【CN109678872A】双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用【专利】

合集下载

异喹啉化合物的制备方法及其中间体[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810505313.0(22)申请日 2018.05.24(71)申请人杭州科巢生物科技有限公司地址 311121 浙江省杭州市余杭区仓前街道龙潭路16号2幢3层(72)发明人郑旭春　张一平　(74)专利代理机构杭州云睿专利代理事务所(普通合伙) 33254代理人张骁敏(51)Int.Cl.C07C 51/09(2006.01)C07C 65/34(2006.01)C07D 217/26(2006.01)(54)发明名称异喹啉化合物的制备方法及其中间体(57)摘要本发明公开了异喹啉化合物的制备方法及其中间体，所述的异喹啉化合物为罗沙司他，其中间体为化合物式2，本发明一化合物式2为原料发展了罗沙司他关键中间体9的两种新制备方法。

方法一将化合物2与盐酸羟胺反应得到中间体化合物式3，再与膦试剂化合物式4反应得到罗沙司他关键中间体化合物式9；方法2将化合物式2制成酰氯后与氨基丙二酸酯衍生物7经缩合、脱羧反应后得到化合物式8，最后再得到关键中间体式9。

两种方法收率较高而且避免了使用贵金属催化，极大地提高了路线效率，并降低了工艺成本，而且减少了副产物的生成，利于提高最终成品纯度；该路线操作简单，不仅总收率较高，得到的产品纯度也较高，适合放大生产，路线为：。

权利要求书2页说明书8页CN 110526813 A 2019.12.03C N 110526813A1.一种罗沙司他关键中间体化合物式2，结构如下所示：2.如权利要求1所述的罗沙司他中间体化合物式2的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将化合物式1与甲基格氏试剂直接反应得到化合物式2；3.如权利要求2所述的罗沙司他中间体化合物式2的制备方法，其特征在于所述步骤中甲基格氏试剂选自甲基氯化镁或甲基溴化镁；反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯；反应温度一般在-20～30℃。

双苄基异喹啉化合物及制备方法和应用[发明专利]

专利名称：双苄基异喹啉化合物及制备方法和应用专利类型：发明专利
发明人：甘礼社,吴理茂,周长新
申请号：CN200810061688.9
申请日：20080523
公开号：CN101284792A
公开日：
20081015
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供一种乌药中双苄基异喹啉化合物及制备方法，通过将乌药干燥块根为原料，用醇溶剂提取后，提取液减压浓缩得到浸膏，将该浸膏经水溶解混悬、稀酸酸化后用有机溶剂萃取除去中性成分，水相再用弱碱调节pH至10，用有机溶剂萃取经溶剂回收后得到总生物碱的粗品，将此粗品以醇溶解、再加适量水沉淀处理后即得精制总生物碱，经氯仿－甲醇系统洗脱，及以水－甲醇梯度洗脱，收集洗脱部分，浓缩除去溶剂后即得。

用本发明对L1210，K562肿瘤细胞株进行抑制活性实验，结果表明均有较强的细胞毒活性，且呈现量效关系，可在制备抗肿瘤药物中应用。

本发明所述化合物具有以上结构式。

申请人：浙江大学
地址：310027 浙江省杭州市西湖区浙大路38号
国籍：CN
代理机构：杭州求是专利事务所有限公司
更多信息请下载全文后查看。

双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物[发明专利]

专利名称：双苄基异喹啉类生物碱及其制备方法和药物组合物专利类型：发明专利
发明人：王锋鹏,王莉,杨劲松,陈东林,简锡贤
申请号：CN00113166.4
申请日：20000908
公开号：CN1293196A
公开日：
20010502
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明涉及具有作为逆转多药耐药活性的式Ⅰ的双苄基异喹啉类生物碱化合物及其药物上可接受的盐,其制备方法,含有它们的药物组合物以及使用它们作为抗癌药物增敏剂的用途。

式Ⅰ中R是氢或烷基;R和R是氢,酰基,烷基或烷基可被O,N,S原子间断或一起为O或S。

R和R是氢,酰基,烷基或烷基可被O,N,S原子间断或一起为O或S。

X,X,X,X可相同或不同且独立地为卤原子或烷氧基或酰氧基,n是1至4的整数。

C(1)和C(1′)构型为RR、SS、1S1′R、1R1′S。

申请人：华西医科大学药物研究所
地址：610041 四川省成都市人民南路三段17号
国籍：CN
代理机构：华西医科大学专利事务所
代理人：岳英
更多信息请下载全文后查看。

