内皮抑素简介

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内皮抑素治疗脑胶质瘤的研究进展

管床的内皮细胞增殖、附和移行，黏其分裂次数比正常内皮细胞多５，０倍使肿瘤组织极易形成新的血管，维持肿瘤生长。
摘要：肿瘤的生长和转移与肿瘤区血管生长有着密切关系，如何抑制破坏肿瘤新生血管已成为复合体。它由３部分组成：大 ① 实体瘤治疗的一种新策略。内皮抑素是目前发现最强的血管生长抑制剂，胶质瘤是富含血管的肿的球形Ｎ末端。② 大部分被中瘤，内皮抑素能否用于治疗胶质瘤，具体用什么形式治疗得到了广泛的研究。断的三联螺旋区域。③有４个半关键词：胶质瘤；内皮抑素；治疗；新生血管化
尹嘉述）（，综卢亦成校（）审
（．１济南军区总医院神经外科，济南２０１２上海长征医院神经外科，５３；．０上海２００）００３
中图分类号：７９４；订３．Ｒ３．１Ｉｏ５文献标识码：Ａ文章编号：０６２８（０７１—３４０１０－４２ｏ）７１０－０２
￣ｅ：ｈｒｗｈａｄｍｅａｔｓｓｏｔｎｏａｌｓｅａｉｎｈｐｗｔｎｉｇａｓｓｏｕｒａｅ．ｗｔｔＴｅｇｏｔｎｔｓａｉｆｕｌｒｈｓｃｏｅｒｌｔｓｉｉａｇｏ￣ｅｉｆｔｍｏｒａＨｏｏｏｈｄｓｒｙｔｌｏｎｉｇｎｎｉａｅｏｓｒｔｇｏｔｅｔｓｌｕｌｒＥｄｓａｉａｅｎｆｕｄｔｅｔｅｅｔｎｒａｇｏｅｅｓｓｈｓｂｃｍｅａｒｏｕｌｔｅｙｔｌａｏｉｔｎｏ．ｎｏｔｔｈｓｂｅｏｎｏｂｈａ＇ｄｎｓｏｇｓａｇｏｅｅｉｈｂｔｒａｒ￣ｎ．ｗｎｓａｋｎｆｔｌｏｕｌｏｌｏａｓ１ＳｌｅｐｏｌｍｓａｏｔｔｎｅｔｎｉｇｎｓｓｉｉｉｔｐｅｅｔＧｈａｉｉｄｏｕｎｒｆｌｆｂｏｄｖｓｅ．ｏｎｒｂｅｂｕｒｎｏ

重组人血管内皮抑制素的研究进展

重组人血管内皮抑制素的研究进展摘要］重组人血管内皮抑制素(恩度)是我国自主研发的抗肿瘤分子靶向药物。

临床研究表明，本品能抑制血管内皮细胞增殖和血管生成，从而抑制肿瘤生长；与化疗联合使用可以控制和稳定晚期恶性肿瘤的发展，改善患者生活质量，且毒性低，是一种安全有效的药物，在临床治疗得到较好的效果。

本文综述了恩度联合化疗、放疗等治疗方案在非小细胞肺癌、大肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌等的临床研究和应用进展。

［关键词］重组人血管内皮抑制素；恩度；靶向药物；［Abstract］Ｒecombinant human endostatin is a molecular targeted antitumor drug independently developed in our country.Clinical studies have shown that the drug can inhibit endothelial cell proliferation，angiogenesis and tumor growth．It is a safe and effective drug in the treatment of terminal cancer when is used combine with others drugs.Because it can resrtict and steady proliferation of cancer cells. In this paper we reviewed the progress of clinical research and application of recombinant human endostatin in chemotherapy and radiotherapy treating lung cancer、cancer of colon、gastric cancer、esophogeal cancer、cervical carcinoma and so on．［Key words］ recombinant human endostatin; Endostatar; lung cancer; target drug;1971年，美国哈佛大学 Folkman 教授［1］提出了恶性肿瘤生长和转移依赖血管形成的观点。

恩度(重组人血管内皮抑制素注射液)

恩度(重组人血管内皮抑制素注射液)【药品名称】商品名称：恩度通用名称：重组人血管内皮抑制素注射液英文名称：Recombinant Human Endostatin Injection【成份】主要成分：重组人血管内皮抑制素，来源：大肠杆菌工程菌发酵产品，辅料：醋酸钠，冰醋酸，甘露醇。

【适应症】本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。

【用法用量】本品为静脉给药，临用时将本品加入250～500 毫升生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。

与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5 毫克/m2（1.2x105U/m2），连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。

通常可进行2～4个周期的治疗。

临床推荐医师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。

【不良反应】在Ⅰ～Ⅲ期临床研究中，共有470例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用了本品，常见的药物不良反应（＞1/100,＜1/10）主要有心脏不良反应，少见的药物不良反应（＞1/1000,＜1/100）主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应。

1.心脏反应：用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。

发生心脏不良反应的患者共有30例（6.38％），主要表现为用药后第2～7天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度或轻【禁忌】心、肾功能不全者慎用。

【注意事项】1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用；2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。

本品临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护；3.本品为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。

