布区域
神经原纤维缠结
神经元
成对螺旋纤维 神经纤维缠结
神经原纤维缠结
细胞内由成对的螺旋纤维组成的包 含体表现为典型的双螺旋结构 纤维是由一种被称做tau蛋白的高磷 纤维是由一种被称做tau蛋白的高磷 tau 酸化的微管相关蛋白组成 被损伤的神经微管的残余
蛋白激酶 — CDK
CDK5系统包括： CDK5系统包括： 催化亚基— 催化亚基—CDK5 调节亚基—p35、p25、 调节亚基—p35、p25、p39 CDK5能使tau蛋白Ser-202、Thr-205、 CDK5能使tau蛋白Ser-202、Thr-205、 Ser-235、Ser-404等位点发生磷酸化 Ser-235、Ser-404等位点发生磷酸化
tau 蛋白的磷酸激酶和蛋白磷酸酶
蛋白激酶 — GSK-3 GSKGSK-3α和GSKGSK-3α和GSK-3β GSK-3β（ GSK-3β（tau protein kinase I，TPKI） I，TPKI） 能使许多蛋白磷酸化，包括cAMP依赖 能使许多蛋白磷酸化，包括cAMP依赖 的蛋白激酶、转录因子如c jun、 myc、 的蛋白激酶、转录因子如c-jun、c-myc、 c-myb等等 myb等等 tau蛋白也是GSK-3β的底物，GSK-3β能 tau蛋白也是GSK-3β的底物，GSK-3β能 使tau蛋白Thr-231、 Ser-199、Ser-396、 tau蛋白Thr-231、 Ser-199、Ser-396、 Ser-413等位点发生磷酸化 Ser-413等位点发生磷酸化
AD的分子遗传学 AD的分子遗传学
AD的分子遗传学 AD的分子遗传学
早发家族性 1q311q31-32, PS2基因，12个外显子，448个氨基酸 基因，12个外显子 448个氨基酸 个外显子， 14q24.214q24.2-24.3, PS1基因 4467个氨基酸 4467个氨基酸 晚发家族性、 晚发家族性、散发性 19q13.2, ApoE基因（有2、3、4三个等位基因） ApoE基因（ 三个等位基因） 基因 10个外显子 10个外显子 与APP加工转运有关 APP加工转运有关
21q21.121q21.1-21.3, APP基因 19个外显子 APP基因 19个外显子
APP 的代谢过程示意图
早老素蛋白早老素蛋白-1和-2 剪切位点和磷酸化修饰的位 点，其中相关的蛋白激酶参与的磷酸化调节
早老素蛋白的突变蛋白位点将影响着APP的代谢以及Aβ的形成。 早老素蛋白的突变蛋白位点将影响着APP的代谢以及Aβ的形成。 APP的代谢以及Aβ的形成
神经原纤维缠结
神经原纤维缠结
AD:神经原纤维缠结的分布区域
阿尔采默病的发病机制
β淀粉样蛋白学说 tau蛋白学说 tau蛋白学说 阿尔采默病的分子遗传学
Amyloid Cascade Hypothesis
Y. M. MIAN，2004 ，
Tau蛋白 Tau蛋白
属于微管相关蛋白(MAP)家族， 属于微管相关蛋白(MAP)家族，主要分 布于神经元轴突内。 布于神经元轴突内。 主要功能：促进管蛋白聚集成微管， 主要功能：促进管蛋白聚集成微管，维 持微管的结构。 持微管的结构。
tau蛋白的Fra Baidu bibliotek因和异构体 tau蛋白的基因和异构体
tau蛋白的分子结构 tau蛋白的分子结构
tau蛋白与PHF tau蛋白与 蛋白与PHF
tau蛋白磷酸化的调节
蛋白磷酸酯酶：使 tau 蛋白去磷酸化，如 蛋白去磷酸化， 蛋白磷酸酯酶： ＰＰ- 、ＰＰ- Ａ、ＰＰＰＰ-１、ＰＰ-２Ａ、ＰＰ-２B 蛋白激酶：使 tau 蛋白磷酸化，包括脯氨 蛋白磷酸化， 蛋白激酶： 酸指导的蛋白激酶(PDPK)和非脯氨酸指导 酸指导的蛋白激酶(PDPK)和非脯氨酸指导 的蛋白激酶（non-PDPK） 的蛋白激酶（non-PDPK） PDPK： GSKPDPK： GSK-3、 CDK 2/5、 MAPK non-PDPK：PKA、PKC、 non-PDPK：PKA、PKC、CaM K॥
AD治疗的胆碱能通路
突触前神经元
• 胆碱 • +乙酸
突触后神经元
包含 乙酰胆碱 的囊泡
受体
突触 间隙
谢谢诸位！
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Γ分泌酶成熟活化示意图 分泌酶成熟活化示意图
