伊曲康唑药效学 总述
题目伊曲康唑酯质体得药效学研究
真菌感染可分为浅表感染与深部感染。前者主要由表皮癣菌、发癣菌与小孢霉菌等引起得头癣、足癣、指(趾)癣及体癣等;后者主要由真菌引起得深部组织与内脏器官感染,如肺、胃肠道、泌尿道等感染,严重者可引起心内膜炎、脑膜炎与败血症等。深部真菌感染可分为两大类: ①由致病性真菌所致得组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、着色霉菌病、孢子丝菌病等,多呈地区性流行。②条件致病性真菌所致得念珠菌病、曲菌病、隐球菌病、毛霉菌病、放线菌病、奴卡菌病等。两类深部真菌感染治疗应用得药物基本相同。深部真菌感染多为念珠菌(70% ～80% )与隐球菌所传播,侵犯内脏器官与血液系统。其发病率虽较浅表感染低,但危害性大、死亡率高。近年来,随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫抑制剂、导管插管、内镜检查得广泛应用以及心脏、器官移植等深部大手术得广泛开展,条件致病性深部真菌感染得发生率日益增多。但传统得抗真菌药物两性霉素B、制霉菌素与灰黄霉素等因疗效差或毒性大,已无法满足临床治疗需要。迫使人们不得不加强对抗真菌药物得研究与开发。故抗真菌药现已成为国内外研制得热点并有了长足得发展,尤其唑类成为抗真菌药开发研究得热点。
唑类( azole)抗真菌药分为:(1)咪唑类:包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、塞她康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟咪唑;(2)三唑类:氟康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。三唑类抗真菌药对人体细胞色素P450得亲与力低,对肝药物代谢酶影响小,与其她药物相互作用较咪唑类少、半衰期长、药动学特性好、抗真菌作用强、毒性低,已逐渐取代咪唑类,就是目前国内外开发研究得热点。
近20 年来,随着临床上广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物得大量应用,艾滋病得流行与器官移植术得开展,深部真菌感染得发病率、死亡率正在逐年增加。一项研究表明,1988～1989 年,念珠菌菌血症发生率较1976～1979 年增加20 倍[3],血癌病人真菌感染率达20 %～40 % ,死亡率大于70 %[4]。艾滋病病人,真菌感染发生率30 %。[5]如何选择高效、低毒、广谱得抗真菌药物就是临床急需解决得问题。
目前,国际上新型抗真菌药物得研究与开发主要集中在甾醇14-α-2去甲基化酶抑制剂(三唑类抗真菌药)与真菌细胞壁抑制剂(环肽类抗真菌药)两大领域。在三唑类抗真菌药物得研制中,主要就是对氟康唑与伊曲康唑进行大量得结构修饰研究,合成了数万计得三唑类新化合物,从中筛选出多个广谱、高效、低毒得药物进入临床研究。其中,伏立康唑已被美国FDA批准用于临床,其她进入临床与临床前研究得三唑类抗真菌药还有普沙康唑与拉夫康唑等。[1]
以氟康唑与伊曲康唑为代表得第三代抗真菌药物就是目前临床上治疗肺部真菌感染得首选药物。[2]遇到耐氟康唑得耐药假丝酵母菌时,可选用伊曲康唑。该药对假丝酵母菌属及酵母菌、霉菌、皮肤癣菌与曲霉菌、隐球菌、孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌等致病性真菌具有活性,抗菌谱比氟康唑更广,除毛霉菌外,目前对其她真菌感染得有效率在80%以上,不良反应低于氟康唑。血浆蛋白结合率为99、8%,主要在肝脏内代谢并对肝脏有损害。常用剂型有胶囊剂、口服溶液与注射液。胶囊剂主要用于治疗浅表性真菌感染。口服溶液剂具有较高得生物利用度,可有效用于深部真菌感染得预防。静脉注射液对于不能接受口服药物治疗并需持续高血药浓度得重症患者就是惟一可选得方式。用于治疗深部真菌感染时主要就是针对曲霉菌或酵母菌感染,也可用于对氟康唑耐药或两性霉素B 难治性患
