重组人血管内皮生长因子抑制剂理化对照品质控方法及质量标准的建立
在进行新生物制品产品开发时，首先要做的一项工作是建立理化对照品及活性标准品。理化对照品主要用于产品肽图、等电点、相对分子质量、纯度等理化性质的检测；活性参考品主要用于产品生物学活性的检测［1］。进行理化对照品质量标准及质量方法的研究既便于检测和跟踪产品质量的一致性和稳定性，也是产品进一步走向临床和市场的必然要求，《中国药典》三部（2015版）也对其提出了明确规定［2-3］。
重组人血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂是有VEGF阻断作用的重组蛋白，由2种不同的人VEGF受体VEGFR1和VEGFR2的细胞外区域，融合到人免疫球蛋白IgG1的Fc部分组成，是一种二聚体糖蛋白，其蛋白质相对
重组人血管内皮生长因子抑制剂理化对照品
质控方法及质量标准的建立
毕华，陶磊，韩春梅，秦玺，范文红，杨靖清，丁有学，饶春明
中国食品药品检定研究院重组药物室，北京100050
摘要：目的建立重组人血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂理化对照品质控方法及质量标准。方法利用HEK293细胞增殖抑制法测定重组人VEGF抑制剂理化对照品生物学活性；紫外分光光度法测定蛋白含量；质谱法进行相对分子质量测定、液质肽图及糖基化位点分析、二硫键分析、N-寡糖糖型及比例分析；
SDS-PAGE及SEC-HPLC法分析纯度；等点聚焦法进行电荷异质性分析；Edman降解法进行N-末端氨基酸序列分析。结果重组人VEGF抑制剂理化对照品各项检定指标均符合《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》和《中国药典》三部（2015版）相关要求。结论建立的质控方法和质量标准符合理化对照品的相关规定，具有保证该理化对照品结构正确、质量可控的特点。检定合格的理化对照品可用于该类产品的常规检定。
关键词：血管内皮生长因子抑制剂；理化对照品；质量控制
中图分类号：R979.1+9R392-33文献标识码：A文章编号：1004-5503（2017）08-0833-05
Establishment of methods and standard for quality control of
physicochemical reference substance for recombinant
human vascular endothelial growth factor inhibitor
BI Hua,TAO Lei,HAN Chun-mei,QIN Xi,FAN Wen-hong,YANG Jing-qing,DING You-xue,RAO Chun-ming
National Institutes for Food and Drug Control,Beijing100050,China
Corresponding author:RAO Chun-ming,E-mail:raocm@https://www.360docs.net/doc/251563649.html,；
DING You-xue,E-mail:dingyouxue@https://www.360docs.net/doc/251563649.html,
Abstract：Objective To establish the methods and standard for quality control of the physicochemical reference sub-stance for recombinant human vascular endothelial growth factor inhibitor（rhVEGF inhibitor）.Methods The biological activity of reference substance for rhVEGF inhibitor was determined by HEK293cell proliferation inhibition test,while the protein content by ultraviolet（UV）spectrophotometry.The relative molecular mass,liquid peptide map,glycosylation site, disulfide bond,type and proportion of N-oligosaccharide of the reference substance were analyzed by mass spectrometry, while the purity by SDS-PAGE and SEC-HPLC,the charge heterogeneity by isoelectric focusing,and the N-terminal amino acid sequence by Edman degradation method.Results All the indexes of rhVEGF inhibitor met the requirements in Guideline for Quality Control of Recombinant DNA Products for Human Use and Chinese Pharmacopoeia（Volume III, 2015edition）.Conclusion The established methods and standard met the requirements for the relevant physical and chemical reference substances,which may assure that the structure of the reference substance is correct and the quality is controllable.The qualified reference substance may be used for the routine quality control of products of the same kind.
Key words：Vascular endothelial growth factor（VEGF）inhibitor;Physicochemical reference substance;Quality control
·治疗性制剂·
通讯作者：饶春明，E-mail：raocm@https://www.360docs.net/doc/251563649.html,；
丁有学，E-mail：dingyouxue@https://www.360docs.net/doc/251563649.html,
DOI:10.13200/https://www.360docs.net/doc/251563649.html,ki.cjb.001845
分子质量为96900。其中含有约15%的糖基化，总相对分子质量为115000，结构较复杂。在成年啮齿类和灵长类动物中，VEGF抑制剂可预防脉络膜新血管形成，减少视网膜血管渗漏和炎症［4-5］，具有广阔的应用前景。
本文以申报临床阶段的重组人VEGF抑制剂理化对照品为例，根据《人用重组DNA制品质量控制技术指导原则》和《中国药典》三部（2015版）的要求，结合该产品的特点，进行了质量标准建立的相关研究［6-8］，现将结果报道如下。
1材料与方法
1.1对照品及参考品重组人VEGF抑制剂理化对照品、活性参考品、rhVEGF121由申报单位提供。1.2细胞HEK293细胞由申报单位提供。
1.3主要试剂及仪器荧光素酶受体基因检测系统购自美国Promega公司；糖苷酶PNGaseF和Rapid PNGase F酶购自美国NEB公司；DMEM培养基、FBS、非必需氨基酸（non-essential amino acid，NEAA）、遗传霉素（geneticin，G418）、OptiMEM培养基均购自美国Gibco公司；潮霉素B（hygromycin B）购自德国Roche公司；GlycoWorks RapiFluor-MS N-糖分析试剂盒（176003606）、蛋白酶解表面活性剂Rapi Gest SF、ACQUITY H Class超高效液相色谱系统、Xevo G2QTOF质谱仪及Unify操作软件购自美国Waters 公司；乙腈购自美国Fisher Scientific公司；Trypsin 购自美国Sigma公司；SpectraMax M5多功能酶标仪及SOFTMAX分析软件购自美国Molecular Device 公司；PPSQ21A蛋白质测序仪购自日本岛津公司。