Alzheimer’s disease的相关病理过程其中包括 的相关病理过程其中包括tau蛋白病理 的相关病理过程其中包括 蛋白病理 毒性学说， 的剪切中的PS-1和PS-2参与调节。 参与调节。 和Aβ毒性学说，在APP的剪切中的 毒性学说 的剪切中的 和 参与调节
蛋白激酶 — MAPK
主要有3种亚型： 主要有3种亚型： 细胞外信号相关蛋白激酶（ERK） 细胞外信号相关蛋白激酶（ERK） C-Jun氨基末端激酶（JNK） Jun氨基末端激酶（JNK） P38
Age、 APP mutation、 、 、 PS-1/2 mutation、APEOε4 ε APP α-Secretase β-Secretase
30 25
prevalence (per 100)
20 15
EAST
10 5 0
75
WEST
85
55 4 -6
65 4 -7
age group
4 -8
+
阿尔采默病概述
记忆和其他认知功能的障碍
– 以语言和视觉空间的改变为典型
获得性的，丧失能力的 获得性的， 缓慢进展 无局灶性体征、 无局灶性体征、早期步态改变或惊厥 无其他潜在原因
载脂蛋白E 载脂蛋白E基因结构模式图
载脂蛋白E 载脂蛋白E的分子结构模式图
载脂蛋白E 载脂蛋白E 在AD 发病中起重要作用
阿尔采默病的病理生理机制
• • • • •
淀粉样蛋白斑块假说 神经纤维缠结假说 炎性机制 自由基机制 胆碱能机制
目前药物治疗的基础
胆碱能退化：目前的治疗重点
环境因素 遗传因素 原发致病过程 神经炎斑 突触丢失, 突触丢失,神经递质减少 治疗重点 胆碱能缺失 退化 阿尔茨海默病中的认知功能减退症状 治疗重点 神经纤维缠结 老化/ 老化/其他未知因素
神经炎性斑块
神经原纤维缠结
胶质细胞激活
炎症反应
胆碱能神经元丢失
AD特征性病理学改变 AD特征性病理学改变
神经炎性斑块与神经原纤维缠结
NFT NFT NFT SP SP NFT
（Silver impregnation） impregnation）
神经炎性斑块（NP） 神经炎性斑块（NP）
这种斑块是细胞外的结构， AD病人的脑 这种斑块是细胞外的结构，在AD病人的脑 中常见， 中常见，特别是在海马和新皮质中 在AD的神经炎性斑块是一种致密的、不溶 AD的神经炎性斑块是一种致密的、 的神经炎性斑块是一种致密的 性的结构 斑块由中心的ß斑块由中心的 -淀粉蛋白和周围异常的轴 突和树突组成
sAPPα α GSK-3β β
P
Malfunctioning microtubules
γ-Secretase Aβ β Aβ25-35 β
Tau
P
P
senile plaques
Neuronal death
neurofibrillary tangles
Dementia
AD的主要分子生化和病理改变 的主要分子生化和病理改变
正常大脑
AD病人的大脑 AD病人的大脑
脑 萎 缩
正常
阿尔茨海默病
脑 萎 缩
阿尔采默病的病理改变特点
神经细胞间的神经炎性斑块 (neuritic plaques, NP) 神经细胞内的神经原纤维缠结 (neurofibrillary tangles, NFT) 神经元丧失与突触改变
AD特征性病理学改变 AD特征性病理学改变
(McKhann G, et al, Neurology 1984; 34: 939-974)
阿尔采默病的病理改变特点
脑 萎 缩
AD病人的脑中有严重的神经元丢失， AD病人的脑中有严重的神经元丢失，伴随部分脑皮质 病人的脑中有严重的神经元丢失 的萎缩，这是被大家公认的脑萎缩的过程。 的萎缩，这是被大家公认的脑萎缩的过程。这主要是 额叶，颞叶和顶叶中神经元和突触数量的减少。 额叶，颞叶和顶叶中神经元和突触数量的减少。
阿尔茨海默病的发病机制
协和临床医学院 陈 晓 春
中国各种痴呆类型的患病率
其他 12%
血管性痴呆 (VaD) 31%
阿尔茨海默病 (AD) 57%
(Liu L, et al, Dementia Geriatr Cog Disorders 2003; 15: 226-230)
Age-specific prevalence of AD, west versus east China