重组人血管内皮抑素联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床观察

重组人血管内皮抑素联合替吉奥治疗晚期胃癌的临床观察
周芙蓉，毕经旺，王宝成
（济南军区总医院肿瘤科，山东济南 250031）
【摘要】目的：观察重组人血管内皮抑制素(恩度)与替吉奥联合治疗晚期胃癌的有效性和安全性。

方法经病理组织学或细胞学检查确诊的Ⅳ期恶性肿瘤患者24例,接受恩度联合替吉奥（S-1）的方案治疗。

恩度7．5mg／m 2(15mg／d)，加入生理盐水500ml内静滴，连用l4天为1疗程，间歇7天重复。

替吉奥胶囊每天80mg／m 2，分2次，餐后口服，连用14天为1疗程，21天为1个周期。

按照RECIST标准和NCI—CTC 3．0评价疗效和毒性。

每例受试者至少进行2个周期的治疗方能进行疗效评价。

结果 24例患者均可以评价客观疗效，获得 CR4例，PR 7例，SD8例，PD5例，客观有效率(RR)为45.8% (11／24)，疾病控制率(DCR)79.2% (19／24)。

主要毒副反应为粒细胞减少、恶心呕吐、乏力和虚弱。

结论恩度联合替吉奥方案治疗晚期胃癌的近期疗效较好，不良反应可以耐受，值得进一步研究应用。

【关键词】重组人血管内皮抑制素／恩度；替吉奥；晚期胃癌；化学治疗；联合治疗
Clinical study of rh-endostatin combined with S-1 for advanced gastric cancer
ZHOU fu-rong,BI jing-wang,WANG bao-cheng,Department of Oncology,Tumor Department of Jinan Military Region General Hospital Shandong Jinan China 250031
【Abstract】0bjective：To observe the efficacy and toxicity of
rh-endostatin(endostar )combined with S-1 for advanced gastric cancer.Methods:Endostar combined with S-1 were administrated to 24 malignant cases of stage IV confirmed by histopathology or cytopathology. Endostar 15mg／d administered intravenously on day l to day 14, 7 days for a cycle.S1 capsule 80 mg／m 2twice daily for 14 days,21 days for a cycle .
The efficacy and toxicity were eva1uated according RECIST and NCI—CTC 3．0 criteria.Each subject took 2 cycles 0f the treatment in minimum．Results:Of the 24 patients，there were 4complete remission (CR)，
7 partial remission(PR)，8 stable disease(SD)，and 5 progression disease(PD). The objective response rate(RR)was 45.8% and disease control rate(DCR)was 79.2%. The common toxicities were hematological toxicity，vomiting and fatigue.Conclusion:endostar combined with S-1 capsule is effective and tolerable in the treatment of patients with advanced gastric cancer．
【Key words】Rh—endostatin／Endostar；S1；Advanced gastric cancer；Chemotherapy； Combination therapy
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，首先的治疗手段是手术切除病灶。

对于确诊时Ⅳ期及手术根治切除后复发转移者，全身化疗是主要治疗方法。

S-1是日本Taiho制药公司最先研制的口服抗癌新药，1999年被批准用于晚期胃癌的一线治疗。

恩度是我国自主创新和研发的新型重组人血管内皮抑素，能够特异性强烈抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤生长。

恩度联合化疗治疗多种晚期肿瘤取得较好疗效已见较多报道【1】。

2010年2月-2010年11月，我们试用恩度联合替吉奥治疗晚期胃癌24例，取得了一定的效果，且安全性好，现报告如下。

1 资料和方法
1．1一般资料
24例进展期胃癌患者，其中男性16例，女性8例，年龄38～75岁，平均56岁。

其中初治6例，复治18例。

组织病理学分类：低分化腺癌14例，中分化腺癌7例，黏液腺癌2例，印戒细胞癌1例。

其中肝转移6例，肺转移3例，腹腔淋巴结转移8例，盆腔转移3例，左锁骨上淋巴结转移2例，骨转移1例；治疗前行肝、肾功能、凝血功能，血常规，上腹部CT平扫和增强检查。

所有患者均符合以下标准：①有病理组织学诊断；②有明确的观察指标，可经CT或MRI检测病灶大小结果；③ Karnofsky评分I>60分，预计生存期≥3个月；④既往未接受过化疗或复治者既往未用过口服氟尿嘧啶类药物，距末次化疗时间间隔超过4周；⑤治疗前检查心电图、血常规、肝肾功能均正常；⑥没有第二原发肿瘤。

1.2 治疗方法
吉奥胶囊每天80 mg／m 2，分2次，餐后口服，d l～d 14，4周为1个周期，至少完成2个周期。

恩度7．5mg／m 2，实际l5mg／d，加入生理盐水500ml内缓慢静滴，在化疗第l天开始使用，连用l4天为1疗程。

至少2周期评价疗效。

每周期化疗前后检查血常规、尿常规、大便常规、心电图及肝、肾功能。

化疗期间预防性给予抗呕吐治疗，推荐使用5一HL受体拈抗剂。

治疗中仅当出现III —IV度骨髓抑制时，允许使用G—CSF，白介素一1l以及输注血小板。

1.3 疗效评定
治疗2个周期开始评价疗效，采用CT或MRI影像学检查。

疗效评价按RECIST 1．1标准分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，病情稳定(SD)和病情进展(PD)。