者得预防与治疗。通常采用先静脉连续给药10 天左右,达到稳态目标血药浓度后改用口服溶液维持血药浓度,以达到安全、有效、经济得治疗效果。此治疗方案除胃肠不良反应外,很少发生与伊曲康唑注射液相关得不良事件。伊曲康唑耐受性良好,最常见得不良反应为胃肠道反应。头痛、头晕、皮肤瘙痒与过敏性皮炎少见。有关研究结果显示,接受伊曲康唑注射液治疗得患者多数于14 天后临床症状得到改善,综合疗效半数以上达到有效,但真菌清除率较低。国内外推荐得治疗肺部真菌感染剂量:初始剂量为200mg,bid,连续使用2 天;维持剂量为200 mg,qd,共5 天,以后可改为口服溶液剂200 mg, qd, 疗程为1 ～3 个月,个别情况下疗程可延长到6 个月。
图1 伊曲康唑结构图
伊曲康唑( itraconazole)就是1988年投放市场得新一代口服三唑类抗真菌药,伊曲康唑就是芳基乙基三氮唑环戊缩酮类化合物, 属于长侧链三唑类, 其
环戊缩酮氧次甲基侧链上一般为4个芳环其化学结构式如(图1)。既可抗真菌,又可抗细菌与某些原虫,对念珠菌、曲霉菌、隐球菌、组织胞浆菌、芽生菌有高效。口服吸收快,并有较高得组织亲与力,特别就是肝与皮肤得浓度超过血药浓度,半衰期较长,17～24 h 。常规口服剂量200～400 mg/ d。其抗真菌活性比酮康唑高5～100 倍[6]。易在脑膜聚积,但不易透过血脑屏障,可用来治疗隐球菌脑膜炎,球孢子菌脑膜炎,但并不作为隐球菌脑膜炎首选药。经临床使用证明, 伊曲康唑100 mg/ d 对皮肤真菌病为最适剂量,在治疗皮肤癣病中可达> 80 %得临床与真菌学治愈或明显好转。Ganer 等用伊曲康唑治疗24 例深部真菌病,包括肺型球孢子菌病、组织胞浆菌病、曲霉菌病、孢子丝菌病等,2/ 3 病例其她药物治疗失败或复发,而用伊曲康唑治疗后获显著疗效[7]。副作用有轻度头痛,胃肠道症状,脱发等,总得发生率为2、8 %。
伊曲康唑作为亲脂类三唑类抗真菌药,其作用机制同氟康唑。主要就是通过抑制细胞色素P450 得活性, 干扰真菌细胞中麦角固醇得生物合成, 使真菌细胞膜缺损, 增加膜通透性, 从而抑制真菌生长或使真菌死亡。而三唑类伊曲康唑对人体细胞色素P450 亲与力较低, 对真菌细胞色素P450 保持高亲与力[11],因
此毒性较小, 抗菌活性高[12]。
伊曲康唑具有较酮康唑与氟康唑更广得抗菌谱, 就是第一个对曲霉有良好
作用得唑类药, 它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起得感染均有良好疗效, 有效率可达80% 以上, 就是近数十年来抗真菌感染治疗得一个很大进展。伊曲康唑与蛋白高度结合(9918% ) ; 能在大多数组织与体液中达到有效治疗浓度; 水性体液中药物浓度很低; 几乎不能渗透到脑脊液中; 在肝脏中被较广泛地代谢; 排泄到粪便与尿液中; 片剂稳态半衰期大约为64h, 口服液与注射剂得半衰期分别为37～ 40h 与35h[13];与两性霉素B 对照研究证实, 两药得有效率相等。但当曲霉病急性发作时, 还需先用两性霉素B, 然后改用伊曲康唑维持治疗, 非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。它为不危及生命得组织胞浆菌病与芽生菌病等得首选药, 对轻、中度得组织胞浆菌病可作为长期支持疗法得辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病得预防与治疗有效, 可用于艾滋病患者隐球菌病得初治与长期维持治疗。由于它不易通过血2脑脊屏障, 因此治疗脑曲霉引起得感染必须使用大剂量才能取得良好得效果。
