药物基因组学中的VIPs和CYP2C19介绍
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功能 Normal function No function Decreased function Uncertain function Increased function
等位基因功能及在东亚人群中的分布频率
频率(东亚) 0.6169 0.3603 0.0006 0.0017 0.0205
等位基因 *1、*11、*13、*15、*18、*28、*38 *2~*8、*22、*24、*35~*37、 *9、*10、*16、*19、*25、*26 *12、*14、*23、*29~*34 *17
⚫ rs12248560 CYP2C19 rs12248560(c.-806C> T)是CYP2C19 * 17等位基因的定义多 态性,是启动子中的C>T变异,为GATA转录因子家族建立了一个共有结合 位点,导致CYP2C19的表达和活性增加。CYP2C19 * 17等位基因频率在高 加索人中约为21%,在非洲裔美国人中为 16%,在亚洲人中为3%。
PTGS2, SCN5A, SLC22A1, SULT1A1, VDR
癌症基因 组
9 ABL1, ALK, BCR, BRAF, EGFR, ERBB2, KIT, KRAS, NRAS
https://www.pharmgkb.org/vips#tier0
CYP2C19简介
⚫ CYP2C19基因编码细胞色素P450家族2亚家族C多肽19(CYP2C19)酶, 位于10q23.33染色体上的细胞色素P450基因簇(Centromere-CYP2C18CYP2C19-CYP2C9-CYP2C8-Telomere)中。
⚫ rs4986893 CYP2C19 rs4986893(c.636G> A)是CYP2C19 * 3等位基因(先前称为 CYP2C19m2)的定义多态性,是外显子4中的G>A变异,导致在212氨基 酸处提前终止密码子(p. W212X)。在大多数人群中,CYP2C19 * 3等位 基因频率低于1%,但在亚洲人中更为普遍(2-9%)。
2. 到2020年6月,PharmGKB根据多个来源维护了一份VIPs名单,包括美 国食品和药物管理局(FDA)的生物标志物名单、临床药物遗传实施联盟 (CPIC)和药物基因组学研究网络(PGRN) 的名单。
3. 随着时间的推移,很明显,支持这些VIPs的证据有了很大的变化。2020 年6月,PharmGKB对其进行了证据评估,将VIP名单分为三级:
一级
二级 癌症基因组
有大量证据支持其在药物基因组学中的重要性的基因。当一个新基 因与CPIC临床指南的建议相关联时,它们将被添加到一级VIPs中。
在药物基因组学中支持其重要性的证据有限的基因。
肿瘤药物基因组学中重要的基因。随着新的证据和癌症治疗手段的 出现,新的基因可能会被添加到癌症基因组列表中。
https://www.pharmgkb.org/vips#tier0
VIPs名单
非常重要的药物基因(VIPs)分级及名单(2020年6月)
分级 一级
数量
基因
ABCB1, ABCG2, ACE, ADRB1, ADRB2, CACNA1S, CFTR,
COMT, CYP2A6, CYP2B6, CYP1C19, CYP2C8, CYP2C9,
34
CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F2, DPYD, DRD2, F5, G6PD, GSTP1, HLA-B, MTHFR, MT-RNR1, NAT2, NUDT15,
⚫ CYP2C19酶有助于许多临床相关药物和药物类别的代谢,例如抗抑郁药, 苯二氮卓,甲苯妥英,质子泵抑制剂(PPI)和抗血小板前药氯吡格雷。
分类
CYP2C19抑制剂 (降低酶活性)
CYP2C19诱导剂 (增加酶活性)
经CYP2C19代谢
CYP2C19酶与药物的关系
药物 氯霉素、西咪替丁、埃索美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托 拉唑、异烟肼、氟伏沙明、伏立康唑、非尔氨酯、吲哚美辛、 莫达非尼、噻氯匹定、托吡酯等
CYP2C19 allele *1 *2 *3 *17 *18
东亚人群中频率≥1%的等位基因
AfricanAmerican/Afro-
Caribbean 0.5468 0.1815 0.0028 0.2072
American Central/South Asian
0.7922 0.1214 0.0004 0.0861
RYR1, SLC19A1, SLCO1B1, TPMT, TYMS, UGT1A1,
VKORC1
二级
ADH1A, ADH1B, ADH1C, AHR, ALDH1A1, ALOX5, BRCA1,
25
CYP1A2, CYP2A13, CYP2E1, CYP2J2, GSTT1, HMGCR, KCNH2, KCNJ11, NQO1, NR1I2, P2RY1, P2RY12, PTGIS,
在大多数文献中,携带一个或两个* 17功能获得等位基因(例如* 1 / * 17,* 17 / * 17)的个体已归为UM。
https://www.pharmgkb.org/vip/PA166169770
感谢阅读!
0.5436 0.2699 0.0157 0.1708
East Asian
0.5956 0.2835 0.0725 0.0205 0.0199
https://cpicpgx.org/guidelines/guideline-for-clopidogrel-and-cyp2c19/
Байду номын сангаас
CYP2C19*2、*3、*17变体介绍
⚫ CYP2C19 * 1等位基因的定义是指不存在其他变体。因此,不能查询和分析基因 所有变体基因型时,可能会误分类某些个体。如果对所有常见变体(即等位基因 频率> 1%)进行基因分型,则分类错误将很小。
代谢类型 NM
(正常代谢)
IM (中间代谢)
PM (弱代谢)
UM (超快代谢)
定义及举例说明
CYP2C19 * 1等位基因的纯合子(即*1/*1),其与功能性CYP2C19 介导的代谢有关。
https://www.pharmgkb.org/vip/PA166169770
CYP2C19*2、*3、*17变体与代谢类型
⚫ 根据代谢CYP2C19底物的能力,可将个体分为超快速(UM),广泛(EM), 中间(IM)或弱代谢(PM)。通过CPIC术语标准化项目(2017年),术语 “广泛代谢”已更新为“正常代谢”(NM)。
药物基因组学中的VIPs
(Very Important Pharmacogenes, VIP)
CYP2C19基因
VIP简介
非常重要的药物基因(Very Important Pharmacogenes, VIP)
1. 通常VIP要么在许多药物的代谢中发挥作用(如CYP2D6),要么包含可能 导致严重药物反应的变异(如HLA-B)。
⚫ rs4244285 CYP2C19 rs4244285(c.681G> A)是CYP2C19 * 2等位基因(以前称为 CYP2C19m1)的定义多态性,是外显子5中的G> A变异,可产生异常的剪 接位点。这种改变改变了mRNA的阅读框架,从而导致截短的无功能蛋白。 CYP2C19 * 2是最常见的CYP2C19功能丧失等位基因,其在白种人中的等 位基因频率约为12%,在非洲裔美国人中为 15%,在亚洲人中为29-35%。
IM个体由一种野生型等位基因和一个编码酶功能降低或酶功能缺失的 变异等位基因组成(例如* 1 / * 2,* 1 / * 3),从而导致CYP2C19 活性降低。
PM个体具有两个功能丧失的等位基因(例如,* 2 / * 2,* 2 / * 3, * 3 / * 3),导致CYP2C19活性显着降低或缺失。
卡马西平、炔诺酮、强的松、利福平等
质子泵抑制剂、氯吡格雷、抗抑郁药、苯二氮卓衍生物、甲苯 妥英等
应用举例:在使用氯吡格雷时,应尽可能避免与CYP2C19抑制剂同时使用, 否则氯吡格雷活性代谢物生产减少,影响疗效。
CYP2C19等位基因
目前已知CYP2C19 等位基因有*1、*2、*3……*38共38种,频率呈现种族差异。