血管内皮生长因子、内皮抑素与冠心病的关系

及胎盘生长因子。
加速损伤内皮损伤的修复，防止血小板黏附和血栓形成，防治
再狭窄。低氧、氧化型低密度脂蛋白、肿瘤坏死因子、白细胞
介素一、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子、一氧化１
氮等均能够上调ＶＧＥＦ的表达，同时，一些血管生成抑制剂
ｖｃｌｒｅｄｔｅｉｎｔｎＴｅａｅｄｎｓａｕａｎｏｈｌｆｃｉ．ｈｙｈｖｙｌａｕｏｃｐｓｔｅｎｇｔｅｉｆｅｃｎｔｅｏｉｉａｏｄｄｖｌｐｎｆｏｏａｙｈａｔｉｖ／ｅａｉｎｕｎｅｏｒｎｔｎａｅｅｏｍｅｔｒｎｒｅｒｏｉｖｌｈｇｉｎｏｃ
网络模式。３ＶＧＥＦ和Ｅ在冠心病（ｏｏａｅｒｄｓｓ。ＣＤ）中的ＳｃｒｎｒｈａｔｉａｅＨｙｅ
作用
内皮抑素（ｎｏｔｉ，Ｅ）是一种内源性的强效血管生ＥｄｓｔａｎＳ成抑制剂，由哈佛大学ＯＲｉｌｅｌｌｙ等于１９９７年首次从小鼠血管内皮瘤中分离纯化获得的一种分子量约２ｋａ的蛋白质，０Ｄ含１４个氨基酸，其Ｎ端第１，１位３个组氨酸及第７位８，３１６的天冬氨酸残基组成的锌离子结合位点，是胶原ＸＩＶＨ羧基末端裂解片段，分布在许多血管壁内和其他一些基底膜区域，是
，
【ｂｔａｔＶｓｕａｅｄｔｅｉｒｔｆｔｒＶＧ）ａｄｅｄｓｔＥ）ａｅｔｏｉｐｒｎｆｔｓｏｒｇｌｔｔＡｓｃ】ｒａｃｌｎｏｌｌｏｈａｏ（ＥＦｎｎｏｔｉＳｒｏｔｔａｏｅｕａｅｒｈａｇｗｃａｎ（ｗｍａｃｒｔｅｈ

广州达博生物溶瘤腺病毒E10A

广州达博生物溶瘤腺病毒E10A重组人内皮抑素蛋白实体瘤的生长和转移依赖于血管生成。

内皮抑素（Endostatin）是胶原XVIII的C末端蛋白水解酶片段，在小鼠肿瘤治疗中是一种有效的内源性血管生成抑制剂。

应用于实体瘤的临床研究，但重组人内皮抑素蛋白难以大规模生产，且日常给药繁琐。

迄今为止，其临床应用一直受到这些问题的阻碍。

内皮抑素，一个20 kDa的C-末端片段的胶原XVIII，已被证明可以阻止内皮细胞的增殖、存活和迁移，部分通过下调促血管生成因子（如Ids、HIF-1a、VEGF-A、bFGF）和上调抗血管生成因子（如血栓反应蛋白-1、2、血管抑制素、激肽原）。

在体内的内源性抗血管生成因子4、5、6，内皮抑素在小鼠和人中具有广泛的抗癌谱和低毒、低耐药性的特点。

内皮抑素是第一个引入人类临床试验的内源性血管生成抑制剂。

然而，重组内皮抑素蛋白的半衰期短、蛋白生产困难和生物活性蛋白的长期贮存，阻碍了其治疗。

此外，抑制肿瘤血管生成是一个长期而慢性的治疗过程。

基因治疗可以通过将人内皮抑素cDNA导入宿主并利用机体作为内源性工厂来产生具有高度生物活性的基因产物来克服这些困难。

腺病毒基因转移表达内皮抑素（Ad-rhEndo，E10A）对小鼠实体瘤模型有很强的全身治疗作用。

E10A 一种复制缺陷型重组人内皮抑素基因腺病毒E10A是一种复制缺陷型重组腺病毒，含有由5型腺病毒（Ad5）构建的野生型人内皮抑素转基因。

临床前研究表明，在肝癌、鼻咽癌和舌癌动物模型中，瘤内注射E10A可显著抑制肿瘤生长，并使血液和肿瘤组织中内皮抑素持续升高。

转染肿瘤细胞后，E10A表达人内皮抑素，抑制血管内皮细胞增殖和肿瘤血管生成，阻断肿瘤血供，从而特异性抑制肿瘤生长，诱导肿瘤细胞凋亡。

临床前和动物模型均证实了E10A的抗肿瘤作用，其治疗头颈部肿瘤的安全性和有效性也在一期和二期研究中得到证实。

注射方式：瘤内注射临床试验最新情况1期临床实体瘤的生长和转移依赖于血管生成。

内皮抑素概论及抗肺癌作用

河北医科大学附属第四医院，家庄００１石５０１
摘要肿瘤的生长转移与肿瘤血管生成密切相关，血管生成是治疗肿瘤的新策略。内皮抑素是特异性的血管内抗
皮细胞生长抑制因子，显著抑制肿瘤血管增生并诱导肿瘤细胞凋亡。内皮抑素的抗血管生成治疗和血管靶向基因治疗，能为治疗肺癌提供了广阔前景。
ＫｙｒｓＥｄｓｔｅｗｏｄｎｏｔｉａｎ；Ａｎｉｇｎｓｓｕｇｃｎｅｇｏｅｅｉ；Ｌｎａｃｒ
血管生成是指从已存在的毛细血管床产生新生血管系统的过程。肿瘤血管生成是一个动态的连续过程，括① 包肿瘤组织释放多种血管生成因子； ②血管内皮细胞（ｎｏｅｄ —
分重要的意义。１内皮抑素的生物学特征
１１结构和构型．
胶原Ｘ是一种胶原锌蛋白家族成员。人的胶原Ｘ Ⅷ Ⅷ
的基因定位于２ｑ２３可以编码１１１２．，５６个氨基酸的蛋白质，
Ｘ） Ⅷ 羧基末端片段水解而来，一级结构为１４个氨基酸，８
其中酸性氨基酸１６个，碱性氨基酸２９个，水氨基酸占疏
４％，有４个半胱胺酸，子量约为２Ｋ。２共分０Ｄ
ＨｈｎｓｒｏｅｅｔｅＥ等研究表明：鼠内皮抑素存在３种小不同构型，均含有锌的结合位点，位于１３１位的组氨酸、、１

