第1章 绪论

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1 绪论
1.1 化学制药工艺学及其研究内容 化学制药工艺学及其研究内容 学习本课程的要求和方法 1.2 世界制药工业的发展现状 世界制药工业的现状和特点 化学制药工业的发展趋势 1.3 我国制药工业的现状和发展前景 我国医药工业现状 我国医药工业的发展前景
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1.2 世界制药工业的发展现状
1.2.1 世界制药工业的现状和特点
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渗沥提取
索氏提取
多功能提取
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药剂
固体剂型（如散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂 等）； 半固体剂型（如软膏剂、 糊剂等）； 液体剂型（如溶液剂、芳香水剂、注射剂等）和气体 剂型（如气雾剂、吸入剂等）。
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制药工艺学 化 学 制 药 工 艺 学 生 物 制 药 工 艺 学 中 药 制 药 工 艺 学 药 剂 学
世界制药工业的现状 全球畅销500强中（共计2956亿美元），化学药物的 销售额占总数的85%，而生物药物仅占15%；
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ32
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世界制药工业的现状
2005年全球医药市场规模6020亿美元，以7%速度 继续增长，远高于全球经济的增长速度； 全球十大跨国企业的销售收入为2490.4亿美元，占 全球医药市场的41.4%； 2008年全球医药市场规模已达7400亿美元； 大企业、国家化、畅销产品是当代世界医药产业发 展的显著标志。
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中药发展简史
《汉书.艺文志》载经方十一家，除有大量当时医家的经验方外， 还有方剂专著《汤液经法》，对方剂理论进行了初步总结。 汉代的《神农本草经》中已有关于如何选择剂型的理论。 张仲景的《伤寒论》载方113首，《金匮要略》载方262首，由 于组方合法，选药精当，用量准确，变化巧妙，疗效卓著，被 后世尊为经方。 在伤寒方中所使用的剂型有汤剂、丸剂、散剂、栓剂、软膏剂、 酒剂、醋剂、灌肠剂、洗剂、浴剂、熏剂、滴耳剂、灌鼻剂、 吹鼻剂等，几乎包括了除注射剂以外的所有传统剂型。
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新药研究与开发的历程
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1.2.2 化学制药工业的发展趋势（P5）
化学制药工业的特点
品种多，更新速度快； 生产工艺复杂，需要原辅料繁多，产量一般不大； 产品质量要求严格； 大多采用间歇式生产方式； 原辅材料和中间体不少是易燃、易爆、有毒的； “三废”多，成分复杂，严重危害环境。
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我国化学制药工业发展和前景
仿生为主，现已行不通
创制有特点（青蒿素），难度大
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化学制药工业发展趋势（P5-7）
清洁化生产：应用清洁技术（clean technology） 从产品 的源头削减或消除对环境有害的污染物。 在化学制药工业中，清洁技术或绿色工艺（green process ）是促进化学制药工业清洁化生产的关键，也是化学制 药工业今后的发展方向。
制药工艺学
青岛农业大学化学与药学院 工艺与制剂教研室
总学时：48学时 考核：考试
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前言
化学药
原（料）药
“药” 成药（药剂）
生物药 中药
2
O F COOH
化学药物
N H3CN S N
P256
芦氟沙星，喹诺酮类抗菌药，抑制细菌DNA螺旋酶，使 细菌DNA合成受阻； 对大部分呼吸道和泌尿道格兰仕阳性基因型需氧菌均有 很好的抗菌活性。
化学制药工艺学：在药物研究、开发与生产过程中， 设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一 门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制定生产 工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。
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化学制药工艺学的研究内容：
（1）为创新药物研究和开发易于组织生产、成本低廉、 操作安全和环境友好的生产工艺； （2）为已投产的产量大、应用面积广的品种，不断改 进工艺，研究和开发更先进的技术路线和生产工艺。
II. 中试放大研究（中试放大或中试）；
III. 工业生产工艺研究。
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1.1.2 学习本课程的要求和方法
了解制药工业的现状和化学制药工业的特点；；
掌握化学合成药物工艺路线的设计、评价及其选择方法；