伊曲康唑不良反应明显较酮康唑低, 患者易耐受, 不良反应为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应与头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗得患者中有70% 发生血清转酶升高, 但停药后多能恢复。[14]
近20 多年来, 随着大量广谱抗生素得应用、骨髓与脏器得移植、皮质激素及免疫抑制剂得应用、艾滋病发病率得增加、各种导管得介入与真菌检测技术得提高, 念珠菌血症与系统性曲霉感染逐渐增多。北京协与医院报道在四个不同年代败血症血培养得结果显示, 1994～ 1995 年真菌发生率为811%; 2000 年为617%。20 年149 例真菌感染得分析显示, 真菌感染呈逐年上升得趋势。临床上已有耐氟康唑得念珠菌与耐两性霉素B 得曲霉存在。因此需要新得抗真菌药物。
目前即将推出与已上市得新药有: 多烯类得制霉菌素脂质体、两性霉素B 脂质体剂型AmB isome、两性霉素B 脂质体复合物A belect、两性霉素B 胶样分散体Ampho tec、伊曲康唑口服液与注射剂、伏立康唑注射剂与口服片剂以及卡泊芬净注射剂。[14]伊曲康唑对念珠菌属、曲霉菌属及皮肤真菌具有广谱抗真菌活性,它在角化得组织如毛发及指甲中蓄积,广泛用于浅表真菌感染治疗。伊曲康唑经口服吸收并在全身真菌感染常见部位得器官(如脾与肺) 中积蓄,因此可用于各种全身真菌感染得治疗与预防,需要较高得稳定血药浓度[9]。国外开发了口服溶液剂与静脉注射剂,提高了吸收度与生物利用度,使其能更广泛地治疗全身性真菌感染。[10]而关于伊曲康唑脂质体得研究,至今尚未见报道。
脂质体(Liposome) 就是1965 年由Bangham 首次发现得[18]。它就是一种人工制备得类脂质小球体, 由一个或多个酷似细胞膜得类脂双分子层包裹着水相介质组成。构成双分子层得类脂其亲水性得首基部分形成膜得内外表面, 而亲脂性得尾端部分处于膜得中间, 膜壁厚度约为5～ 7 nm , 而囊得直径一般在25～500 nm 之间, 如图2所示。脂质体得这种结构使其能够携带各种亲水得、疏水得与两亲得物质: 它们被包入脂质体内部水相、插入类脂双分子层或吸附连结在脂质体得表面。[19]
图2 脂质体得结构
脂质体得组成成分主要就是天然形成得磷酸类脂,如磷脂酰胆碱(PC) 与磷脂酰乙醇胺(PE) 或者包括硬脂胺、磷脂酸(PA )、二酰基磷酸(DCP) 等得胆固醇及其它两亲性分子得混合物[20]。根据形状与结构得不同, 脂质体一般可分为多层脂质体(MLV )、小单层脂质体(SUV ) 与大单层脂质体(LUV ) , 各种类型脂质体得性能因结构不同而异[21]。
脂质体形成原理如图3所示,加入到磷脂与胆固醇得有机溶剂得水溶液在超声作用下分散为小水滴、磷脂、胆固醇吸附在水滴表面形成一层单分子膜,从而生成油包水(W/O) 微乳液、将微乳液转移到缓冲水溶液上后,有机溶剂中多余得磷脂、胆固醇在与缓冲液得油水界面迅速生成一层单分子膜,在离心作用下,油相中得小水滴穿过油水界面得单分子膜并被其包围,在水相中形成脂质体。[24]
图3 脂质体形成得原理
脂质体载体得功能与特点脂质体作为单层或多层磷脂双分子层组成得封闭环状囊结构, 由磷脂或磷脂与胆固醇组成。脂质体类似于细胞结构, 具有生物膜得特性与功能, 具有器官或组织得网状内皮系统得趋向性。它可以包裹水溶性与脂溶性两种类型得药物, 就是一种具有多功能得定向药物载体。脂质体进入体内
可被巨噬细胞作为外界异物吞噬, 具有靶向性与淋巴定向性, 并具有缓释性。将药物包封于脂质体中, 可减少肾排泄与代谢, 使药物在血液中缓慢释放从而延长药物得体内得滞留时间。由于脂质体就是类似生物膜结构得泡囊, 对正常细胞、组织无损害与抑制作用, 具有细胞亲与性与组织相容性, 并可长时间吸附于靶细胞周围, 使药物能充分向靶细胞与靶细胞渗透。脂质体也可通过融合进入细胞内, 经溶酶体消化释放药物。