血管内皮抑制素

血管内皮抑制素【一】其他名：L99-0046、NSC704805【二】来源：从鼠细胞分离出的多肽。

【三】作用机制：Endostain是血管生成抑制剂，与血管内皮抑素受体结合，抑制新生血管生成。

【四】药代动力学：最大血药浓度与剂量呈线性相关，30mg/m2时峰浓度为577. 8ng/ml；300mg/m2时峰浓度为9712.2ng/ml.药物清除随剂量、体表面积变化不大。

【五】药物相互作用：与化疗药物并用治疗非小细胞肺癌有增加疗效作用。

【六】适应症：具有广谱抗肿瘤活性，可用于多种实体瘤。

Ⅰ期临床实验的患者包括直肠癌、肉瘤、肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、肾上腺瘤、头颈瘤、阑尾癌、前列腺癌和胃癌。

【七】单药有效率：参加Ⅰ期临床实验的21例患者中无客观缓解，有一些患者疾病稳定期超过6个月。

有8例患者治疗前、治疗后分别活检，发现病灶的微血管密度、内皮细胞增殖、内皮细胞凋亡或微血管成熟情况均未见明显变化。

【八】剂量：在Ⅰ期临床实验中，起始剂量为30mg/m2，逐渐递增至60mg/m2、100mg/m2、150mg/m2、225mg/m2、300mg/m2，21例患者均未出现致死性毒性。

每日用药1次，28天为一周期。

【九】给药途径：每日静脉注射1小时。

【十】配伍：有与化疗并用可增加疗效的临床报告。

【十一】禁忌症：对鼠蛋白过敏患者禁用。

【十二】不良反应：Ⅰ期临床实验中，21例患者中的2例出现一过性Ⅰ度皮疹，无血液学、胃肠道、肾、肝或神经系统等其他毒性。

一小部分患者血清中出现可测量的抗Endostain的IgG抗体，但与皮疹、其他临床结果及药物清除无关，抗体对疗效的影响不明。

【十三】临床应用规程：尚位批准用于临床。

【注意事项】大家在用药的时候，药物说明书里面有三种标识，一般要注意一下：1.第一种就是禁用，就是绝对禁止使用。

2.第二种就是慎用，就是药物可以使用，但是要密切关注患者口服药以后的情况，一旦有不良反应发生，需要马上停止使用。

内皮抑素及其介入法应用

ｏｈｓｏｏｉａｎａｈｌｇｃｌｒｃｓｅｆｈｏｙｎｌｄｎｈｎｔｔｎ，ｍａｎｅａｃｎｒｇｅｓｏｆｙｉｌｇｃｌａｄｐｔｏｏｉａｏｅｓｓｏｅｂｄ，ｉｃｕｉｇｔｅｉｉａｉｐｐｔｉｏｉｔｎｎｅａｄｐｏｒｓｉｎｆｔｍｏｓｏｕｒ．Ｔｅｐｏｅｓｏｎｉｇｎｓｓｄｐｎｓ０ｈｙａｃｂｌｎｅｂｔｅｈｃｉｉｅｏｒ — ｈｒｃｓｆａｇｏｅｅｉｅｅｄｎｔｅｄｎｍｉａａｃｅｗｅｎｔｅａｔｔｓｆｐｏｖｉ
ａｇｏｅｉｎｎｉｎｉｇｎｃｆｃｏ．Ａｎｉｇｎｓｎｉｉｒｐｃｆａｌｒｖｎｎｏｈｌｌｃｌｒｍｎｉｇｎｃａｄａｔａｇｏｅｉａｔｒ－ｓｇｏｅｅｉｉｈｂｔｓｓｅｉｃｌｐｅｅｔｅｄｔｅｉｅｌｆｏｓｏｉｙａｓｐｏｉｒｔｎ，ｍｉｒｔｎａｄｔｂｏｍａｉｎＯｎｆｔｅｉｈｂｔｒＳｅｄｓａｉｗｈｃｓｏｉｅｓｅｔｍｎｒｌｅａｉｆｏｇａｉｎｕｅｆｒｔ．ｅｏｎｉｉｓｉｎｏｔｔｏｏｈｏｎ，ｉｈｉｆｗｄｐｃｒｕａｄｐｓｅｓｓｐｆｕｄａｇｏｅｅｉｉｈｂｔｎａｄｔｅａｅｔｆｃｓｏｕｒｔｃａｃｌｔｒ．Ｔｉｐｐｒｏｓｓｅｒｏｎｎｉｇｎｓｓｎｉｉｏｎｈｒｐｕｉｅｆｔｎｔｍｏｓｗｉｒｈｖｓｕａｕｅｈｓａｅｏｉｃｅｈｉａｍｓｔｘｌｉｈｃａｉｍｆｅａｔｎ，ｓｕｔｒｎｉｌｇｃｌｆｎｔｎｏｎｏｔｔｉｏｅｐａｎｔｅｍｅｈｎｓｏｃｉｈｔｏｔｃｕｅａｄｂｏｏｉａｕｃｉｆｅｄｓａｉｒｏｎ，ａｄｔｉｃｓｎｄｓｕｓｏｉｓａｐｉａｉｎｉｎｉｅｐａｔｈｒｐｅｎｅｉｕｓｉｈｅｄｏｔｒｅｔｎｌｒｄｏｏｙＴｅａｔｏｓｔｐｌｔｎａｔｎｏｌｓｉｔｅａｉｓａｄｔｓｅｎｔｅｆｌｉｅｖｎｉａａｉｌｇ．ｈｕｈｒｃｏ — ｃｈｓｉｆｎｏ