1.4生物学活性测定用含10%FBS、1%双抗溶液、1%NEAA、0.5%G418和0.1%潮霉素B的DMEM培养基培养HEK293细胞。取对数生长期细胞，胰酶消化后，用OptiMEM+0.1%FBS培养基中和，560×g 离心5min，弃上清，用OptiMEM+0.1%FBS培养基重悬，调整细胞浓度为1.25×105个／ml，接种至96孔板中，80μl／孔，置培养箱培养15～20h。用OptiMEM+0.1%FBS培养基将理化对照品和活性参考品预稀释至5nmol／L，再于96孔板上进行倍比稀释，共8个浓度梯度，每个梯度设2个复孔。将以上稀释好的对照品和活性参考品加入已接种HEK293细胞的培养板内，10μl／孔，再加入用Opti MEM+0.1%FBS培养基配制的浓度为200pmol／L 的rhVEGF121溶液10μl，得到rhVEGF121最终浓度为20pmol／L。混合后置37℃，5%CO2条件下培养5～7h。用荧光素酶受体基因检测系统进行检测，利用SOFT MAX软件分析数据，以VEGF抑制剂的浓度为横坐标，对应的平均RLU（相对光单位）值为纵坐标，选用的回归模型为四参数方程，绘制每个板的活性参考品和供试品剂量反应曲线。根据各供试品的IC50，按下式计算其生物学活性。
供试品相对百分效价（%）=供试品IC50／活性参考品IC50×100%
1.5蛋白含量测定用10mmol／L磷酸钠缓冲液，150mmol／L NaCl的缓冲液稀释供试品至0.25～1.0mg／ml，并使用缓冲液制备1份空白溶液，其稀释因子应与样品溶液的稀释因子一致。在紫外分光光度计中测量其A280和A320值。校正样品吸光度：A280，校正=A280-A320，确保A280校正值在0.282～1.207AU范围内。
样品浓度（mg／ml）=（A280，校正×DF）／EC
式中DF为稀释因子，EC为消光系数（1.15ml／mg）。
1.6质谱相对分子质量测定参考文献［9-11］进行。
1.6.1样品的还原及切糖取1支样品，用变性溶液稀释至1mg／ml，取0.5ml，加入1mol／ml的DTT 溶液10μl，45℃孵育30min；用10k的超滤管将缓冲液置换为反应溶液，终体积0.5ml，取100μl，加入5μl糖苷酶PNGaseF，37℃孵育3h；瞬时离心，取上清。
1.6.2超高效液相色谱-质谱检测超高效液相色谱参数设定：柱温35℃；样品保存温度10℃；上样10μl，按表1进行梯度洗脱。质谱仪参数设定：毛细管电压3000V；Cone电压40V；去溶剂气体温度450℃；源温120℃；去溶剂气体流速600L／h，扫描范围（m／z）500～3000。用配制好的质谱仪校正溶液（20μg／ml的碘化钠）在扫描范围内对仪器进行校正，连接液相色谱仪与质谱仪，按设定的程序进行相对分子质量的测定。
表1超高效液相色谱-质谱检测梯度洗脱方式
Tab1.Mode of gradient elution of UPLC-MS
洗脱时间流速流动相A流动相B流动相C （min）（ml／min）（%）（%）（%）
0.000.4801010
1.000.4801010
1.010.2801010
8.000.258510
8.010.458510
8.020.401000
9.000.401000
9.010.4801010
10.000.4801010
1.7液质肽图及糖基化位点分析
1.7.1样品的酶解取1支样品，用0.1mol／L 的碳酸氢铵溶液进行25倍稀释，取100μl，加入1mol／L的DTT溶液2μl，37℃孵育90min；加入4μl1mol／L的碘乙酰胺室温暗处反应1h；加入胰蛋白酶5μg，37℃孵育过夜；加入5μl糖苷酶PNGaseF，37℃孵育2h。
1.7.2液质联用条件设定柱温40℃；样品保存温度10℃；流速0.2ml／min；上样量10μl；按表2进行梯度洗脱。流动相A为超纯水；流动相B 为乙腈；流动相C为1%甲酸水溶液。
1.7.3质谱条件MSE模式采集数据；毛细管电压3000V；Cone电压40V；去溶剂气体温度350℃；源温120℃；去溶剂气体流速800L／h，扫描范围（m／z）50～2000。用校正溶液在扫描范围内校正质谱仪，连接高效液相色谱仪与质谱仪，按设定好的程序进行测定。
表2液质肽图及糖基化位点分析梯度洗脱方式
Tab2.Mode of gradient elution of liquid peptide mapping and glycosylation site analysis
洗脱时间（min）流动相A（%）流动相B（%）流动相C（%）089110 60306010 610901 6509010
65.189110 7589110
1.8二硫键分析
1.8.1样品的酶解取1支供试品，用0.1%Rapi Gest溶液25倍稀释，取50μl，加入胰蛋白酶
2.5μg，37℃孵育过夜；加入3μl糖苷酶PNGase F，37℃孵育2h。
1.8.2液质联用分析方法同液质肽图分析。
1.9Ｎ-寡糖糖型及比例分析
1.9.1糖基酶解取1支样品，用超纯水稀释至2mg／ml，取7.5μl置1ml EP管中，加入6μl含5%（w／v）蛋白酶解表面活性剂RapiGest SF的缓冲溶液并混匀，90℃加热3min，取出冷却3min，加入1.2μl Rapid PNGase F酶及15.3μl水，50℃温育5min，取出冷却3min。
1.9.2糖基标记将上述EP管中加入12μl Rapi-Fluor-MS试剂溶液并混匀，室温反应5min，加入358μl乙腈稀释。
1.9.3糖基纯化取出GlycoWorks RapiFluor-MS N-糖分析试剂盒中的GlycoWorks HILICμElution
96孔板，加入200μl超纯水对要使用的孔进行活化，加入200μl水／乙腈（15∶85）平衡孔，加载乙腈稀释的样品，加入600μl体积比为1∶9∶90的甲酸／水／乙腈，洗涤2次，用收集管替换废液板，加入30μl GlycoWorks SPE洗脱缓冲液，洗脱糖基3次，收集洗脱液。
1.9.4液相参数激发波长330nm，发射波长420nm；柱温60℃；进样10μl；运行时间80min；流动相A：100mmol／L甲酸铵，用甲酸溶液调pH至4.4，抽滤后，超声脱气。流动相B：100%乙腈，超声脱气。按表3进行梯度洗脱。
表3N-寡糖糖型及比例分析梯度洗脱方式
Tab3.Mode of gradient elution of type and proportion analysis of N-oligosaccharide
洗脱时间（min）流速（ml／min）流动相A（%）流动相B（%）0.00.402575
5.00.402575
65.00.405050
65.10.25955
70.00.25955
71.00.252575
73.00.402575
80.00.402575
1.9.5质谱仪参数MS模式采集数据；毛细管电压3000V；Cone电压40V；去溶剂气体温度350℃；源温120℃；去溶剂气体流速800L／h，扫描范围（m／z）：1000～3000。
1.9.6数据分析结合质谱及荧光检测结果，对各N-糖进行定性定量。
1.10其他指标检测按《中国药典》三部（2015版）中收录的SDS-PAGE纯度（还原和非还原）、SEC-HPLC纯度、电荷异质性分析、N-末端氨基酸序列分析方法进行检测。
2结果
2.1生物学活性检测结果显示，VEGF抑制剂理化对照品的生物学活性为活性参考品的112%，见图1。
2.2蛋白含量检测结果显示，经3次测定，VEGF 抑制剂理化对照品的蛋白含量为54mg／ml，CV值为1.04%。
2.3质谱相对分子质量检测结果显示，实测相对分子质量为48461.80，与理论相对分子质量48464.29相差2.49，相对误差为51ppm，符合规定，见图2。
表5重组人VEGF 抑制剂理化对照品的其他质量标准及检测结果
Tab 5.Other quality standard and control test rusults of rhVEGF inhibitor physicochemical reference substance
项目检测方法质量标准
结果纯度（%）
SDS -PAGE
还原-考马斯亮蓝染色法：阿柏西普主条带占条带总面积比例应99.4
不低于96.0；非还原-考马斯亮蓝染色法：阿柏西普主条带占条带总面积比例应不低于95.0，非还原条带1（NR1）不高于4.0