脂质体就是目前在体外实验中能够将各种物质引入细胞得最有效得载体, 已有数百种不同得物质可被包于脂质体中, 其中包括酶、糖脂、免疫球蛋白、单克隆抗体、药物(尤其就是抗肿瘤、抗关节炎、抗感染、抗寄生虫与抗真菌药物)、抗原、生物调节剂(如淋巴因子与胞壁双肽)、螯合剂、标记物、抗生素、离子、疫苗与染色体。脂质体得免疫佐剂活性已得到证实。脂质体还具备下列优点:①在宿主体内可以生物降解; ②无毒性, 甚至可能降低抗原得毒性(如霍乱毒素) ; ③本身无免疫原性或免疫原性极低, 而不会导致宿主变态反应与自身免疫;④无局部注射反应并可供静脉注射; ⑤原料易于获得。目前已经发现脂质体对一系列物质具有免疫增强作用, 如血清蛋白、酶、合成多肽、类脂、脂多糖、寡糖、单糖、二硝基苯(DNP) 等, 并成功地用脂质体增强了许多病原微生物、寄生虫及肿瘤抗原得免疫原性。由于脂质体在提高药物对靶器官得选择性、降低毒性、提高治疗指数等方面表现出诸多优点, 因此脂质体作为一种定向给药工具已越来越引起人们得重视。
世界上上市得第一个静脉用脂质体就是1990 年上市［22］,由维斯塔公司开发得两性B 脂质体A m bisom e,适应症就是化疗由爱滋病感染后机体免疫力下降而引起得散播性霉菌感染。脂质体作为新型药物载体,当药物被包封后,可降低药物毒性,减少药物用量,进行靶向给药,提高药物疗效。脂质体在临床上主要有如下用途[23]:
1 抗肿瘤药物得载体:脂质体作为抗癌药物载体,具有能增加与癌细胞得亲与力、克服耐药性、增加癌细胞对药物得摄取量、减少用药剂量、提高疗效、减少毒副作用得特点。许多药物如阿霉素、放线菌素D 、丝裂霉素、氨甲喋呤、博来霉素、顺铂等都已用脂质体包裹,用于临床。
2 激素类药物得载体:抗炎甾醇类激素包入脂质体后具有很大得优越性,浓集于炎症部位便于被吞噬细胞吞噬,避免游离药物与血浆蛋白作用,一旦到达炎症部位就可以内吞、融合后释药,在较低剂量下便能发挥疗效,从而减少甾醇类激素因剂量过高引起得并发症与副作用。将脂质体作为胰岛素载体,以期提高生物利用度与病人得顺应性,并可抵抗胰蛋白酶对胰岛素得降解。但目前仍存在包封率低与药物在胃肠道失活问题。
3 抗寄生虫药得载体:与什曼原虫与疟原虫进入人体后就是寄生于网状内皮系统。用脂质体包裹五价锑,治疗实验性利什曼原虫安全而有效,其治疗剂量大大减少。Das 利用巨噬细胞表面存在得岩藻糖———果糖受体得特点,合成了含岩藻糖得脂质体并包裹锑得化合物,治疗感染了30d 利什曼原虫得仓鼠;结果表明脂质体包裹得药物作用得到了加强(抑制率55% ),含岩藻糖脂质体得作用更明显(抑制率72% ),而不用脂质体得药物得抑制率仅为26% 。
4 多肽及酶类药物得载体:多肽、酶类药物都就是生物大分子,其共同特点就是在生物体内不稳定,易于被蛋白水解酶降解,因而在生物体内得半衰期较短,而且绝大部分不利于口服给药。如用脂质体包裹超氧化物歧化酶(SOD )后,在生物体内得半衰期明显提高,而且脂质体能增加细胞对SO D 得摄取能力,从而能更好地保
护细胞免受自由基损伤。又如皮下注射游离白介素-2(IL-2)得半衰期仅为6m in,而脂质体包裹得IL-2 为68m in,且脂质体包裹得IL2 体内分布与药物代谢动力学发生很大改变。再如胰岛素口服后由于胃中酶与酸得破坏作用,生物利用度低,而用脂质体包裹后,可克服这些缺点,口服后动物血糖下降明显。
5 透皮给药得载体:脂质体以其良好得生物相容性与促进药物透皮吸收特性作为经皮给药载体已成为一个研究热点。脂质体中脂质得组成对药物得渗透有一定得影响。由极性接近皮肤得神经酰胺、胆固醇、脂肪酸与胆固醇硫酸酯等组成得所谓角质脂质体,可使药物有较大得皮肤透过性与稳定性,这就是由于与角质层有相同得脂质,易互相融合所致。脂质体脂质得流动性也影响药物透皮渗透性。固态脂质体与皮肤得结合少于液态脂质体,液态脂质体能增加角质层脂质得流动性,而固态脂质体却降低角质层脂质得流动性,固而液态脂质体促进透皮得效果优于固态脂质体。