重组人血管内皮抑制素注射液对中、晚期胃癌的疗效及对血清基质金属蛋白酶-14水平的影响

2. 3 两组远期疗效（生存分析）比较观察组随访 6 ～ 36 个月，对照组 4 ～ 36 个月，生存分析显示观察组生存明显长于对照组（ χ2 = 11. 26，P = 0. 014 3）。
3讨论化疗是中、晚期胃癌常用治疗手段，其治疗方案缺乏一致
性。胃癌在进展过程中表现出明显的蛋白和基因变化。而胃癌进展过程中，细胞外基质（ ECM）易出现明显变化，当前观察降解 ECM 重要成分是 MMP〔3〕。MMP-14 是其经典成员，可有效降解 ECM。MMP-14 作为 MMP 家族重要成员，具有前肽区、信号肽区、催化区、铰链区和类血红素蛋白结合区 5 个功能区域，能在细胞表面活化 MMP-2 等重要因子。MMP-14 可降解 Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白，参与包括基膜在内的 ECM 降解过程。而 ECM 和基底膜是肿瘤生长和扩散的屏障，肿瘤细胞依靠 MMP 降解 ECM，进而促进浸润和转移〔4〕。且有研究显示 MMP-14 也与肿瘤血管新生有密切关系〔5〕。中、晚期胃癌时 MMP-14 表达增多，不仅对肿瘤 ECM 降解有重要影响，且对肿瘤进展及转移有明显促进作用。MMP-14 与血管生成有关，尤其是与血管内皮生长因子（ VEGF）正向协同作用，使 MMP-14 与血管新生密切联系在一起。恩度为血管生成抑制类新生物制品，其作用机制是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管生成，阻断了肿瘤细胞营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的〔6，7〕。恩度作用机制是多元性的，可提高肿瘤细胞对化疗药物敏感性。恩度对抑制血管新生可能有重要作用，对抑制肿瘤 ECM 降解有一定作用，对延缓或阻断肿瘤进展作用明显〔8，9〕。而恩度可有效降解 MMP-14 表达，可能与肿瘤对 VEGF 抑制作用有关，进而下调 MMP-14 表达，也表明恩度作用可能更广泛，对肿瘤抑制通过多方面作用，进而控制肿瘤生长及转移〔10〕。

内皮抑素的生物活性及作用机制的研究进展

作者单位：２００２３３上海，上海市第六人民医院
动脉内膜、中膜也有表达，胚胎组织同样有内皮抑素的表达。如脉络丛、肺，尤其在肝脏的中央静脉及肾脏表面。
内皮抑素的生物活性及机制
一、诱导内皮细胞凋亡内皮抑素可从多方面影响内皮细胞的凋亡。内皮抑素影响ｂＦＧＦ激活内皮细胞凋亡，内皮抑素上调ｃ鹊ｐ鹊ｅ．３、Ｆ船、ｃ－ｊＨｎ的活性，Ｂｃｌ－２和Ｂｃｌ－】【ｌ抗细胞凋亡蛋白的表达下调，诱导内皮细胞的凋亡ｐＪ。内皮抑素可被内皮细胞吞入，与原肌球蛋白结合，裂解原肌球蛋白微丝，诱导凋亡。内皮抑素能够降低己糖激酶２（ＨＫ２）表达，提高电压依赖性阴离子通道１（ＶＤＡＣｌ）蛋白１２位及１０３位丝氨酸的磷酸化，促使电压依赖性阴离子通道１的聚集，诱导线粒体通透性转换孔（ｍＰＴＰ）开放，线粒体的通透性增加，释放细胞色素ｃ，增加ｃ舳ｐａｓｅＯ的活性，诱导细胞凋亡ＨＪ。内皮抑素可以减弱Ｐ１３Ｋ／ＰＫＢ信号通路对细胞抗凋亡的保护作用促进细胞凋亡【，】。亦有人认为内皮抑素可启动内皮细胞的自吞噬细胞死亡程序导致细胞死亡ｅ引。二、诱导内皮细胞周期停滞内皮抑素能够下调连环蛋白·Ｂ（ｐ－ｅｍｅｎｉｎ），减弱连环蛋白－Ｂ与细胞周期素Ｄｌ（叮ｃｌｉｎＤ１）基因启动子ＬＥＦｌ位点的结合能力，下调细胞周期蛋白Ｄｌ的转录与表达，促使细胞停滞在Ｇ１期，阻止内皮细胞进入ｓ期。ＪｏｈｎＤｉｘｅｌｉｕｓ等人发现内皮抑素能够通过影响Ｓｈｂ蛋白的ＳＨ．２区域的酪氨酸磷酸化及传导信号，阻滞ＦＧＦ－２诱导的内皮细胞于Ｇ１期，并能稳定成熟内皮细胞。有试验发现，内皮抑素只对进入对数生长期的细胞有影响，而对静止期的细胞没有影响。三、抑制内皮细胞的增殖内皮抑素竞争性抑制ｂＦＧＦ与硫酸样肝素结合，抑制内皮细胞的增殖【７Ｊ，也有观点认为内皮抑素可以与硫酸样肝素直接结合，而非与ｂＦＧＦ竞争结合位点。内皮抑素能够抑制内皮细胞一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）的１１７７位丝氨酸磷酸化，下调内皮生长因子诱导的一氧化氮的合成，并呈剂量依赖性，一定浓度的内皮抑素可完全阻断内皮生长因子对一氧化氮的作用，从而抑制内皮细胞的增殖。核仁素（ＮＬ）具有调节细胞增殖的作用，内皮抑素在内皮细胞表面与核仁素结合，核仁素携带内皮抑素进入细胞核，抑制核仁素的磷酸化，抑制细胞增殖‘引。四、抑制内皮细胞的迁移纤溶酶原激活剂系统及粘着斑在细胞间的粘着及转移起