【CN109678871A】一种制备双苄基异喹啉类化合物的方法【专利】

优选地，所述哌啶类离子液选自N-丁基-N-甲基哌啶氯盐、N-丁基-N-甲基哌啶溴盐、N丁基-N-乙基哌啶氯盐和N-丁基-N-乙基哌啶溴盐中的一种或多种；
优选地，所述季鏻类离子液选自三丁基乙基溴化膦、三丁基乙基膦双 (三氟甲烷磺酰) 亚胺盐、三丁基己基溴化膦、三丁基己基膦双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、三甲基羟乙基铵六氟磷酸盐、三甲基羟乙基铵双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐、三甲基羟乙基铵四氟硼酸盐、四丁基溴化膦、四丁基膦双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的一种或多种；
基团； Y为无机酸根和有机酸根，n值为1或2 ；Y’为基，RX为卤代烷，X为卤素，R选自
2 .根据权利里要求1所述的方法，其特征在于，所述Y选自硫酸根、亚硫酸根、硝酸根、磷酸根、偏磷酸根、碳酸根、氢碘酸根、氢溴酸根、盐酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、对甲基苯磺酸根、葡萄糖酸根、草酸根、丙二酸根、1 ,4-丁二酸根、马来酸根、富马酸根、苹果酸根、烟酸和柠檬酸根；
备方法，该方法包括以式( A )与RX为反应物在离子液或助剂的存在下于反应器中进行反应，色谱法检测反应进程，反应完全后分离纯化或者进一步加酸中和至中性，经分离纯化得到双苄基异喹
啉化合物；
该方
法简单、环保、高效，收率高，收率在90％以上，最高可达98％以上，远远高于传统的溶剂法( 2080％ )的收率。
2
CN 109678871 A
权利要求书
2/3 页
1-己基-3-甲基咪唑氯盐、1-戊基-3-甲基咪唑溴盐、1-烯丙基-3-丁基咪唑四氟硼酸盐中的一种或多种；
优选地，所述吡啶类离子液选自N-己基-吡啶氯盐、N-己基吡啶溴盐、N-十二烷基-吡啶氯盐、N-十二烷基-吡啶溴盐、N-乙基吡啶四氟硼酸盐和N-丁基吡啶四氟硼酸盐中的一种或多种；