SEC -HPLC
阿柏西普主峰占峰总面积比例不低于96.5；聚合物不高于3.50.6电荷异质性（%）等电聚焦法供试品的主条带（3～9）位置应与标准品的主条带（3～9）一致，条带3～9的总面积应不低于8293
N -末端氨基酸序列
Edman 降解法
应为SDTGRPFVEMYSEIP
SDTGRPFVEMYSEIP
1000005000025000
1250001500007500047500
48000
4850049000
49500
质荷比
离子流强度
40302010
30252040354550
17.522.527.537.547.532.542.5保留时间（min ）
信号（E U ）
0.1
1
10
100
100010000
10000
120001400016000180002000022000浓度（pmol ／L ）
平均R L U
1：
活性参考品；2：理化对照品。图1生物学活性反应曲线
Fig 1.Reaction curve for biological activity
图2相对分子质量测定质谱图
Fig 2.Mass spectrometry for determination of relative mole -cular mass
2.4液质肽图及糖基化位点分析检测结果显示，
通过对2种酶切样品液质肽图的解析，VEGF 抑制剂理化对照品各肽段与理论肽段相对分子质量相符，氨基酸覆盖率为100%；该蛋白的N -糖基化位点为Asn36、Asn68、Asn123、Asn196、Asn282，其中Asn68为部分糖基化。
2.5二硫键分析检测结果显示，通过对液质肽图的解析，发现链内二硫键：Cys30-Cys79、Cys124-Cys185、Cys246-Cys306、Cys352-Cys410；链间二硫键：一条链的Cys211、Cys214与另一条链的Cys211、Cys214之
间形成2条二硫键。该结果与理论二硫键连接方
式一致。
2.6Ｎ-寡糖糖型及比例分析检测结果显示，VEGF 抑制剂理化对照品共有14种糖型，见图3和表4。2.7其他指标检测检测结果均符合《中国药典》三部（2015版）相关规定，见表5。
图3N -寡糖图谱
Fig 3.N -oligosaccharide map 表4N -寡糖图谱解析
Tab 4.Analysis of N -oligosaccharide map
保留时间（min ）峰面积（%）寡糖名称25.77 2.31G026.848.70G0F 28.07 3.50MAN528.26 1.55G128.830.99G129.759.46G1F 30.44 4.95G1F 32.71 1.28S1G132.90 4.02G234.407.19G2F 36.01 1.38S1G236.3316.95S1G237.240.97S1G2F 37.6411.26S1G2F 39.407.18A240.4215.55A2F 44.380.81S2NA3F 44.910.43S2NA3F 46.480.95A3F 46.73
0.55
A3F
1
2
3讨论
重组人VEGF抑制剂是通过基因重组技术，在CHO细胞中表达的蛋白产品，由于其本身相对分子质量大，结构复杂，且生物反应体系表达产品的复杂性及容易受多种因素影响的特性，使得表达产品的结构是否正确及其均一性和稳定性成为研究热点，也是进行质量控制的首要问题。制备理化对照品是监控产品均一性和稳定性的必要工具，在理化对照品质量标准建立的过程中，结构正确与否成为我们最关心的问题。本研究利用Edman降解法进行N-末端氨基酸序列分析，结果证明其与理论序列相符。用液质联用技术分别对该理化对照品进行了相对分子质量、液质肽图、二硫键、糖基化位点分析及糖型等结构分析，结果显示，相对分子质量、液质肽图、二硫键、糖基化位点均与理论预测一致。N寡糖糖型及比例分析则为进一步分析该产品抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）效应及监测糖基化修饰形式提供依据。综合该质量标准中的生物学活性、蛋白含量、纯度（SDS-PAGE和SEC-HPLC）及电荷异质性等反映该理化对照品其他生物学和物理化学特性的指标，本研究建立的重组人VEGF抑制剂理化对照品质量标准能够保证其结构及理化特性的正确性，可满足其用作该产品质量控制中理化对照品的要求。
在重组技术产品质量研究中，根据每一种产品的特性，在理化对照品质量标准研究中，还应选择性地考虑以下检测项目：紫外光谱、园二色谱、水分、pH、渗透压摩尔浓度等；另外，也可以将理化对照品和活性参考品合二为一，研发一种对照品或参考品同时用作理化和活性检测，但必须有充分的稳定性数据及多项检测结果支持。用于重组技术产品理化等方面测定的对照品，可用原液直接分装制得，一般-70℃以下保存。其缓冲液成分与原液完全一致，可确保肽图分析和等电点测定产品与对照品图谱的可比性；对照品保存在-70℃以下，使得保存温度远低于溶液共融点从而避免了反复冻融，一般情况下可长期保持稳定。综上所述，本研究建立的重组人VEGF 抑制剂理化对照品质量标准能够保证其用于该产品的理化检测及质量控制，也为同类及类似产品理化对照品的建立及质量研究提供了参考。
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收稿日期：2016-12-01编辑：王佳凤
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3、数量如有变动，由乙方提前通知甲方，甲方在维持本合同单价不变的基础上，按乙方求将增加的货物运送至指定地点，最终数量以乙方验收合格并签字确认的产品签收单上所列数量为准。 第二条质量标准：每件红木家具应符合QB/T2385-20_ 新版《中国深色名贵硬木家具标准》规的树木名称，产品标识和实际用材标准，且外观特征符合甲方所提供的图纸设计，甲方保证有家具为全红木家具，均用大叶紫檀木芯材(无白边)制作。 第三条付款方式：定货时，乙方付定金壹万元，余款由银行下款至指定账户。 第四条交付方式和日期：甲方送货，乙方提货，运费由甲方承担。货物应在自乙方支付预付款之日起六个月内交付至乙方指定地点。运输途中(包括卸货过程中)如有损坏或丢失，由甲方负责免费修复、调换及补足。 第五条货物验收：甲方应在交货时督促并协助乙方对家具的商标、数量及款式等外观特征及有《产品质量承诺书》进行验收，若验收合格，双方签字并盖章;若验收不合格或乙方对产品质量、规格、型号、数量等有异议，或发现货物发生毁损的，甲方应在乙方限定时间内无偿补齐或更换。本条款所指“验收”仅指非专业人员通过外观观察及清点数量所能发现的数量短缺及坏，不包括内在质量问题。
实木家具质量检验标准
实木家具质量检验标准 ◆硬木家具★以紫檀、黄花梨、鸡翅木、酸枝木为主红木家具就是最典型的硬木家具。 ★生产工艺尽管不可避免的用到胶水含甲醛、木器漆和其它化学填补剂但是整个生产过程是环保的、严格的甲醛含量不会高于1.5毫克/100克。 ★表面饰材采用的是优质特硬木器漆苯和甲苯的含量都严格控制在国家强制标准类。家具主要污染指标为甲醛、笨、甲苯但含量极小购买这种家具时不用担心它的环保问题。 ★真正的硬木家具产品是没有任何味道的更不可能有松香味。 ★名贵的硬木木家具使用木材生产周期非常长一般生产周期50、60年有的甚至100年多为原始森林一般来说名贵的硬木多数来源于东南亚热带雨林地区一部分来源于寒温带地区上百年一旦砍伐不可修复所以硬木家具价格昂贵。 ★国内由于仿明清红木家具的大量兴起使得国内作为红木家具用材的名贵硬木几乎砍伐殆尽国内现有的由于生长期长而树的直径太小不能作为家具用材★硬杂木替代的红木家具在运输、使用的过程中由于受温差、湿度的影响很容易出现木材开裂、榫头松动、油漆脱落等质量问题从而得不偿失。 ◆软木家具★以松木为主生长地在寒带或亚寒带地区产量很小也很名贵要能够成材至少也要50年以上的生产周期价格也不会便宜。 ★多数打作进口旗号的家具其实使用的是中国东北红松10001500元/立方米并不贵与中纤板价格相当★松木家具密度较大所以沉重纹路细而且紧密不容易变形所以不会大面积采用碎板拼接技术。很多假冒北欧松木的家具其书台面板和衣柜门板都是用30CM×10CM或者60CM×10CM甚至更小的小块松木一块块拼接起来的为了防止松动和变形还会有锯齿形状的花纹痕迹但是如果生产厂家在松木家具表面加盖一层24MM厚的松木集成木皮你就不能发现它里面的材料问题了所以看不见锯齿花纹痕迹的松木家具质量有可能更差相当于建材市场上常见的木工板质量。 ★与硬木家具一样软木家具的生产工艺也必不可避免的用到强力木胶含甲醛、木器漆和其它化学填补剂但是整个生产过程是环保的、严格的甲醛含量不会高于10毫克/100克。但如果为了提高材料利用率大面积采用碎板拼接技术家具甲醛含量就会成倍增长。值得一提的是软木家具表面喷涂的是NC硝基油漆这是一种软质油漆软漆甲醛含量高他的环保程度远远低于硬质油漆。 ★国产软木家具一般通称为松木家具科学的称呼叫做集成材家具生产工艺是最简单的但家具质量问题是最多的。从现代意义上讲其实软木家具也是板式家具的另外一种形式它使用的是集成材需要将木材切成小块再反复的拼接板式家具是将木材粉碎后再成型主要材质有榉木、樟木、松木和杉木。集成材产地一般在热带、亚热带、温带地区生产周期在1020年之间。集成材是由除去木材缺陷节子树脂腐朽等的短小方木或木材的切削余料指接成一定长度后比如30CM×10CM或者60CM×10CM其长度、宽度、厚度根据材料而定国家没有明确规范最薄的只有23MM厚板材加工方法接近三合板和木工板再横向拼宽或拼厚胶合而成的一种材料这个过程必然要大量用到强力木胶含甲醛木胶强度越高甲醛含量越高家具的物理性能越好。因其未改变木材本身的结构特性仍是一种天然木材不仅具有天然木材的质感且外表美观材质均匀还克服了天然木材易翘曲变形开裂的缺陷松木等天然软木因为成材期短木质疏松不能直接用来做家具其物理性质优于天然木材是一种不可替代的新型板材。更重要的是充分利用了工厂加工剩
恩度(重组人血管内皮抑制素注射液)
恩度(重组人血管内皮抑制素注射液) 【药品名称】 商品名称：恩度 通用名称：重组人血管内皮抑制素注射液 英文名称：Recombinant Human Endostatin Injection 【成份】 主要成分：重组人血管内皮抑制素，来源：大肠杆菌工程菌发酵产品，辅料：醋酸钠，冰醋酸，甘露醇。 【适应症】 本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。 【用法用量】 本品为静脉给药，临用时将本品加入250～500 毫升生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5 毫克/m2（1.2x105U/m2），连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。临床推荐医师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。 【不良反应】 在Ⅰ～Ⅲ期临床研究中，共有470例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用了本品，常见的药物不良反应（＞1/100,＜1/10）主要有心脏不良反应，少见的药物不良反应（＞1/1000,＜1/100）主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应。1.心脏反应：用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。发生心脏不良反应的患者共有30例（6.38％），
主要表现为用药后第2～7天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度或轻 【禁忌】 心、肾功能不全者慎用。 【注意事项】 1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用； 2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。本品临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护； 3.本品为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。【孕妇及哺乳期妇女用药】本品尚未在孕妇及哺乳期妇女中使用，也未进行动物生殖毒性研究，需要时应在医师严密观察下使用。【儿童用药】本品尚无儿童患者用药研究资料，确实需要用药时，应在医生指导下使用。【老年用药】对有严重心脏病史的老年肿瘤患者，应在医师严密观察下应用。 【特殊人群用药】 儿童注意事项： 本品尚无儿童患者用药研究资料，确实需要用药时，应在医生指导下使用。 妊娠与哺乳期注意事项： 本品尚未在孕妇及哺乳期妇女中使用，也未进行动物生殖毒性研究，需要时应在医师严密观察下应用。 老人注意事项： 对有严重心脏病史的老年肿瘤患者，应在医师严密观察下应用。 【药物相互作用】
血管内皮生长因子(专业知识值得参考借鉴)
本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！ 血管内皮生长因子(专业知识值得参考借鉴) 一概述血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF），又称血管通透因子（vascularpermeabilityfactor，VPF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管通透性增加、细胞外基质变性、血管内皮细胞迁移、增殖和血管形成等作用。血管内皮生长因子有5种不同的亚型，根据氨基酸的数目命名为：VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF189、VEGF206，其中VEGF165为VEGF主要存在形式。 二家族及受体1.家族 血管内皮生长因子是一个家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生长因子（PGF）。通常VEGF即VEGF-A。VEGF-A可促进新生血管形成和使血管通透性增加，VEGF-B在非新生血管形成的肿瘤中起作用，VEGF-C和VEGF-D在癌组织的新生血管和新生淋巴管的形成过程中起作用，VEGF-E也是一种潜在的新生血管形成因子，PGF促进新生血管形成，使血管通透性增加，在实验性脉络膜新生血管中PGF的表达明显增高。 2.受体 与血管内皮生长因子进行特异性结合的高亲和力受体称为血管内皮生长因子受体（vascularendothelialgrowthfactorreceptor，VEGFR），主要分为3类VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3。VEGFR-1和VEGFR-2主要分布在肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成；VEGFR-3主要分布在淋巴内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成。 三生物学功能1.促进内皮细胞增生VEGF是一种血管内皮细胞的特异性有丝分裂原，在体外可促进血管内皮细胞的生长，在体内可诱导血管增生。尤其是在低氧环境下，VEGF与内皮细胞膜上VEGF 受体结合，引起受体的自身磷酸化，从而激活有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK），实现VEGF的有丝分裂原特性，诱导内皮细胞增生。 2.促进血管增生在低氧环境下，VEGF通过提高血浆酶原活化因子（PA）和血浆酶原活化因子抑制因子-l（PAI-1）的mRNA表达，来提高血浆酶原活化因子的活性，促进细胞外蛋白水解，进而促进新生毛细血管的形成。 3.增加血管通透性VEGF是最强的可增加血管通透性的物质之一，是通过细胞小囊泡器来实现的。其特点是作用迅速、持续时间短。
红木家具质量检验标准
御典红木家具质量检验规范 文件编号：YD13-09-003 版本：1.0 编订日期：2013-09-20 修订日期： 编写：宋雪峰 审核： 核准： 福建御典红木家具有限公司 受文部门：总经理室销售部设计部门质量科制造科
文件编号：YD13-07-001 版本：1.0 修订记录 版别页次依据文件编号修改日期修改内容
