2-氯烟酸的生产工艺

第一章绪论

近年来随着农药和医药科学的发展,烟酸系列化学品越来越受到广泛地关注和应用。其中2-氯烟酸作为农用和医用中间体被用于制备新型高效除草剂烟嘧磺隆(Nicosulfuron)、非甾体抗炎症药物高效消炎镇痛药尼氟灭酸(Niflumicacid)、普拉洛芬(Pranoprofen)和HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平(Nevirapine)等,这些产品在国内外供不应求。因此,对2-氯烟酸制备的研究具有重要的意义。

第二章2-氯烟酸简介

中文名

2-氯烟酸；2-氯-3-吡啶羧酸；2-氯尼酸；2-氯-3-吡啶甲酸；2-氯吡啶-3-甲酸

英文名

2-chloro-3-pyridinecarboxylic acid；2-chloronicotinic acid；2-Chloro nicotinic acid；2-Chloropyridine-3-carboxylic acid 分子式(Formula)：C6H4ClNO2 分子量(Molecular Weight)：157.56 CAS No.：2942-59-8

理化性质

熔点176-180°C。白色洁净粉末、不溶于冷水、稍溶于热水。储运(Storeage) 密闭保存，储存于阴凉通风处。远离火源、氧化剂、酸类、碱类。

用途(Useage)

医药中间体。农药中间体。它可应用于高效低毒农药烟嘧磺隆(Nicosulfuron)和吡氟草胺(Diflufenican)的制备，其衍生物2-氯烟酸甲酯、2-氯-N，N-二甲基烟酰胺和2-巯基烟酸是重要的医药和农药中间体。由它们出发，可合成许多医用抗菌素、治疗心血管病的药物以及农用杀菌剂、杀虫剂和除草剂等。

第三章2-氯烟酸合成工艺研究

2.1 2-氯烟酸合成方法

以２－氯－３－甲基吡啶为原料，通过高锰酸钾的氧化来制备２－氯烟酸，对影响产率的高锰酸钾和水用量，反应时间，相转移催化剂等作了探讨。通过轮换变量法调优实验，找到了最佳工艺条件，使产率由文献报道的５０％提高到６５％。〔关键词〕２－氯－３－甲基吡啶；氯烟酸；２－高锰酸钾..２－氯烟酸又名２－氯尼古丁酸，化学名称为２－氯－３－吡啶甲酸，分子式为Ｃ６Ｈ４ＣｌＮＯ２，白色针状结晶，熔点为１９０－１９１℃〔１〕。２－氯烟酸是一种重要的医药中间体，可以用来合成２－烷氧基吡啶等，也可以用来合成一些抗生素。因其广泛的生物化学作用，已经引起人们的广泛兴趣。方法其主要合成路线有４种：

１以烟酸为原料经烟（酸－Ｎ－氧化物合成，当吡啶－Ｎ－氧化物的３－位有一个吸电子基团时，其与ＰＯＣｌ３反应能够较高选择性的生成２－位氯代物。例如，烟酸－Ｎ－氧化物在Ｃ２Ｈ５）ＮＨＣｌ存在下被ＰＯＣｌ３（３·氯化，然后蒸出未反应的ＰＯＣｌ３，反应混合物水溶后（不溶物用ｐＨ＝８－９氨水溶解），用盐酸调ｐＨ＝５．２－５．４将所得副产物过滤除去，继续用盐酸调ｐＨ＝１－２过

滤得２－氯烟酸。该方法的产率可达８０％，而且产品的纯度较高.

２以２－氯－３－氰基吡啶为原料合成.５．５ｇ２－氯－３－氰基吡啶，ｇＢａ（ＯＨ）２，３０ｍＬ水,回流反应４ｈ，冷却，然后用盐酸酸析，可得到产率为〔１２〕６０％的２－氯烟酸。

３以２－氯－３－甲基吡啶为原料合成。由于吡啶环难以氧化，当有侧链烷基时，侧链烷基氧化得到相应的羧酸，所以用氧化剂氧化２－氯－３－甲基吡啶能够得到较纯的２－氯烟酸。