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

( 19 )中华人民共和国国家知识产权局
( 12 )发明专利申请
(21)申请号 201910037306 .7
(22)申请日 2019 .01 .15
(71)申请人山东师范大学地址 250014 山东省济南市历下区文化东路88号
(72)发明人刘玉法高修正吕绪涛陈瑞敏庞茂启王萌萌安晓琪王坜雯
6 .制备权利要求1所述的双苄基异喹啉化合物的方法，其包括进行如下所示的反应：
其中，R 4 为甲氧基或羟基，R X 为卤代烷，其中，X 为卤素，R 选自
R3、Y如权利要求1至5中任一项中所定义。
7 .根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法包括将反应物A与RX于溶剂中在碱性物质存在下反应，得到季铵化产物，分离出产物后于室温下加入Y酸中和至中性后分离纯化，即得；
3 .根据权利要求1或2所述的双苄基异喹啉化合物，其特征在于，
中，甲基的位置
为C-4或C-5位。 4 .根据权利要求1至3中任一项所述的双苄基异喹啉化合物，其特征在于，所述Y选自硫
酸根、亚硫酸根、硝酸根、磷酸根、偏磷酸根、碳酸根、氢碘酸根、氢溴酸根、盐酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、对甲基苯磺酸根、葡萄糖酸根、草酸根、丙二酸根、1 ,4-丁二酸根、马来酸根、富马酸根、苹果酸根、烟酸和柠檬酸根。
但R1 和R2不同时为甲基；
R3表示一或多个取代基，R3基团选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或多种，其中，当R3为单取代时，其R3为F ；当R3为多取代时，其至少有一个基团为F或含F基团；Y为无机酸根和有机酸根，n值为1或2。该类化合物在0 .2μg/mL对胆管癌细胞QBC-939和人胰腺癌细胞PANC-1增殖的抑制率普遍都高于60％、绝大部分化合物的抑制率
5 .根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，R1、R2各自独立地选自邻氟苄基、间氟苄基、对氟苄基、(3 ,4-二氟)苄基、(2 ,4-二氟)苄基、(2 ,5-二氟)苄基、(3 ,5-二氟) 苄基、(3 ,4 ,5-三氟)苄基、五氟苄基、2-氟-3-甲基苄基、3-氟-2-甲基苄基、2-氯-6-氟-3-甲基苄基、邻三氟甲基苄基、间三氟甲基苄基、对三氟甲基苄基、2 ,3-二(三氟甲基)苄基、3 ,4二(三氟甲基)苄基、2 ,4-二(三氟甲基)苄基、2 ,5-二(三氟甲基)苄基、3 ,5-二(三氟甲基)苄基、2-氯-3-三氟甲基苄基、2-溴-3-三氟甲基苄基、2-氟-3-三氟甲基苄基、2-碘-3-三氟甲基苄基、4-氯-3-三氟甲基苄基、4-溴-3-三氟甲基苄基、4-氟-3-三氟甲基苄基、4-碘-3-三氟甲基苄基、2-氯-5-三氟甲基苄基、2-溴-5-三氟甲基苄基、2-氟-5-三氟甲基苄基、2-碘5-三氟甲基苄基、3-氯-5-三氟甲基苄基、3-溴-5-三氟甲基苄基、3-氟-5-三氟甲基苄基、3碘-5-三氟甲基苄基、2-氯-4-三氟甲基苄基、2-溴-4-三氟甲基苄基、2-氟-4-三氟甲基苄基、2-碘-4-三氟甲基苄基、3-氯-4-三氟甲基苄基、3-溴-4-三氟甲基苄基、3-氟-4-三氟甲
CN 109678872 A
权利要求书
1 .一种双苄基异喹啉化合物，其具有式(I)所示结构：
1/2 页
其中，R1、R2为相同或不同基团，其各自独立地选自甲基、
但R1
和R2不同时为甲基；R3表示一或多个取代基，R3基团选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基中的一种或多种，其中，当R3为单取代时，其R3为F ；当R3为多取代时，其至少有一个基团为F或含F 基团；
(74)专利代理机构济南圣达知识产权代理有限公司 37221
代理人孙维傲
(51)Int .Cl . C07D 491/18(2006 .01/4748(2006 .01)
(10)申请公布号 CN 109678872 A (43)申请公布日 2019.04.26
( 54 )发明名称双苄基异喹啉化合物及其制备方法和应用
( 57 )摘要本发明提供一种双苄基异喹啉化合物及其
制备方法和应用，其具有式( I )所示结构：
权利要求书2页说明书33页
普遍都高于80％，活性远高于现临床应用的氟尿嘧啶。
其中，R1、R2为相
CN 109678872 A
同或不同基团，其各自独立地选自甲基、
Y为无机酸根和有机酸根，n值为1或2。 2 .根据权利里要求1所述的双苄基异喹啉化合物，其特征在于，所述卤素选自F、Cl、Br、 I；所述烷基选自C1-3烷基；所述烷氧基选自C1-3烷氧基；所述卤代烷基选自被F、Cl、Br、I中的一个或多个所取代的C1-3烷基；优选地，所述烷基为甲基或乙基；所述烷氧基为甲氧基或乙氧基；所述卤代烷基为三氟甲基。
优选地，所述溶剂选自水、C1-5一元醇、甘油、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、1 ,4-二氧六环、1 ,2-二氯乙烷、四氢呋喃、N ,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；
优选地，所述的溶剂的使用量为每摩尔反应物A溶解于10-100L溶剂中；优选地，所述碱性物质选自 γ- Al2O3-Na 、γ- Al2O3-K 、γ- Al2O3-Na O H-Na 、γ- Al2O3NaOH-K、γ-Al2O3-KOH-Na、γ-Al2O3-KOH-K、甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠、丁醇钠，氨基钠、金属钠、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氧化钠、氧化钾、氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、氨水、乙胺、二乙胺、三乙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、吡啶、哌啶；优选地，所述反应物A与RX的反应温度为-20℃-300℃，反应时间为0 .1h-72h；优选地，反应物A、RX与碱性物质的摩尔比为1：1-10：0 .01-10。 8 .组合物，其含有权利要求1至5中任一项所述的双苄基异喹啉化合物。 9 .药物制剂，其包含权利要求1至5中任一项所述的双苄基异喹啉化合物和药学上可接受的辅料、载体和/或赋形剂。 10 .权利要求1至5中任一项所述的双苄基异喹啉化合物或包含该类化合物的组合物在制备抗肿瘤药物或抗癌药物中的应用；优选地，所述肿瘤或癌症选自胰腺癌和胆管癌。
2
CN 109678872 A
权利要求书
2/2 页
基苄基、3-碘-4-三氟甲基苄基、2-甲氧基-3-三氟甲基苄基、2-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2甲氧基-5-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-3-甲氧基苄基、3-甲氧基-2-三氟甲基苄基、3-甲氧基-4-三氟甲基苄基、2-三氟甲基-4-甲氧基苄基、3-三氟甲基-4-甲氧基苄基、2-氟-5-吡啶甲基、2-氟-4-吡啶甲基。