御典红木家具有限公司 文件编号：YD13-07-001 版本：1.0 成品检验规范 页次：3 OF 6 目的： 1确保本公司所有产品在出货时都能达到一定的品质标准且符合客户的要求。 2：适用于本公司各类红木家具的成品检验作业。 适用范围：生产部，品质部进行作业检验。 定义： 2 致命缺点（CR）：根据经验及判断表明此类缺陷可能导致产品在使用时有危害使用者安全或最终产品主要功能丧失的缺陷。 3 主要缺点（MA）：可能影响产品功能或使产品组装作业造成困难，最终产品主要功能降低的缺陷。 4 次要缺点（MI）：不会降低产品功能仅外观上有瑕疵之缺陷。 检验项目： CR MA MI 检验项目缺陷名称判定标准检验方式ˇ 一． 用料检验1． 木 材 要 求 木材用错产品用材应与定单中要求一致目视干燥处理不到 位 含水率8%~16% 仪器 ˇ正面存在白皮面板无白皮 目视 ˇ色差木纹不一 致 色差木纹一致。目视 ˇ破相正面无破相内部内部表裂1cm以 下 目测 ˇ2. 五 金 要 求 规格五金配件 要求不一至 形状·材料·颜色要求与发货单一 致 目测 ˇ五金配件外表 破相 无生锈，无电镀不良，无锋利边缘， 无凹坑麻点，无变形、碰伤。 目测 ˇ 二． 外观检验1. 木 工 要 求 榫卯结合缝隙 过大 榫卯结合应严密、牢固，最大缝隙应≤ 0.2mm，不应有松动、断榫、裂缝。 仪器塞 规 ˇ 装板（如门框与 门板）离缝 装板（如门框与门板）不应有离缝和明 显松动 目测ˇ 棱边崩缺、破 裂、损伤 精加工应精致细腻，无明显加工缺 陷。 目测 ˇ 五金配件安装 不到位 五金配件安装应齐全、位置准确、 牢固、平整，安装不得有少件，不 允许松动，漏钉、透钉。 目测ˇ 雕刻图像不清 晰完整 雕刻件应图形完整、清晰，过度圆 滑、层次分明，对称部位应对称， 铲底平整、光洁，无崩缺、刀痕。 目视
重组人血管内皮抑制素的注意事项
. 精品 重组人血管内皮抑制素的注意事项 来源： 百济药房药讯 作者：百济动态 浏览：99 发布时间：2012-9-1 7:18:00 药品图片 药品名称 及通用名 生产厂家及规格 价格及优惠 恩度 重组人血管内皮抑制素注射液 山东先声麦得津生物制药有限公司 规格：15mg/3ml/支(2.4×105 U/支）/支 百济会员价：950元 导读：重组人血管内皮抑制素在2004年8月，III 期临床研究获得满意的试验结果，历时9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管内皮抑制素(ENDOSTAR)终于研发成功，标志着我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已经走在世界前列。 重组人血管内皮抑制素是麦得津生物工程股份有限公司和清华大学联合研制成功的新药，公司科研主力由留学美国的博士团队组成。通过创造性地对Endostatin 进行改构，成功攻克了Endostatin 蛋白复性这一世界性技术难题，不仅稳定性提高，半衰期延长。2004年8月，III 期临床研究获得满意的试验结果，历时9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管内皮抑制素(ENDOSTAR )终于研发成功，标志着我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已经走在世界前列。 重组人血管内皮抑制素的注意事项： 1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用； 2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。重组人血管内皮抑制素临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护； 3. 重组人血管内皮抑制素为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。包装瓶有损坏、过期失效不能使用。 百济药师温馨提醒：重组人血管内皮抑制素用法用量： 重组人血管内皮抑制素为静脉给药，临用时将重组人血管内皮抑制素加入250～500 ml 生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。与NP 化疗方案联合给药时，重组人血管内皮抑制素在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5 mg /m2（1.2×105U/m2），连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。通常可进行2～4个周期的治疗。医师在患者能耐受的情况下可适当延长重组人血管内皮抑制素的使用时间。
红木国家标准全文GBT18107
红木国家标准全文 现时红木制品用材树种名称混乱，扰乱了市场秩序，为规范市场和保证产品质量，特制定本标准。 本标准中红木树种确定的依据：从木材解剖学的角度，研究明清家具残片的木材特征；研究目前红木家具用料；参考国内外正确定名的木材标本和资料。 红木是当前国内家具用材约定俗成的名称。经研究确定33 个树种，归为紫檀木、花梨木、香枝木、黑酸枝木、红酸枝木、乌木、条纹乌木和鸡翅木8 类，隶属于紫檀属、黄檀属、柿属、崖豆属及铁刀木属。其中主要是紫檀属和黄檀属，并且绝大多数是从东南亚、热带非洲和拉丁美洲进口。红木的识别和区分，主要是以简便实用的宏观特征(如密度、结构、材色和纹理等)为依据，辅以必要的木材解剖特征来确定其属种。本标准所依据正确定名的木材标本(有“*”者表明已制成切片)均保存在中国林业科学研究院木材上业研究所木材标本室。 “红木”是中国人约定俗成的名称，无对应的英文标准名称，故暂采用汉语拼音“Hongmu”。 本标准的附录A、B、C、D、E、F、G、H 是标准的附录，附录I、J、K 是提示的附录。本标准由国家林业局提出。 本标准由中国木材标准化技术委员会归口。 工本标准负责起草单位：中国林业科学研究院木材工业研究所。 本标准参加起草单位：上海木材工业研究所、上海红木家具标准化技术委员会、上海思蓝家具厂。 本标准主要起草人：杨家驹、姜笑梅、许国雄、陈光强、于志刚、卢鸿俊、张莺红。本标准首次发布。 1 范围 本标准规定了红木树种名称及其木材的类别和特征。 本标准适用于现时红木家具及其他红木制品用材的经营贸易、检验及鉴定。 2 引用标准 下列标准所包含的条文，通过在本标准中引用而构成为本标准的条文。本标准出版时，所示版本均为有效。所有标准都会被修订，使用本标准的各方应探讨使用下列标准最新版本 的可能性。 GB／T 1933—1991 木材密度的测定方法 3 定义 本标准采用下列定义。 3．1 红木 Hongmu 紫檀属、黄檀属、柿属、崖豆属及铁刀木属树种的心材，其密度、结构和材色(以在大气中变深的材色进行红木分类)符合本标准规定的必备条件的木材。此外，上述5 属中本标准未列入的其他树种的心材，其密度、结构和材色符合本标准的也可称为红木。3．2 横切面 cross section 与树干主轴(或木材纹理)垂直方向的切面。 3．3 生长轮 growth ring 在木材横切面上所见一个生长期(一年)内木材和树皮生长层。 3．4 管孔 pore 导管或维管管胞在横切面上的孔洞，即胞腔。
血管内皮抑制素
血管内皮抑制素(Endostatin)和衍 生物(中国商品名:恩度) (一)血管内皮抑制素的发现 1997年，Folkman等首先报道从小鼠血管内皮细胞瘤中得到一种具有抑制血管生成的因子，经N端氨基酸序列测定表明，该物质为ⅩⅧ型胶原C-末端的184个氨基酸片段，被命名为血管内皮抑制素(Endostatin，ES)。人体血液循环中有极微量Endostatin存在。O’Reilly等(1997年)利用重组后并纯化的Endostatin进行体外试验，证明Endostatin对牛毛细血管内皮细胞、牛肺主动脉内皮细胞有特异的抑制增殖作用，而对非血管内皮细胞系细胞、平滑肌细胞等则无增殖抑制作用。随后又进行了体内药效学试验，证明Endostatin可抑制鸡胚绒毛尿囊膜毛细血管的生长，对接种Lewis肺癌、T 241纤维肉瘤和B16F10黑素瘤的小鼠具有明显的肿瘤抑制作用。免疫组化的实践表明，Endostatin能阻断血管生成。Michael等(1997年)实验显示，血管内皮抑制素是通过抑制肿瘤新生血管的形成从而对原发和转移瘤均表现极强的特异的抑瘤活性;并且动物实验中发现反复使用内皮抑制素也不会产生耐药性。