熟练掌握化学合成药物工艺研究技术； 了解手性药物的发展动向，掌握手性药物的制备技术； 熟悉中试放大的研究内容和研究方法，了解生产工艺规程 的内容和作用； 了解化学制药与环境保护的关系，熟悉“三废”处理方法； 对典型药物的合成工艺路线，工艺原理和影响因素，原料、 中间体、产品质量控制及“三废”综合治理等有系统的认识；
按照药物中含氟基团的数量可分三类：
（1）单氟化物：诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺
沙星、氧氟沙星、胺氟沙星、培氟沙星、左氧沙星； （2）双氟化物：洛美沙星
（3）三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星
第四代：吉米沙星、莫西沙星等。 目前，国外有将近50个品种正处在研发的各个阶段
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化学合成药物生产的特点：
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2005年全国医药工业现价总产值4508亿元，比2000年 增加2637亿元，2000-2005年年均递增19.2%。 2005年我国化学制药工业完成现价总产值2405.9亿元， 销售收入2325.6亿元。
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疫苗
乙肝疫苗，乙肝病毒表面的某些有效蛋 白，这些蛋白接种人体后，免疫细胞会 产生“特异性武器”（抗体）来对抗乙 肝病毒，而接种者本身不会被感染。 当人体再次接触乙肝病毒的时候， 这种早已存在于体内的“特异性 武器”就会立即“开火”，清除 病毒，抵御感染。
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中药
甘草酸
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中药发展简史
2、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易 爆、有毒； 3、产品质量要求严格，基本采用间歇生产方式； 4、三废多，且成分复杂，严重危害环境
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国外化学制药工业发展的特征和趋势
1、新药研究开发竞争加剧 2、巨型企业增多 美国 辉瑞 强生 墨克 雅培 英国 葛兰素史克 瑞士 诺华罗氏
3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作
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芦氟沙星（P262-3）
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芦氟沙星（P262-3）
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化学药物合成车间
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H
H S
生物药物
青霉素，半合成 青霉素的原料
产黄青霉：Penicillium chrosogenum
H N R O N O H
COOH
青霉素G，R=Ph； 青霉素V，R=PhO
孢子：绿色和黄色
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胰岛素（Insulin）
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世界制药工业的现状
制药工业是与人们生活密切相关、长盛不衰、高速 发展的工业。 制药工业是一个以新药研究与开发为基础的朝阳产 业。
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新药研究 与开发的特 点
新药研究与开发的特点（P2-4）
周期长：从发现苗头到最后批准上市约需10-15年。 高投入、高风险、高回报：新药研发风险大，淘汰率 高；创新药受专利保护，一旦上市可以垄断市场销售， 带来高收入。 新药研发的涉及面广，操作复杂：新药研发是一项由 药学、化学、生物学、医学领域内多学科相互渗透、相 互合作的复杂系统工程。
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中药方剂
方剂一般由君药、臣药、佐药、使药四部分组成。“君臣佐使” 的提法最早见于《内经》，在《素问.至真要大论》中有：“主 病之为君，佐君之谓臣，应臣之谓使”的记载。 君药是针对主证起治疗作用的药物，是必不可少的，药量相对较大。 臣药协助君药，以增强治疗作用。佐药是协助君药治疗兼证或次要症 状，或抑制君、臣药的毒性和峻烈性，或为其反佐。使药引方中诸药 直达病证所在，或调和方中诸药作用。 例如：《伤寒论》的麻黄汤，由麻黄、桂枝、杏仁、甘草四味药组成， 主治恶寒发热，头疼身痛，无汗而喘，舌苔薄白，脉浮紧等，属风寒 表实证。方中麻黄辛温解表，宣肺平喘，针对主证为君药；桂枝辛温 解表，通达营卫，助麻黄峻发其汗为臣药；杏仁肃肺降气，助麻黄以 平喘为佐药；甘草调和麻黄、桂枝峻烈发汗之性为使药。
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中药现代化
问题：煎药费时费力，浪费药材，服用不便，质量不够 稳定等。 制剂：制出一批疗效稳定、副作用小、服用方便的中药 片剂、滴丸剂、 注射剂、海绵剂、栓剂、油剂、霜剂、 气雾剂、泡袋剂、粉针剂等。 质控：在质量控制方面使用了薄层扫描、 高压液相、原 子光谱、 核磁共振等仪器设备，使复方逐步达到定性和 定量，制剂质量不断提高。