以CR+PR统计有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。

毒性反应依据NCI-CTC 3.0标准观察和评价。

不良反应按WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准分为0～1V级。

2结果
2.1 疗效
全组24例患者均可以评价疗效。

CR 4例(16.7％)，PR 7例(29．2％)，SD 8例(33．3％)，PD5例(20．8％)，RR 45．8％，DCR 79.2％。

至2010年11月，中位疾病进展时间(TTP)为8．9个月，中位生存期(MST)为11．7个月。

2．2 不良反应
化疗不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应和乏力、虚弱。

骨髓抑制较常见，其中中性粒细胞下降发生率为57．2％，主要为I／Ⅱ度；胃肠道反应(恶心、呕吐)发生率为37．4％。

其中1例患者应用恩度治疗期间出现一过性胸闷、憋气，急诊检查心电图给予吸氧后好转，随后观察和复查未发现异常。

全组无因不能不良反应而终止治疗，全组无治疗相关性死亡者。

3讨论
在世界范围内，胃癌仍是第二位最常见的恶性肿瘤。

我国是胃肠道癌的高发地区，由于国内缺乏有效筛查机制，早期诊断率低，50％以上的患者确诊时已出现转移，而无法行根治性手术切除，能够行胃癌根治术的患者也有约50％以上在5年内出现原位复发及远处转移。

化疗已成为晚期胃癌治疗中必不可少的组成部分【2】。

迄今为止，晚期胃癌的化疗仍缺乏所谓的“金标准”方案，高效低毒的化疗方案成为目前治疗晚期胃癌的迫切需要。

单药治疗胃癌有效率≥15％的传统药物有5一氟尿嘧啶(5一Fu)、顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMc)、阿霉素(ADM)／表阿霉素(EPI)、足叶乙甙(VP—l6)等，近年研究显示很多新药及其衍生物对胃癌有很好的抗癌活性，包括紫杉醇(PTX)、伊立替康(CPT—l1)、奥沙利铂(L 一0HP)、卡培他滨和s一1等。

这些药物一线治疗胃癌有效率在17％～30％，可使生存期有所延长【3】。

替吉奥胶囊是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5一FU而发挥抗肿瘤作用【4】。

吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5一FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5一FU的浓度增加，继而使肿瘤内5一Fu的磷酸化代谢产物5一FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。

奥替拉西钾口服吸收后可在胃肠道内选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，阻断5一FU磷酸化，减轻了5一Fu引起的胃肠道毒副作用【5】。

替加氟在吉美嘧啶和奥替拉西钾调节作用下，增强了抗癌作用，降低了其毒副作用。

国外临床研究表明替吉奥单药治疗晚期胃癌的有效率
为26%-49%【6-8】，同时耐受性好，主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应。

目前在日本替吉奥胶囊已成为治疗晚期胃肠道恶性肿瘤的一线药物【9】。

化疗联合分子靶向药物治疗各种恶性肿瘤是目前临床上研究热点之一。

肿瘤血管生成在肿瘤的发生、发展中起着重要作用。

1 9 7 1 年，美国学者F o l k m a n 博士率先提出关于恶性肿瘤的增殖生长依赖于血管生成，而肿瘤组织具有诱导新生血管生成的能力，通过抑制肿瘤血管生成能够抑制恶性肿瘤的理论，如今已经被学术界认可和接受，奠定了抑制肿瘤细胞生长新的理论基础【10】。

多年的研究表明，血管内皮抑素通过特异性作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移，同时诱导其凋亡，从而直接发挥抗血管生成作用；还可通过调节肿瘤细胞表面血管内皮生长因子(VEGF)的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点地发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩。

我国学者罗永章等【11.12】经过长期不懈的努力，自主研发出了新型人血管内皮抑素(Endostar，恩度，研发代号：YH一16)。

根据我国I、II以及III期临床实验结果，国家SFDA已于2006年9月批准恩度联合NP化疗作为一线方案治疗NSCLC，并且被收入近两年来NCCN临床实践指南(中国版)。

胃癌属于比较富含血管的肿瘤，研究显示胃癌组织内的微血管密度、VEGF阳性表达血清VEGF以及血管内皮抑素的水平与患者的生存期相关。

抗血管生成靶向治疗应是胃癌治疗值得研究的大方向。

受恩度联合化疗治疗晚期NSCLC获得成功的启迪，我科尝试恩度联合替吉奥治疗晚期胃癌，结果在可评价的24例患者中，获得了RR 45．8％，SD 33．3％，即DCR达到79．2％，十分令人鼓舞。

此结果表明：恩度联合化疗除了对于NSCLC 有效，用于治疗其他恶性肿瘤也具有较好的疗效。

在本组研究中恩度联合替吉奥化疗的主要毒副反应是I～Ⅱ度骨髓抑制。

中性粒细胞减少发生率为57．2％，其中I～Ⅱ度占80．1％，血小板没有出现Ⅲ度以上减少。

白细胞减少使用粒细胞集落刺激因子治疗后都可恢复。

化疗前使用止吐药明显减少恶心、呕吐症状的程度。

贝伐单抗容易引起高血压、胃穿孔、肺栓塞和深静脉血栓等，本方案使用恩度未见此类毒副反应。

综上所述，我们认为恩度联合替吉奥方案治疗晚期胃癌，有效率较高，不良反应较轻，值得临床进一步应用观察。

参考文献
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作者简介：周芙蓉，女，硕士研究生
通讯作者：王宝成，教授，硕士生导师，主要从事肿瘤化疗和分子靶向治疗。