内皮抑素的作用机制以及在肿瘤治疗中的研究现状

ｅｄｓａｉ．ｎｏｔｔｎＫｅｒｓｅｄｓａｉ；ｎｉｇｎｓｓｉｉｉｒａｔｔｍｏｅｔｎ；ｐｐｏｉｙｗｏｄ：ｎｏｔｎａｇｏｅｅｉｂｔ；ｉｕｒｔａｍｅｔａｏｔｓｓｔｈｎｏｎ－ｒ
术专家论坛术
内皮抑素的作用机制以及在肿瘤治疗中的研究现状
谷晓媛，林万隆
摘要：内皮抑素是胶原ＸⅧ 的２ｋ０Ｄ水解片断，它是血管生成最有效的天然抑制剂之一，特异性抑制内皮细胞的增殖，通过抑制细胞周期素Ｄｌ而诱导凋亡。在内皮细胞表面，内皮抑素与整合素 ⅡＢ结合从。而激活Ｓｃ激酶，此外也下调ＲｏｒｈＡＧＴＰ酶的活性，抑制ＲｓＲｆａ和ａ激酶家族介导的信号传导。所有的事件均导致激动蛋白细胞骨架的解体，细胞．基质相互作用的紊乱，内皮细胞迁移活性的下降等，抑制血管生成。本文概述内皮抑素的生物学活性及作用机制。关键词：内皮抑素；血管生成抑制剂；抗肿瘤；凋亡
维普资讯
。０・９
１界Ｊ瘤存刍ｌ》｝＋
２００８年第７卷第２期
Ｔｍｏｒｏｒａｏｔｅｒｏｕ，ｍｂｒ，ｕ０８ｕｕｕｎｌｆｈｌＶｌｍｅ７ＮｕｅＪｎ２０ＪＷｏｄ２
文章编号：１３３２（０）２００４６．４２８０．９．８００００
Ｘａ－ｕｎＬＮＷｎｔｎ（ｐｒｅｔｆＴｍｒｈｂｉｓｉｌｏｈｂｉｓｒｔｈｎｈｉ０４５ｉｏｙａ．Ｉａ－ｇＤｅａｔｎｕｏ，ＳｉｐｔＺａｅＤｉｉ，Ｓａｇａ０３．０ｍｏｅＨｏａｆｔｃ２

内皮抑素在直肠癌演变过程中的作用

ｅｕｉｓＪ．ｕａｉｌ００１（）６１ｆｓｎ［］ＥｒＲｄｏ，０，０４：８．ｏ２
［］张继华，明智，４刘韩［］袁５
丹．青石棉所致胸膜间皮瘤ＣＴ分
析［］Ｊ．实用放射学杂志，０５２（）５９２０，１６：９．正，高文军，惠民，．良、李等恶性胸腔积液的ＣＴ鉴［收稿日期：０１００编校：晓飞］２１ — １— ７李别诊断［］Ｊ．临床放射学杂志，０５２（）６８２０，４８：８．
胸腹积液的胸膜肥厚多呈结节性或丘状，良性胸腔积液多而
为均匀性。
般给与强心、利尿、扩血管可以在短期内吸收者。不能确诊但高度怀疑恶性胸腔积液者可行胸腔镜检查。
４参考文献［］ＬｕｇＡＭｕｏＬＭｉｅＲＣｉｅｅｔｌｉｎ— １ｅｎＮ，ｌｒ，ｌｒ．ＴｉｄｒｎｉａｏｌＮｌＲｎｆａｄｇ
结核治疗；对于双侧积液，多为心源性积液，为漏出液，应结合
临床上活动后憋喘，坐呼吸，电图及心脏Ｂ超的改变，端心一
内皮抑素在直肠癌演变过程中的作用
柯俊。胡应秀王康（．陕西省镇安县医院，，，１陕西镇安７１０；．西安交通大学医学院第一附属医院，１５０２陕西西安
［关键词］内皮抑素；微血管密度；直肠癌
新近研究表明，血管生成在恶性肿瘤的生长、侵袭及转移中具有重要作用，血管生成的启动是肿瘤微环境中血管生成刺激因子和抑制因子平衡改变的结果。内皮抑素（ｎｏｔｉ，ＥｄｓｔａｎＥ）近年来发现的抑制肿瘤血管生成的一种细胞因子，Ｘｓ是为

内皮细胞抑制素(Endostatin)及其抗肿瘤作用的研究进展

近３０年来，血管生成与肿瘤的生物学行为越来越成为肿瘤研究的热点。目前通过大量的基础研
Ｃ片段对基底膜蛋白的亲和力要高于２ｋ２ｕ的Ｅｎ — ｄｓａｉ在人体多种组织提取物中含有丰富的Ｅｎｏｔｔｎ， — ｄｓａｉｏｔｔｎ样多肽，其相对分子质量同全Ｃ末端蛋
法【。以后又通过大量的研究发现，正常组织中，１１在促血管形成因子与抑血管形成因子均衡时，血管则
管内皮细胞瘤的血管中层，Ｎ端氨基酸的序列分从
析发现它与血管基底膜胶原蛋白Ｘ Ⅷ有关，细胞瘤掩盖了组织蛋白酶Ｌ，Ｅｎｏｔｔ使ｄｓａｉ成减少。效ｎ生有
处于静止状态，为休眠。肿瘤发生后，血管形成称促
因子增多而抑血管形成因子减少，导致血管增生，从而使肿瘤组织得以增生并发生转移。到目前为止，发现的促血管形成因子达２０多种，要有：主血管内皮细胞生长因子（ＶＥＧＦ）碱性纤维母细胞生，长因子（Ｆ— Ｂ）血管紧张素（ＦＧ及ＡＮＧ）。主要内等源性抑血管形成因子有：血管抑制素
合锌离子和肝素。另外，ｅｔｅ等研究发现，Ｇｕｎｈｒ虽

血管内皮抑素抗肿瘤研究进展综述

生垦塞旦匡垫垫！Ｑ生兰旦筮！鲞箜垒塑曼！ｉ堕里堂丛鲤：！尘垫！！：！亟：！：盟！：兰血管内皮抑素抗肿瘤研究进展综述黄文【摘要】内皮抑索作为治疗肿瘤的一种有效手段，近几年来得到一定的发展。