Entre Med公司于1998年10月至2000年7月在美国的3个癌症中心进行了重组人血管内皮抑制素的Ⅰ期临床试验。我国山东先声麦得津生物工程有限公司首家开发了Endostatin(Jia等，2006年)，商品名为“恩度”。与国外产品不同的是，Entre Med公司采用的是酵母菌作为表达载体，而恩度是采用大肠埃希菌，且在ES母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin，不仅使ES稳定性提高，半衰期延长，而且生物活性增加，纯度> 99.9%，蛋白性质稳定，可以在室温放置1年仍然保持活性，而国外的同类产品则需-80℃冷冻保存。 (二)血管内皮抑制素的作用原理 Hajitou等(2002年)研究显示，Endostatin能下调VEGF mRNA和蛋白表达，作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，从而抑制VEGF 介导的内皮细胞迁移和血管生成。Endostatin还与bFGF竞争结合，干扰其信号传导通路。 基质金属蛋白酶MMP-2在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。 Endostatin能结合于Tropomyosin，破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。 Endostatin能抑制Wnt信号通路，促进α-catenin的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S期的比例，从而引起细胞周期停滞。
重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌
重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期非小细胞肺癌 王 蕾1,黄 兴2,刘晓洪1,王越华1 C li nical observati on of rh-endostati n(Endostar,YH-16)co m bi ned w ith NP regi m en in treat m ent of advanced non-sm all cell lung cancer patients WANG Lei1,HUANG X i n g2,LI U X i a o-hong1,WANG Yue-hua1 1D epart m ent of O ncology,2D e p ar t m ent of U ro logy,X iangfan CentralH osp it al,X iangfan441021,China. Ab stract O b jective:T o investi gate t he c li n ica l effects and tox ic it y o f rh-endosta ti n(Endostar,YH-16)co m b i ned w ith N P reg i m en in trea t m ent o f advanced non-s m a ll ce ll l ung cancer(NSCLC)pa ti ents.M ethods:F ift y si x h isto l og icall y o r cy t o log i ca lly confir m ed stage IIIB and I V N SCLC pa ti ents were rando m l y div i ded into control g roup (n=29):NP(v i norelbi ne25mg/m2on day1and day5,c isplati n30m g/m2on day2t o4),and tr i a l group(n= 27):Endostar pl us N P(v inore l b i ne25mg/m2on day1and day5,c i sp lati n30mg/m2on day2to4,Endo sta r 7.5m g/m2on day1t o14)ev ery3w eeks.A fter2-4cycles,t he cli nica l effec ts and tox i c ity w ere ev al ua ted.Re su lts:T he response rate w as20.69%i n contro l g roup and37.04%i n trial g roup(P<0.05);c li n ica l benefit rate w as62.07%in contro l g roup and74.07%i n tr i a l group(P<0.05).There w ere no si gnificant diff e rences i n the i nci dence o f neutropenia,thrombocy topenia,nausea,vo m iti ng,ph l eb itis,hypohepa tia and rena l dysfuncti on.Con clusi on:T he comb i nati on of Endostar w ith N P reg i m en is safe and can i m prove the e fficacy rate o f advanced N SCLC patients. K ey w ords recomb i nant hu m an endo sta ti n;NP reg i m en;non-s m all cell lung cancer M odern O nco logy2010,18(08):1531-1532 摘要 目的:比较重组人血管内皮抑素(Endo star,YH-16,恩度)联合NP方案和单纯化疗治疗晚期非小细 胞肺癌(NSCLC)的临床疗效及不良反应。方法:56例经细胞学或病理学确诊的晚期N SCLC患者,随机分为 两组:单纯N P方案组(对照组)29例,长春瑞宾(NVB)25m g/m2,d 1、5,顺铂(DD P)30m g/m2,d 2-4 ,21d为一个 周期;恩度+NP方案组(试验组)27例,化疗方案同对照组,恩度在治疗周期的第1-14日,每天给药一次,每次7.5mg/m2。2-4周期治疗结束后对近期临床疗效、不良反应进行评价。结果:对照组有效率为20.69%,临床受益率62.07%;试验组有效率为37.04%,临床受益率74.07%,两组相比,差异有统计学意义(P< 0.05)。试验组白细胞减少、胃肠道反应、肝功能损伤等不良反应发生率与对照组无明显差异。结论:恩度+ N P方案能明显提高晚期N S CLC的有效率,且安全性较好。 关键词 重组人血管内皮抑素;NP方案;非小细胞肺癌 中图分类号 R734.2 文献标识码 A DO I:10.3969/.j i ssn.1672-4992.2010.08.23 文章编号 1672-4992-(2010)08-1531-02 肺癌是严重威胁人类健康与生命的常见恶性肿瘤之一,发病率逐年上升。目前,全世界每年有超过120万的肺癌新发病例,其中75%-80%为非小细胞肺癌(N SCLC)[1]。以铂类为基础的化疗已成为治疗晚期N SCLC的主要方法,但其疗效尚不令人满意。重组人血管内皮抑素(Endostar,YH -16,恩度)为内源性抗血管生成因子,具有抗血管生成及肿瘤生长作用[2]。我们采用恩度联合N P方案治疗晚期N SCLC27例,临床效果满意,报告如下。 收稿日期 2009-11-25 修回日期 2009-12-31 作者单位 襄樊市中心医院1肿瘤科,2泌尿外科,湖北 襄樊 441021 作者简介 王蕾(1979-),女,湖北襄樊人,主治医师,硕士在读,主要从事肿瘤内科工作。E-m ai:l youyou z h i w ei@ 126.co m 1 资料和方法 1.1 一般资料 2007年2月至2008年10月我科收治晚期N SCLC患者56例,均经细胞学或病理学证实为III b -IV期的初治或复治患者,治疗前血常规、肝肾功能及心电图均正常,预计生存期超过3个月,均有可评价疗效的肿瘤观察指标。56例患者随 机分为两组:单纯NP方案组(对照组)29例,恩度+NP方案组(试验组)27例。两组在性别、年龄、ECOG评分、病理类型、临床分期等方面差异无显著性意义(P>0.05)(见表1)。 1.2 治疗方法 对照组:长春瑞宾(NV B)25mg/m2,d 1、5 ,顺铂(DD P) 30mg/m2,d 2-4 ,21d为一个周期;试验组:化疗方案同对照组,恩度在治疗周期的第1-14日,每天给药一次,每次7.5m g/m2。2-4周期治疗结束后对其近期临床疗效、不良反应进行评价。 1531 现代肿瘤医学 2010年08月 第18卷第08期
红木家具购买合同