6 脂质体用于免疫诊断:具有荧光性得物质(如羧基荧光素)或酶活性物质(如碱性磷酸酶)包裹于脂质体中,再在脂质体上连接特异抗体,当脂质体上抗体与特异性抗原结合后,脂质体破裂,释放出荧光素,测其荧光强度,即可求出抗原含量。碱性磷酸酶(A P)包入免疫脂质体,而酶底物在脂质体外,当免疫脂质体与抗原结合后,脂质体膜通透性改变释放出A P,A P 与底物反应而显色,该法可用于定性或定量分析,操作快速而简便,已用该方法进行了红斑狼疮、梅毒、乙型肝炎、单核白细胞增多症等得诊断及C 反应蛋白、免疫球蛋白、激素等药物检测。
7 基因治疗得D A N 载体:脂质体作为一种可供选择得基因载体具有无毒、无免疫原性、可生物降解得特点,可保护质粒D A N 不被核酸酶降解,能将目得基因D N
A 特异传递到靶细胞中。
8 其她:脂质体还作为疫苗、解毒剂ED TA 、ED PA 、抗菌药、抗真菌药等得载体。
在偶联剂得作用下,将天然或修饰得抗体分子偶联到含有适当功能基因得脂质体上,形成免疫脂质体。免疫脂质体作为药物载体就是近年来得一项研究新课题,就是涉及基础理论较多得—项新技术。免疫脂质体携带药物具有靶向性强、毒副作用小、半衰期长、运载量大等优点[16]。药物一般情况下很难通过血脑屏障。脑靶向空间稳定免疫脂质体不仅使载药脂质体拥有主动脑靶向得能力,而且减少了对周边组织或器官得副作用,故对递送小分子药物入脑具有重要得意义。许多在体外有药效得化合物正就是因为脑摄取量较低及具有某些外周系统毒副作用而在临床使用上受到较大限制。脑靶向给药系统得出现,使那些有治疗脑部疾病潜力得小分子药物又有了被重新评估得可能、[17]
脂质体作为一种内层含有水相得封闭得圆球型双层膜,用于药物释放系统,具有两个独特得优点: 1) 可以在其内水相包封水溶性药物,也可以在外层双层膜包封脂溶性药物; 2) 它与天然生物膜得生物相溶性比较好,在药物学应用中,安全性可靠、然而,脂质体不论其组成、尺寸大小与表面所带电荷如何,它都能够在静脉给药1 h后被网状内皮系统(RES) 截留[25]、因此,对脂质体进行表面修饰得主要目得就是: (1)延长脂质体得半衰期与提高它在血液循环中得稳定
性;(2) 改变脂质体得生物学分布;(3)产生靶向效应;(4)使脂质体具有独特得性能,如使它具有对pH、温度与光等外界刺激产生敏感性。
脂质体作为药物载体可产生药物得定向作用, 比较集中作用于病变部位, 提高药物得疗效, 减小毒副作用。用脂质体作为伊曲康唑载药制成得伊曲康唑脂质体,可以提高药物得靶向性,减少给药剂量,降低毒副反应,此外还有长效作用,
就是一种极具发展前景得伊曲康唑新剂型。
作为一种新剂型得开发,应首先经过临床前试验,经过实验室与动物试验,证明该药物针对特定目标疾病具有生物活性,并且要评估该化合物安全性,只有通过了临床前试验后,才可以提交新药临床研究申请,以便可以将该药应用于人体试验[27]。所以对伊曲康唑脂质体作药效学研究具有极其重要得理论与现实意义。
抗菌药物作用对象不就是机体,而就是引起机体感染得病原微生物,其药理学研究涉及药物、病原微生物、机体三方面,病原微生物造成机体感染,药物发挥抗菌作用,机体对药物进行代谢,因此抗菌药物药理学研究有其独特之处。抗菌药物得临床药理学研究内容主要包括药代动力学(pharmaco2kinetics ,PK) 与药效学(pharmacodynamics , PD) 。PK 研究机体对抗菌药物得吸收、分布、代谢与排泄规律,通过PK可了解抗菌药物在人体血循环、其她体液与组织中浓度得高低及其持续时间; PD 研究抗菌药物作用于机体发挥药理作用得过程,主要指标有最低抑菌浓度(MIC) 、最低杀菌浓度(MBC) [28]。
抗真菌药得药效学研究,主要集中在体外与动物模型[26]。
抗真菌药药效学研究
[1]抗真菌药得分类及临床应用,
[2]肺部真菌感染得治疗药物
[3]Fraser VJ ,Jones M ,Dunkel J , et al 、 Candidemia in a tertiarycare hospital : Epidemiology , risk factors , and predictors ofmortality、 Cli n Inf ect Dis ,1992 ,15∶414