本文从内皮抑素的发现及作用机理、内皮抑素的临床试验及应用以及应用中存在的问题、展望等方面对国内外内皮抑素治疗肿瘤的进展进行综述。

【关键词】内皮抑素；肿瘤；临床研究应用ＴｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅｎｄｏｓｔａｔｉｎｉｎｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｔｕｍｏｒＨＵＡＮＧＷｅｎ．ＴｈｅＦｉｒｓｔＣｌｉｎｉｃａｌＳｃｈｏｏｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎａｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｄｒｕｇｉｎｔｒｅａｔｉｎｇｃａｎｃｅｒｓ，ｉｓｗｅｌｌｄｅｖｅｌｏｐｅｄｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ．ｔｈｉｓ小ｔｉｃｌｅｔｅｌｌｓａｓａｂｏｕｔｉｔｓｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｒｅｓｕｌｔｓ，ａｐｐｈｃａｆｉｏｎａｎｄｉｔｓｕｎｄｅｄｙｉｎｇｐｒｏｂｌｅｍｓａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓａｂｏｕｔｉｔｓｆｕｔｕｒｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ；Ｃａｎｃｅｒ；Ｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ人类死亡的第二号杀手是癌症，占死亡率的１７％，现在全世界每年约有５００万人死于癌症，２００９年中国全国肿瘤防治宣传周新闻发布会上公布的数据显示中国每年死于癌症的人已达到１８０万。

这一系列数据显示，肿瘤治疗急需突破目前的瓶颈，研发出新的诊疗措施。

自Ｆｏｌｋｍａｎ…１９７１年提出“肿瘤的生长和转移都依赖于新生血管的生成”的观点以来，人们就把抑制肿瘤血管生成作为研究的对象。

国内外科学家研究发现，在各种血管抑制剂中，血管内皮抑素（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ，以下简称ＥＳ）是一种效果比较明显的内源性血管形成抑制因子。

内皮抑素在肿瘤治疗中的应用

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［ｂｔｃ］ＡｔｎｉｅｉｔｒｙｓｅｒｅｒｕｏｔｒｙＥｄｓｔｈｉｒａｏｔｔａｔｓｅ — Ａｓａｔｒｎａｇｇｎｅｐｎｓａｇｆｍｒｈａ．ｎｏａｎｓｎｎｉｔｃｒｈｎｉｅｉｌｉｉｏｃｈａｉａｗｔｔｙｏｔｅｐｔｉｉａｉｂｏｆｔａｃｎｎｖｙｎ
ｈｂｎｉｅｅｉ，ｕｔｅｏｌｉｉｔｈｒｗｈａｄｔｓｒｆｕｒｅ．Ｓｎｏｔｉｂｃｍｅｆｕｅ￣ｅｔｆｎｉｕｏｉｉａｇｇｎｓｆｈｒｔｕｈｂｅｇｏｔｎａｆｍｏｌｏｅｄｓｔｅａｅｔｃｓｄｏｃｔｔｍｒｔｏｓｒｉｃｄｎｉｔｒｅｏｔｎｃ１ａｎｈｏｏａ —
地抑制肿瘤细胞的生长和转移，因此成为肿瘤领域的研究热点。ＥＳ可用于肿瘤的抗血管生成治疗，化疗、疗、疫治疗与放免
联合应用可显著增强其他抗肿瘤治疗的效应，可减少其不良反应。文中就Ｅ并ｓ的作用机制及其在肿瘤治疗中的应用作一
Ｅｓ的作用是多方面的，作用机理尚不太清其楚，目前认为Ｅｓ通过各种途径作用于血管形成的
多个环节而影响肿瘤血管的生成。
血管生成，血管形成是体积＞１～ｉ实体瘤生新２ｎｌ３长和癌细胞转移的前提条件。近年来抑制肿瘤的血管生成成为肿瘤治疗学研究的热点，现了许多发血管生成抑制因子，些已进入临床试验。Ｅ有Ｓ即为

血管内皮抑素的蛋白修饰及其联合用药的临床前研究进展

文对Ｅｓ抗肿瘤临床Ｅ
前研究综述如下。
一
连蛋白存在的微环境下，ｓ对抗ＶＧＥＥＦ诱导的血管内皮细胞迁
移能力增强。最新的报道发现，ｓ抗肿瘤血管新生还包括：缺氧环境Ｅ在
、
ＥＳ的分子结构和特性
Ｅｓ一级结构含１４个氨基酸，８分子量约２Ｄ；级结构主０ｋ二要由Ｂ折叠和螺旋构成；三级结构为紧密的球形。Ｅｓ是胶原蛋白ＸⅧ 羧基末端第一非胶原结构域（ｏ —ｏａｅｏａｎ１ｎｎｃｌｇｎｄｍｉ，ｌ
血管内皮抑素的蛋白修饰及其联合用药的临床前研究进展
阳苑李宝兰岳文涛
达，弱Ｐ３／白激酶Ｂ（ＰＢ）号通路的抗凋亡作减ＩＫ蛋ＢＫ信
１７９１年Ｆｌｍｎ提出著名的肿瘤血管新生假说，为肿ｏａ… ｋ认瘤分泌的血管生长因子能促进肿瘤血管新生，进而促进肿瘤生长。因此，抗血管新生可能是一种治疗肿瘤的有效方法。１９９７
４Ｓ．Ｅ抑制肿瘤细胞侵袭：Ｓ不仅对抗血管内皮细胞新生，Ｅ对肿瘤细胞也有直接抑制作用。Ｅｓ通过下调ＭＭＰ／２９的表达直接抑制乳腺癌细胞ＭＤ — －３ＡＭＢ４５的侵袭；Ｓ降低ＭＭ－、ＥＰ２
ＭＭＰ－９Ｌ２
水解胶原蛋白ＸⅧ ，生分子量２产４～３Ｄ不等的含Ｅ０ｋＳ的多
管周围细胞生成，而抑制肿瘤血管新生。此外，ｓ还可以进Ｅ在ＮＬ介导下抑制淋巴管生成，正常组织的静止期淋巴管内皮细

