仿制药研发流程-制剂2016.01
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文献检索
文献检索
• • • • • • 专利信息 标签信息 FDA审核信息(reviews) 质量标准信息 图片信息 原料药信息
研发思路
原料药的采购、评估及购买
原料药采购
核查
寻找
询问
下单
原辅料的采购、评估及购买
原料药采购
核查是否已有,或者正在采购 寻找潜在供应商,QA评估 合格的优先,最少两家 询问并索要DMF、COA、质量标准,分析方法、 杂质数据、稳定性数据、晶型数据等 生产许可证、GMP证书、供货能力及周期、原 料药级别、粒径 样品或者直接下单
原研药购买及检测
对照制剂的检测
物理性质
外观、重量、硬度、厚度、LOD、(崩解度),显微观察,XRay,DSC等
化学性质
强降解、溶出、含量、杂质、水分等
检测方法
药典方法,FDA方法,供应商方法,企业方法,药典论坛方法
对照制剂的检测
片剂
• 外观 (颜色,刻痕和刻字等) • 重量 • 长宽高 • 硬度 • 崩解度 • LOD • 显微观察 • X-Ray
报告
中试生产
中试生产
人:经过培训上岗的员工(研发) 机:设备都能够正常运行 料:原辅料和包材量足且在有效期内 法:法规、草案、批记录、质量标准等 环:环境、EHS
人机料法环
车间放大
目的:工艺的放大及优化,为注册批做准备 准备:人、机、料、法、环 准备 实验进行 实验 样品检测(QC) 稳定性 样品检测 放大批报告,修改批记录格式
新颖
• 微丸压片 • 微片
工艺开发
文献检索
湿法制粒
• • • • 工艺成熟 适用性广 载药量大 工艺繁琐
粉末直压
• • • • • • 工艺简单 载药量小 适用于对水敏感的药物 混合及含量均一性挑战 溶出更快 辅料更高级
工艺开发
文献检索
挤出滚圆
• • • • • 载药量大 工艺繁琐 收率低 重现性差 放大难
中试生产
注册批(GMP)
人:经过培训上岗的员工(车间) 机:设备都已验证,在校验期内,能够正常运行 料:原辅料和包材的量是否充足 是否在有效期内,是否放行,供应商是否合 格,对照制剂是否采购 法:法规、草案、批记录、清洁方案和记录,质 量标准,分析方法已验证等 环:环境、EHS
RL D
小 试
递 交
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原料药检测及研究
原料药检测
物理性质
显微观察、堆实密度、溶解性(PH依赖)、吸湿性、马文 粒径、固有溶出速率、晶型X-Ray、结晶水TGA、熔点DSC、 卡氏水分、PH等
化学性质
强降解实验、含量、杂质、旋光性等
检测方法
药典方法,FDA方法,供应商方法,企业方法,药典论坛方 法
对照制剂的采购
原研药购买及检测
原研药购买及检测
胶囊剂
• • • • • • 外观(颜色、喷墨) 内容物净重 囊壳大小 LOD 显微观察 X-Ray
冲头和工位的采购
牌子 伊丽莎白-进口 杭州自立-国产 型号 EU:B/D/BBS型 大小 与原研制剂相似 指导文件
Size Shape and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules
小试阶段
小试阶段
处方开发
处方开发
处方开发
处方开发
第一处方的确定 处方调整:溶出 处方确定 DoE实验 原辅料相容性实验 稳定性 小试研发报告
工艺开发
工艺开发
制源自文库工艺
• • • • • 湿法制粒 干法制粒 粉末直压 熔融制粒 热熔挤出
微丸工艺
• 挤出滚圆 • 小丸上药
60 (RLD) 30
1 2
Buy later
3
1
0
0
1
2
Company: TAKEDA PHARMS USA NDC # 64764-175-30 (60mg); NDC # 64764-171-30 (30mg) Note: If three batches are not all available, only buy what you can find. Other batches can be bought later.
药品生产质量管理规范
X射线衍射 热重分析 差热分析 干燥失重 实验设计 生物等效
NDA与ANDA
NDA-新药申请 • 从无到有 ANDA-简化新药申请 • 相同活性成分 • 相同剂型 • 相同给药途径 • 相同规格
ANDA简化在哪里?
• 活性成分、剂型、给药途径和规格已知 • 不需要做临床实验(一二三四期) • 时间和成本
阶段一:小试研发阶段 阶段二:溶出对比+稳定性
• 最好各个规格的3个不同批次,且足够用于研发和溶出 实验对比等 • 阶段二买的太早,容易过期
右兰索拉唑缓释胶囊对照制剂采购
Stength Batch (mg) Number # bottles with 30 tablets Already Required for have Product (bottles) Development (bottles) 0 0 3 1 Required for IVIVC (bottles) Buy later Required for Stability (bottles) Buy later Required for BE study (bottles)
意义
简化新药申请
原料药 对照制剂 食品药品监督管理局 美国药典 药物主文件 检验报告单
GMP
X-Ray TGA DSC LOD DoE BE
Good Manufacturing Practices
X-Ray Diffraction Thermogravimetric Analysis Differential Thermal Analysis Loss on Drying Design of Experiments Bioequivalence
注册递交
注册递交
研发报告 CTD格式 例子 QbD of An Example for Immediate-Release Dosage Forms
注册递交
注册递交
完整性考察 不足信 不足信回复 批准 上市 售后
小结
小结
文 献 放 大 注 册
API
中 试
BE
文献
放大
注册
API
中试
BE
RLD
小试
递交
文献检索
1. FDA和CFDA http://www.fda.gov/ 2. USP, EP, CP 等药典 3. 药物在线 http://www.drugfuture.com/ 4. Dailymed http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/ 5. 药智网 http://www.yaozh.com/ 6. 丁香园 http://www.dxy.cn/bbs/
小丸上药
• • • • • 载药量相对低 工艺简单 慢 可控制性好 放大较难
工艺开发
工艺开发
高剪切制粒
流化床一步制粒
中试生产
中试生产
时间:处方确定,工艺确定 准备:人、机、料、法、环 实验进行(一周左右) 样品的检测(一个月左右) 稳定性 中试研发报告
准备
实验 样品检测
稳定性
稳定性 报告
中试生产
车间放大(GMP)
人:经过培训上岗的员工(车间) 机:设备都已验证,在校验期内,能够正常运行 料:原辅料和包材的量是否充足 是否在有效期内,是否放行 法:法规、草案、批记录、清洁方案和记录,质 量标准等 环:环境、EHS
人机料法环
注册批生产
注册批
目的:注册 准备:人、机、料、法、环 注册批的生产 样品的检测(QC) 稳定性和BE 注册批报告、BE报告、商业批记录 准备研发报告
仿制药研发流程
口服固体制剂
术语表Glossary
缩写
ANDA
API RLD FDA USP DMF COA
全称
Abbreviated New Drug Application
Active Pharmaceutical Ingredient Reference Listed Drugs Food and Drug Administration United States Pharmacopeia Drug Master File Certificate of Analysis
人机料法环
稳定性
稳定性考察
注册批3批都放 加速6个月,条件:40℃/75%RH 长期6个月,条件:25℃/60%RH 中间条件:30℃/60%RH 显著性变化 含量比初始值低5% 降解物超限 溶出不合格 外观及物理性质不合格
BE
生物等效性BE
样品生产 样品寄送(相关手续) BE实验 BE结果 BE减免