４２－氯新烟碱，２－羟基烟酸为原料合成２－氯烟酸的方法。

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2.2 工业生产2-氯烟酸方法的选择

通过文献比较，其他几种路线或成本较高，或对设备要求较高，或工艺复杂而不利于小型化工厂间歇式生产，唯有高锰酸钾氧化法可以降低成本、简化工艺路线。故选择了此路线来作为研究对象，通过轮换变量法调优实验，对合成中高锰酸钾和水的用量，反应时间进行了探索，找到了最佳工艺条件。并且就相转移催化剂对该反应的影响作了初步探讨。

实验部分2.2.1原理将２－氯－３－甲基吡啶用高锰酸钾氧化，吡啶环侧链的烷基化被氧化成羧酸钾，用浓盐酸酸化到等电点，ｐＨ＝１－２，调有白色２－氯烟酸析出。

试剂与仪器２－氯－３－甲基吡啶工业级，（含量９８．５％），高锰酸钾工业级）浓盐酸工业级）

２－氯烟酸的含量用日本岛津ＬＣ－１０Ａ型高效液相色谱仪测定，熔点用双浴式熔点测定装置测定。

实验操作向带有温度计、机械搅拌器的四口圆底烧瓶中，一次性加入２５．２ｇ（０．１９８ｍｏｌ）２－氯－３－甲基吡啶，ｇ（０．５１９ｍｏｌ）高锰酸钾和８００ｍＬ水，于搅拌下用电加热套加热到８０℃，撤去电加热套，反应物自动经飞温过程到达９９℃左右，出现明显回流，等回流减慢，温度开始下降时，继续加热保持稳定回流反应５．５ｈ，然后向反应混合物中加入少许用水调成。搅拌下蒸出未反应的２－氯－３－甲基吡啶和约１００ｍＬ水后，将反应液冷却到７０－７５℃，抽滤，除去ＭｎＯ２和活性炭。滤液冷却至２０－２５℃，用约４５ｍＬ质量分数为３０％的盐酸调ｐＨ＝１－２，抽滤，烘干，得很纯的白色针状２－氯烟酸。

实验结果和讨论

反应条件选择影响本实验结果的主要因素是高锰酸钾和水的用量及反应时间，

通过轮换变量法调优实验找到最佳配比。先将影响产率的主要因素如本实验中的高锰（酸钾和水的用量）中的某一变量Ｘ固定如水量先固（定）调换另一变量Ｙ（如高锰酸钾量）找到最优反应，，点时Ｙ的量。然后以此点为基础固定Ｙ的量，调换Ｘ的量，又可以找到另外一个最优点，再次以此点为基础，固定Ｘ的量而调换Ｙ的量找最优点，如此循环直到找到对于两个变量都适用的最佳配比。

调换水量

水的用量对产率有一定影响，水量太大则高锰酸钾浓度太小，不利于氧化进行，产率太低，而水量小高锰酸钾浓度大则可能引起深度氧化出现较多副产品使产率下降，实验时以２５．２ｇ２－氯－３－甲基吡啶作为基准，固定高锰酸钾投料量为７４．４ｇ，改变水量，得以下几种结果。见表一

表一调换水量对产率的影响

加水量/m 650 700 750 800 850

2-氯烟酸产率/％51.4 58.4 59.5 52.1 49.1

调换高锰酸钾的量

调换高锰酸钾量通过以上调换，可以看出以２５．２ｇ２－氯－３－甲基吡啶为基准，固定高锰酸钾量７４．４ｇ，水量为８００ｍＬ时产率最高。现固定水量８００ｍＬ还是以２５．２ｇ２－氯－３－甲基吡啶为基准，换高锰酸钾的量，果见表调结２。

表二高锰酸钾对产率的影响

高锰酸钾用量g 74.4 82.2 86.9 90.0

2-氯烟酸产率/％59.4 69.2 64.4 63.6

从实验结果来看，随着高锰酸钾用量增加，产率增加，用量太多产率反而下降，考虑可能引起了深化氧化，从成本角度这是不允许的所以选着了高猛酸钾82.2克。

对水再次调换

通过以上分析为了选择工业化生产的最佳方式我们选择固定高锰酸钾82,2克。并再次调换水量。结果见表三

表三调换水量对产率影响

水的用量/ml 700 800 900 1000

2-氯烟酸产率/％59 64.4 69.3 63

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