人血管内皮抑素的研究及治疗进展

【中图分类号】７０３Ｒ３．
【文献标识码】Ａ
【文章编号】６２４９一２０）０１９ｏ１７ — ９２（０８１ — ８一４０
导通路，而抑制内皮细胞的增生、移和血管生成；从迁 ⑤
Ｅｄｓｔｎｏｔｉａｎ能明显抑制凋亡蛋白ｂｌ２及ｂｌＬ的表达，ｃ一ｃ —Ｘ但不下调促凋亡蛋白Ｂｘ的表达，而诱导内皮细胞的凋ａ从亡” ；ｎｏｔｉ＠Ｅｄｓｔａｎ可以抑制前体ＭＭＰ一一ｌ９，３及重组前体
路易肺癌细胞（ｅｉｌｇｃｎｅｃｌ，ＬＣ的机理。他们ＬｗｓｕａｃｒｅｓＬＣ）ｎｌ
最有效的血符牛成抑制剂，在肿瘤血管生成的一系列环中发挥作刖 ¨ 。
１Ｅｄｓｔｎｏｔｉａｎ的分子生物学结构及作用机制
发现Ｅｄｓｔｎｏｔｉ以有效抑制ＬＣａｎ可ＬＣ的增殖和迁移，并诱导其凋亡。此作用依赖于ＬＣＬＣ表面的仅一５整联蛋白。在不表达０一【５整联蛋白的肺癌细胞ＫＮ０Ｌ２５就不能被Ｅｄｓｔｎｏｔｉａｎ抑制，经过Ｂ但１整合过的ＫＮ０Ｌ２５可再次被Ｅｄｓｔｎｏｔｉａｎ抑制。另外ＬＣＬＣ在结合Ｅｄｓｔｎｏｔｉ，ａｎ后其磷酸化联接蛋白酶
人低。２Ｅｄｓｔｎｏｔｉ疗头颈部肿瘤的研究进展ａ的直接作用足通过抑制血管生长而起到抗肿瘤作用，的作用与时相有关，它具有浓度依赖性，肿瘤对Ｅ — ｎ

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内皮抑素
内皮抑素(endostatin) 是目前作用最强、实验效果最好的肿瘤血管生
成抑制剂,近年来倍受关注,目前在美国已进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,并有
可能成为新一代抗肿瘤药物。

1 内皮抑素的结构特点
内皮抑素是1997 年O’Reilly 等[1]从培养的小鼠内皮细胞瘤( EOMA) 上清中分离纯化的一种内源性血管生成抑制剂,为20 kd 分子量蛋白质。

氨基酸序列分析显示:内皮抑素为胶原18 分子C 末端部分,共184 个氨基酸。

在体液(血清、尿液) 中也可分离出天然内皮抑素分子。

内皮抑素是胶原18 的降解产物,降解过程至少包括两步酶解,参与酶解的可能有弹性蛋白酶、
组织蛋白酶L 和基质金属蛋白酶[2] 。

进一步晶体结构分析发现:内皮抑素结构表面有一由11 个精氨酸残基组成的碱性区域,为肝素结合位点,这解
释了内皮抑素对
肝素的高亲和力特性,也可能是通过该区域与血管生成因子竞争结合
肝素,起到抑制血管生成作用。

但也有研究表明内皮抑素与血管壁的结合不
依赖于肝素结合位点,且与FGF - 2 无竞争性抑制作用[3] 。

此外,在内皮
抑素序列中发现由其N 端第1 ,3 ,11 位3 个组氨酸及第76 位的天冬氨
酸残基组成的锌离子结合位点,锌与内皮抑素的N 端环绕形成一个二聚体
结构。

最初认为内皮抑素与锌离子结合对其抗血管生成活性很重要,但后来通过基因修饰方法去除锌离子结合位点的研究表明,内皮抑素抑制内皮细
胞的迁移及肿瘤的生长并不依赖锌离子结合位点[4] 。

2 内皮抑素的生物学功能
2. 1 内皮抑素对血管内皮细胞的抑制作用内皮抑素能特异性抑制血管内皮细胞在bFGF 诱导下的增殖,抑制内皮细胞的迁移,诱导内皮细胞凋亡,但对非内皮细胞,如平滑肌细胞、3T3 成纤维细胞、Lewis 肺癌细胞等
均无抑制作用[5] 。

Kim 等[6] 研究也证明,内皮抑素能抑制人脐静脉内皮细胞穿透人工基底膜的能力,且与抑制效果呈剂量依赖关系。

2. 2 内皮抑素对血管生成的抑制作用目前,多种实验都能证实内皮
抑素对生长的血管产生抑制作用,而对静止的血管组织不起作用。

O’Reilly 等[1] 通过鸡胚绒毛尿囊膜(CAM) 实验,用大肠杆菌或杆状病
毒表达的内皮抑素均显示出对鸡胚血管生成有明显抑制作用,且未见毒性
反应。

Bloch 等[7]研究证明内皮抑素并不影响小鼠伤口愈合、伤口收缩、伤口感染及伤口上皮再生,但能减少肉芽组织的形成。

Yin 等[8]将携带内
皮抑素基因的重组慢病毒注入由TNF 诱导的小鼠初期类风湿性关节炎的关
节内,结果显示内皮抑素可抑制关
节内血管生成及血管翳的形成,减缓类风湿性关节炎的进展。

说明内皮抑素不仅可以抑制肿瘤血管新生,对病理性血管性炎症也有抑制作用。

2. 3 内皮抑素对肿瘤生长和转移的抑制作用国内外许多学者利用重组内皮抑素蛋白或通过内皮抑素基因治疗实验表明,内皮抑素对多种实体
瘤的生长和转移都能产生抑制作用。

Bohen 用鼠重组内皮抑素几乎完全抑制小鼠Lewis 肺癌、黑素瘤、纤维素瘤、血管内皮瘤、肾细胞癌等原发灶肿瘤的生长,治疗6 周期后肿瘤进入休眠期,停药后肿瘤无复发,且未见转移灶发生,不产生耐药性。