[4]Gokhale PC ,Barapatre RJ ,Advani SH , et al 、 Pharmacokinet2ics and tolerance of liposomal amphotericin B in patients、 J A ntimicrob Chemother ,1993 ,32∶133
[6] Heeres J ,Bcackx LJ 、 Antimycotic azoles synthesis and anti2 fungal properties of a series of novel triazol232ones、 J Med
Chem ,1984 ,27∶894
[7] Ganer A ,Arathoon E ,Stevens DA、 Initial experience in ther2 apy for progressive mycoses with Itraconazole ,the first clini2
cally studied Triazole、 Rev Inf ect Dis ,1987 ,9 (Suppl 1) ∶S77
[8]抗深部真菌感染药物得临床应用
[9]余自成、真菌感染得药物治疗、国外医药合成药、生化药、制剂分
册,2002 ,23 (2) :95、
[10]孙黎,刘晓琰,费艳秋、伊曲康唑得制剂得临床应用、医药导报, 2002 ,21 (2) :99、
[11]扬宝峰、药理学[M ]、第6 版, 人民卫生出版社、 2004: 446 ]。
[12] 抗真菌药物及其临床应用
[13] Carrillo2M unoz A J , Q uindo s G, Tur C, et al、 In v itroant ifungal act ivity of lipo somal nystat in in parisonw ith nystat in, ampho tericin B cho lesteryl sulfate, lipo so2mal ampho tericin B, ampho tericin B lip id p lex,ampho tericin B desoxycho late, fluconazo le, and it racona2zo le [J ]、 J A ntim icrob Chem other, 1999, 44: 397
[14] 抗真菌药物得研究进展
[16]侯新朴,张宇锋,谢蜀生,等、第3代载药免疫脂质体及体内外寻靶研究[J]
药学学报,2001,36(7):539、
[17]免疫脂质体作为药物载体得研究进展
[18]Bangham A D, et al、 J Mo l Bio l, 1965, 13: 238
[19]脂质体及其应用
[20]邹莹、中国兽医杂志, 1991, 17 (8) : 35
[21]梁玉增、日用化学工业, 1993 (6) : 20
[22]丁鼎乐,樊生华,杨舜妆、靶向制剂国内外研究进展［ J］、中国医药情报,1996,2(5):301-302、
[23]靶向制剂及其应用进展
[24]脂质体得制备方法及研究进展
[25]Mori A , Klibannov A L , Torchilin V P , et al、 Influence of steric barrier activity of amphipathic poly (ethyleneglycol) and ganglioside GM1 on the circulation time of liposomes and on the target binding of immunoliposomes in vivo [J ] 、 FEBS Lett 、 ,1991 , 284 :263 —266、
[26]药动学药效学参数
[27] FDA 新药审批常识
[28]PK /PD 与抗菌药物得合理应用