红木家具购买合同 红木家具购买合同_红木家具购买合同样本 红木家具购买合同范文1 甲方： 乙方： 依据《中华人民共和国合同法》及其相关法律、法规，遵照平等、自愿、公平和诚实信用原则，经甲、乙双方友好协商，订立合同如下： 第一条红木家具基本情况 1、本合同单价为固定单价，已包含人工费、材料费、运输费、装卸费、检测费、保险费、税金、利润及保修售后服务等所有费用，且已综合考虑人工、材料、机械、关税、汇率涨价及政府政策性文件调整 2、等风险因素，因此不因任何因素而调整，结算时不再调整。 3、数量如有变动，由乙方提前通知甲方，甲方在维持本合同单价不变的基础上，按乙方求将增加的货物运送至指定地点，最终数量以乙方验收合格并签字确认的产品签收单上所列数量为准。 第二条质量标准：每件红木家具应符合QB/T2385-2008新版《中国深色名贵硬木家具标准》规的树木名称，产品标识和实际用材标准，且外观特征符合甲方所提供的图纸设
计，甲方保证有家具为全红木家具，均用大叶紫檀木芯材制作。 第三条付款方式：定货时，乙方付定金壹万元，余款由银行下款至指定账户。 第四条交付方式和日期：甲方送货，乙方提货，运费由甲方承担。货物应在自乙方支付预付款之日起六个月内交付至乙方指定地点。运输途中如有损坏或丢失，由甲方负责免费修复、调换及补足。 第五条货物验收：甲方应在交货时督促并协助乙方对家具的商标、数量及款式等外观特征及有《产品质量承诺书》进行验收，若验收合格，双方签字并盖章;若验收不合格或乙方对产品质量、规格、型号、数量等有异议，或发现货物发生毁损的，甲方应在乙方限定时间内无偿补齐或更换。本条款所指“验收”仅指非专业人员通过外观观察及清点数量所能发现的数量短缺及坏，不包括内在质量问题。 第六条双方责任： 1、若甲方未能按约定时间交货，每延误一天，按合同总价款的%向乙方支付违约金，期超过10天的乙方有权单方解除合同，甲方应返还预付款;若甲方在交付货物时出现货物损毁、数量短缺、外观瑕疵和质量问题的，甲方应及时更换补足;若货物交付乙方后出现质问题和其他验收时无法从数量、外观特征上发现的问题的，甲方应当赔偿因此给乙方
《重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识》(2020)要点
《重组人血管内皮抑制素治疗恶性浆膜腔积液临床应用专家共识》 （2020）要点 恶性浆膜腔积液是指多种恶性肿瘤累及胸腔、腹腔和心包腔及其浆膜所引起的积液，也是恶性肿瘤的常见并发症，通常提示患者已达晚期阶段，往往明显地影响患者的抗肿瘤治疗、生活质量和生存时间；其中，有30%～40%的病例顽固难治，临床上缺乏标准的治疗药物和方案，预后较差。目前认为促血管生成因子对于恶性浆膜腔积液的发生、发展至关重要。血管内皮抑制素是迄今发现的活性最强的内源性血管生成抑制因子。重组人血管内皮抑制素(恩度) 系由人血管内皮抑制素改构而来，生物活性和稳定性更高，已于2005年9月获得国家药监局批准，作为一类新药在国内上市，联合顺铂、长春瑞滨(NP) 等化疗药物用于治疗初治或复治的/期非小细胞肺癌(NSCLC) 患者。在一系列研究，包括大样本的期多中心临床研究和真实世界实践中，业已观察到采用恩度单药或联合化疗腔内灌注治疗恶性浆膜腔积液，疗效确切、安全性和耐受性良好。 1 概述 1.1 恶性浆膜腔积液 根据恶性浆膜腔积液的部位，通常分为恶性胸腔积液、恶性腹腔积液和恶性心包积液。一般认为恶性浆膜腔积液的出现，往往提示原发肿瘤已侵犯
体腔和浆膜，发生局部转移或全身扩散，部分治疗困难，预后较差。 恶性胸腔积液常见于肺癌(37.5%)、乳腺癌(6.8%)和恶性淋巴瘤(11.5%)，少见于消化系统肿瘤(胃癌和肝胆胰肿瘤)等。 恶性浆膜腔积液的形成机制非常复杂，尚未完全阐明。 恶性浆膜腔积液治疗方案的拟定和选择，需要全面综合考虑，包括患者的体能状况、原发肿瘤类型、临床症状、积液性质以及对全身治疗的反应等。 1.2 重组人血管内皮抑制素 血管内皮抑制素是迄今发现的对血管生成抑制作用最强的内源性因子。重组人血管内皮抑制素(恩度TM)是人血管内皮抑制素的新型改构蛋白，在其N端添加了9个氨基酸序列，加强了双硫键，显著地延长其半衰期，同时，使得生物活性和稳定性均明显提高。 2 恩度治疗恶性浆膜腔积液的研究 3 恩度治疗恶性浆膜腔积液的建议用法
红木家具合同范本(标准版)
编号：FS-HT-05018 红木家具合同(标准版) Redwood furniture contract 甲方：________________________ 乙方：________________________ 签订日期：_____年____月____日 编订：FoonShion设计
红木家具合同(标准版) 红木家具合同（一） 甲方（卖方）： 乙方（买方）： 依据《中华人民共和国合同法》及其相关法律、法规，遵照平等、自愿、公平和诚实信用原则，经甲、乙双方友好协商，订立合同如下： 第一条红木家具基本情况 第二条质量标准：每件红木家具应符合QB/T2385-2008新版《中国深色名贵硬木家具标准》规定的树木名称，产品标识和实际用材符合，且不低于样品同等质量。 第三条付款方式：定货时，甲方收取货款总额20%（不得超过20%）的定金（乙方违约定金不予返还，甲方违约定金双倍返还），余款提货或送货时付清。
第四条自提货物。乙方自行提货，现场验收，缴清全款方可提货，提货时视为当日验收合格。 第五条甲方送货，运费由甲方承担。乙方缴清货款，经乙方验货签收，卖方应在交货时督促买方对家具的商标、数量及款式等外观特征及有无《产品质量承诺书》进行验收，买方发现问题应当场提出，并由双方协商达成解决方案。 第六条违约责任：若甲方未能按约定时间交货，每延误一天，按合同总额的0.5%向乙方支付违约金。 第七条购买家具在保修期内出现质量问题的，乙方告知甲方后，甲方在7天内修理或更换，修理不好或不能更换的，予以退货。乙方在使用中发现家具质量与质量保证书明显不符提出更换或退货要求的，甲方应予以更换或退货。 第八条合同争议的解决方式：本合同在履行过程中发生的争议，由甲乙双方当事人协商解决；也可由当地工商行政管理部门调解；协商或调解不成的，按下列两种方式解决：
重组人血管内皮抑素联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床观察
重组人血管内皮抑素联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床观察 周芙蓉，毕经旺，王宝成 （济南军区总医院肿瘤科，山东济南 250031） 【摘要】目的：观察重组人血管内皮抑制素(恩度)与替吉奥联合治疗晚期胃癌的有效性和安全性。方法经病理组织学或细胞学检查确诊的Ⅳ期恶性肿瘤患者24例,接受恩度联合替吉奥（S-1）的方案治疗。恩度7．5mg／m 2(15mg／d)，加入生理盐水500ml内静滴，连用l4天为1疗程，间歇7天重复。替吉奥胶囊每天80mg／m 2，分2次，餐后口服，连用14天为1疗程，21天为1个周期。按照RECIST标准和NCI—CTC 3．0评价疗效和毒性。每例受试者至少进行2个周期的治疗方能进行疗效评价。结果 24例患者均可以评价客观疗效，获得 CR4例，PR 7例，SD8例，PD5例，客观有效率(RR)为45.8% (11／24)，疾病控制率(DCR)79.2% (19／24)。主要毒副反应为粒细胞减少、恶心呕吐、乏力和虚弱。结论恩度联合替吉奥方案治疗晚期胃癌的近期疗效较好，不良反应可以耐受，值得进一步研究应用。 【关键词】重组人血管内皮抑制素／恩度；替吉奥；晚期胃癌；化学治疗；联合治疗 Clinical study of rh-endostatin combined with S-1 for advanced gastric cancer ZHOU fu-rong,BI jing-wang,WANG bao-cheng,Department of Oncology,Tumor Department of Jinan Military Region General Hospital Shandong Jinan China 250031 【Abstract】0bjective：To observe the efficacy and toxicity of rh-endostatin(endostar )combined with S-1 for advanced gastric cancer.Methods:Endostar combined with S-1 were administrated to 24 malignant cases of stage IV confirmed by histopathology or cytopathology. Endostar 15mg／d administered intravenously on day l to day 14, 7 days for a cycle.S1 capsule 80 mg／m 2twice daily for 14 days,21 days for a cycle . The efficacy and toxicity were eva1uated according RECIST and NCI—CTC 3．0 criteria.Each subject took 2 cycles 0f the treatment in minimum．Results:Of the 24 patients，there were 4complete remission (CR)，