同时在细胞水平,也有实验证明内皮抑素能抑制肿瘤细胞在人工基底膜凝胶中的迁移[6] 。

Perletti 等利用二甲基苯并蒽(DMBA) 诱发的大鼠乳腺癌动物模型, 连续4 周每天皮下注射内皮抑素
20mg/ kg ,使肿瘤停药后4 周仍处于休眠状态,表明内皮抑素对原发肿瘤也有明显抑制作用。

3 内皮抑素的作用机制
目前,内皮抑素抗血管生成治疗已经取得惊人的效果,但其作用机制尚未完全阐明,
其可能的作用机制主要有:
①通过下调β- 连环素(β- catenin) 的转录活性,抑制周期蛋白D1 的表达,引起内皮细胞G1 期阻滞[9] ;
②下调抗凋亡蛋白Bcl - 2 和Bcl - XL 的表达,诱导内皮细胞凋亡
[5] ;
③与基质金属蛋白酶2 前体蛋白(pro - MMP2) 结合形成稳定复合体,阻止pro - MMP2 的激活,并抑制MMP2 和MMP1 的催化活性,从而抑制内皮细胞的迁移[6] ;
④与原肌球蛋白结合,破坏微丝结构的完整性,使细胞运动功能丧失,
诱导凋亡[10] ;
⑤抑制c - myc 表达而抑制内皮细胞迁移;
⑥通过肝素结合位点与内皮细胞表面的接头蛋白Shb 受体的SH2 区域结合,激活酪氨酸激酶信号转导系统,导致内皮细胞G1期阻滞, 诱导内皮细胞凋亡;
⑦整合素α5β1 在调节bFGF 诱导的血管生成中起重要作用,内皮抑素可以和整合素α5β1 直接结合,影响内皮细胞同细胞外基质的黏附,抑制内皮细胞的迁移和生长[11] ;
⑧抑制VEGF 受体KDR/ Flk - 1 酪氨酸磷酸化,从而抑制VEGF 与内皮细胞的结合,抑制VEGF 诱导的细胞外信号调节激酶ERK活性[12] 。

4 内皮抑素抗肿瘤血管生成治疗的研究
4. 1 直接使用重组内皮抑素蛋白
目前重组内皮抑素基因工程表达系统主要有大肠杆菌表达系统、酵母表达系统、哺乳动物细胞表达系统等。

大肠杆菌表达系统表达量高,但产物
多以包涵体形式存在,不可溶解,难以复性,造成应用不便,虽然经过蛋白重新折叠可溶,但此过程会损失大量蛋白。

哺乳动物细胞的表达产物活性高,但是表达量低,难以纯化。

而用酵母表达产量高,易于纯化,活性高,特别是毕赤酵母表达系统被广泛地应用于内皮抑素的表达,目前美国用于I期临床试验的内皮抑素就是毕赤酵母的表达产物。

O’Reilly 等[1]利用大肠杆菌表达的内皮抑素注入荷瘤小鼠体内,2. 5 mg/ kg 使Lewis 肺癌移植瘤体积缩小53 % ,10 mg/ kg 则瘤体体积缩小97 % ,增至20 mg/ kg ,原发瘤几乎完全萎缩,而0. 3 mg/ (kg·d) 的内皮抑素就能完全抑制Lewis 肺癌转移灶的生长。

4. 2 通过载体转导内皮抑素基因
通过适当载体转导内皮抑素基因,使其在体内长期、稳定表达生物活性高的内皮抑素,有效地弥补了蛋白治疗的不足。

已证实质粒、脂质体、腺病毒、逆转录病毒、腺相关病毒及慢病毒等都是有效的载体。

相对非病毒载体,应用病毒载体转染后可获得更高的内皮抑素血浆浓度。

Feld2man 等[13]将表达内皮抑素的腺病毒重组体经尾静脉注入MC38 腺癌小鼠体内,小鼠血浆内皮抑素浓度高达1 770 ng/ ml ,使相对不易感染腺病毒的MC38 腺癌抑制率仍达40 %。

4. 3 其他治疗方法
Joki 等[14] 将内皮抑素基因转导到某些细胞内,再将这种可分泌内
皮抑素的细胞用藻酸盐包裹成微胶囊,注入大脑内后细胞可抵御机体排斥
和组织中酶的消化,持续分泌一定有效浓度的内皮抑素,并有效地抑制了神经胶质瘤的生长。

同样,通过微量泵持续给药的方法也能使体内内皮抑素的浓度保持稳定,抑瘤效果明显强于间断给药。

国内学者徐根兴等[15]利用青春双歧杆菌作载体,将内皮抑素基因导入双歧杆菌后注入肿瘤小鼠尾静脉内,检验发现只在实体瘤中存在青春双歧杆菌,而其他正常组织未见青春双歧杆菌,同时也高效地抑制了肿瘤的生长和血管新生。

而且他们还用转人内皮抑素基因双歧杆菌制成口服制剂,经多例晚期实体肿瘤志愿者临床试验
证明,其对肝癌、胃癌、肠癌、肺癌等实体肿瘤的治疗有较好的抑瘤效果。

5 问题与展望
内皮抑素从发现到进入目前Ⅱ期临床试验,短短数年时间,取得的进展令世人倍受鼓舞。

实验表明内皮抑素特异性抑制血管内皮细胞作用肯定,对多种依赖血管生成的实体瘤都有抑制作用,且无耐药性和明显毒副作用,为肿瘤的临床治疗开辟了一条新路。

随着内皮抑素作用机制的完全阐明,及如何大规模的生产、纯化高效有活性的重组内皮抑素蛋白,如何延长内皮抑素在体内的半衰期,如何选择安全高效的合适载体来进行基因治疗,如何正确地选择适应症和治疗对象等这一系列问题的解决,相信内皮抑素对肿瘤的
抗血管生成治疗将有更大的应用前景。