胰岛素由A、B两个肽链组成。 A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共16种
51个氨基酸组成。
其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨 酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。 此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。
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化学合成药物生产的特点：
1、品种多，更新快，生产工艺复杂；
以喹诺酮类抗菌药为例： 第一代（1960s）萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸
第二代（1960s-1970s）：吡哌酸（1974）、氟甲喹
第三代（1980s）：1978年氟喹诺酮类问世，代表产品有 诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。
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1.3 我国医药工业的现状和发展前景
1.3.1 我国医药工业现状
我国医药工业的发展进程： 1949-1978年，仿制药，解决了一些常用的大宗药品的 国产化问题，生产技术和工艺水平也不断提高。 1978-2005年，医药工业产值年均递增16.1%，运行质 量与效益不断提高，成为国民经济中发展最快的行业之一。
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学时分配
教学环节 教学时数 课程内容 绪论 药物合成工艺路线的设计与选择 药物合成工艺研究 手性药物制备技术 中试放大与生产工艺规程 药物生产示范车间参观 化学制药与环境保护 奥美拉唑的生产工艺原理 氯霉素的生产工艺 中药制药工艺简介 总 计 4 4 4 2 42 2 2 2 课 2 8 8 8 2 2 2 2 实践 讲 实验 习 题 课 讨 论 课 设 计 其 他 小 计 2 10 10 8 2 2 4 4 4 2 48
酸酐，超临界及近临界溶剂）； a) 研究新合成方法和新工艺路线（P6-7）。
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1 绪论
1.1 化学制药工艺学及其研究内容 化学制药工艺学及其研究内容 学习本课程的要求和方法 1.2 世界制药工业的发展现状 世界制药工业的现状和特点 化学制药工业的发展趋势 1.3 我国制药工业的现状和发展前景 我国医药工业现状 我国医药工业的发展前景
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1 绪论
1.1 化学制药工艺学及其研究内容
化学制药工艺学及其研究内容
学习本课程的要求和方法
1.2 世界制药工业的发展现状
世界制药工业的现状和特点
化学制药工业的发展趋势
1.3 我国制药工业的现状和发展前景
我国医药工业现状 我国医药工业的发展前景
1.1 化学制药工艺学及其研究内容
1.1.1 化学制药工艺学及其研究内容
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具体体现在：
1. 化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法；
2. 化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因 素是药物工艺研究的主要任务； 3. 中试放大，生产工艺规程，安全生产技术； 4.“ 三废”治理。
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化学合成药物的生产工艺研究的三个阶段：
I. 实验室工艺研究（小试工艺研究或小试）；
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清洁技术
用化学原理和工程技术来减少或消除造成环境污染的有害 原辅材料、催化剂、溶剂、副产物；设计并采用更有效、 更安全、对环境无害的生产工艺和技术。
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清洁技术
主要研究内容：
a) 原料的绿色化（P5，碳酸二甲酯代替光气和硫酸二甲酯）； a) 化学反应绿色化（P5-6，原子经济性）；
a) 催化剂或溶剂的绿色化（P6，酶、付-克反应催化剂三氟乙
中国古代很早已使用单味药物治疗疾病。经过长期医疗实践， 又学会将几种药物配合起来，经过煎煮制成汤液，即是最早的 方剂。 战国时期的《内经》载方13首，对中医治疗原则、方剂组成结 构、药物的配伍规律以及服药宜忌等方面都有较详细的论述， 奠定了方剂学的理论基础。 长沙马王堆汉墓中发现的《五十二病方》，是现存最早的一部 方书。书中收载临床各科医方283首， 还记述有汤、丸、散等 剂型。
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胰岛素（Insulin）
动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取，两者药效相同， 与人胰岛素相比，猪胰岛素中有1个氨基酸不同，牛胰岛 素中有3个氨基酸不同，因而易产生抗体。
半合成人胰岛素：将猪胰岛素30位丙氨酸，置换成与 人胰岛素相同的苏氨酸.
生物合成人胰岛素（临床常用）：利用生物工程技术， 获得的高纯度的胰岛素，其氨基酸排列顺序及生物活性 与人体胰岛素完全相同。