重组人内皮抑制素抑制血管内皮细胞迁移研究
重组人内皮抑制素抑制血管内皮细胞迁移研究 发表时间：2009-06-05T14:04:42.013Z 来源：《中外健康文摘》2009年1月第1期供稿作者：张海青 [导读] 癌症是危害人类健康的重大疾病，为继心脑血管疾病后的我国第二大疾病。 【摘要】获得rhEndostatin后，我们从体外研究其生物学活性并对它进行客观评价。在体外，rhEndostatin对内皮细胞HMEC、HUVEC 迁移都有明显的抑制作用。 【关键词】重组人内皮抑制素酵母抑制作用 癌症是危害人类健康的重大疾病，为继心脑血管疾病后的我国第二大疾病。目前治疗癌症的方法放疗、化疗、手术对患者毒副作用比较大，不能改善生存条件，因而研究开发有效的、毒性低的新抗癌药势在必行。以往肿瘤治疗均以肿瘤细胞为靶，但肿瘤细胞基因具有不稳定性，易突变，因此对化疗药物容易产生耐药性，常招致治疗失败。RhEndostatin作为血管抑制剂是以血管内皮细胞为靶向，内皮细胞具有相对稳定性，不易产生耐药性，因而抗血管生成剂必将在治疗肿瘤方面有广阔的前景。本文从体外初步研究rhEndostatin的体外生物学活性并对它进行客观评价，为将来的人体临床实验奠定了理论基础。 应用细胞株进行药物筛选和评价是新药开发研究的一个重要手段。我们将通过rhEndostatin对迁移行为的影响来评价其体外生物学活性。我们选用具有代表性的2种血管内皮细胞来进行 rhEndostatin体外生物学活性研究。它们的名称、类别、种属、类型、培养基、特征如下表1： 表1. 细胞介绍 Table 1. Cell introduction 内皮 HMEC 血管内皮细胞人源贴壁 DMEM +10%FBS 传代 细胞 HUVEC 脐静脉内皮细胞人源贴壁 ECM +5%FBS+ECGS 原代 1 实验原理 内皮细胞有迁移特性，在迁移膜上表面的内皮细胞可以通过迁移膜上8 μm的小孔迁移到迁移膜下表面并贴壁生长。文献报道血管抑制剂药物——rhEndostatin有抑制内皮细胞迁移的作用。去除迁移膜上表面的细胞，通过固定染色可以在显微镜下数出已迁移膜下表面的细胞。根据rhEndostatin抑制迁移细胞数量的多少来评价其生物学活性。 2 试剂与材料 细胞培养基：高糖DMEM 培养基，购自美国GIBCO BRL公司产品；ECM、FBS、ECGS、P/O Solution，均购自美国Sciencell公司； 图5 rhEndostatin抑制HMEC和HUVEC显微镜下观察照片 Fig.5 Effect of rhEndostatin on HMEC and HUVEC migration A：HMEC（NS）；B：HMEC（1000μg/ml）；C：HUVEC （NS）；D：HUVEC（1000μg/ml） 5 小结 EC50为160.8μg/ml；对内皮细胞HMEC、HUVEC迁移都有明显的抑制作用，其EC50分别是10.5、1.7μg/ml，二者有显著差异 （P<0.01）。 参考文献 [1] Wang YS, Eichler W, Friedrichs U, et al. Impact of endostatin on bFGF-induced proliferation, migration, and matrix metalloproteinase- 2 expression/se cre tion of bo vine choroidal endothelial cells. Curr Eye Res. 2005 ,30(6):479-89. [2] Delaney CE, Weagant BT, Addison CL. The in hib i to ry effects of endostatin on endothelial cells are mod u lat ed by extracellular matrix. Exp Cell Res. 2006,312(13):2476-89. [3] 李风琴, 周玲,苏黎红等. 重组人血管内皮抑制素对荷瘤裸小鼠的治疗作用. 山东生物医学工程,2002,2. [4] Sim BK.Angiostatin and endostatin: en dot he lial cell-specific endogenous inhibitors of angiogenesis and tumor growth. Angiogenesis. 1998;2(1):37-48. [5] Liang ZH, Wu PH, Li L, et al. Inhibition of tumor growth in xenografted nude mice with adenovirus-mediated endostatin gene comparison with recombinant endostatin protein. Chin Med J (Engl). 2004 ,17(12):1809-14. [6] 周志伟,万德森,林素暇等。血管生成抑制剂YH-16联合氟尿嘧啶抑制结直肠癌肝转移的研究.中华胃肠外科杂志, 2006,9（2）: 161-164.
重组人血管内皮抑制素的注意事项
重组人血管内皮抑制素的注意事项 导读：重组人血管内皮抑制素在 2004年8月，山期临床研究获得满意的试验结果，历时 9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管内皮抑制素 (ENDOSTAR)终于研发成功，标志着 我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已经走在世界前列。 重组人血管内皮抑制素是麦得津生物工程股份有限公司和清华大学联合研制成功的新 药，公司科研主力由留学美国的博士团队组成。通过创造性地对 Endostatin 进行改构，成功 攻克了 Endostatin 蛋白复性这一世界性技术难题，不仅稳定性提高，半衰期延长。 2004年8 月，111期临床研究获得满意的试验结果，历时 9年、耗资1亿的国家一类新药重组人血管 内皮抑制素(ENDOSTAR )终于研发成功，标志着我国在血管抑制剂类抗肿瘤药物研发领域已 经走在世界前 列。 重组人血管内皮抑制素的注意事项: 1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用; 2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失 常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性 高血压者慎用。重组人血管内皮抑制素临床使用过程中应定期进行心电检测， 出现心脏不良 反应者应进行心电监护； 3.重组人血管内皮抑制素为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。 包装瓶有损坏、过期失效不能使用。 百济药师温馨提醒：重组人血管内皮抑制素用法用量： 重组人血管内皮抑制素为静脉给药，临用时将重组人血管内皮抑制素加入 250?500 ml 生 理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间 3?4小时。与NP 化疗方案联合给药时，重组人血管 内皮抑制素在治疗周期的第 1?14日，每天给药一次，每次 7.5 mg /m2 (1.2 >105U/m2 ), 连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。 通常可进行2?4个周期的治疗。医师在 患者能耐受的情况下可适当延长重组人血管内皮抑制素的使用时间。 来源： 百济药房药讯 作者：百济动态 浏览：99 发布时间：2012-9-1 7:18:00 药品图片药通名名及 通用名 生产厂家及规格 价格及优惠 恩度 重组人血管 内皮抑制素 I 注射液 山东先声麦得津生 物制药有限公司 规格：15mg/3ml/ 支 (2.4 W5 U/支)/支 百济会员价：950 元