糖尿病发病机理

糖尿病发病机理WHO1997年报告1995年全世界有糖尿病患者1.25亿，并预计2025年将达2.99亿，而新增加的患者主要集中在中国等发展中国家。

糖尿病已成为世界第5位死亡主因，并且还可能引发多种并发症，因此吸引了众多的中外学者对其发病机理和治疗方法的研究。

糖尿病有明显的遗传倾向并存在显著遗传异质性。

除少数患者是由于单基因突变所致外，大部分1型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病，insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM）及2型糖尿病（非胰岛素依赖性，non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM）患者是多基因及环境因子共同参与及相互作用引起的多因子病（也称为复杂病）。

一、1型糖尿病其发病机制主要是由于遗传以及环境因素中病毒、化学物质所致的胰岛β细胞自身免疫性疾病（Ⅳ型超敏反应引起），t辅助细胞（Th）分为Th1和Th2两个亚型，分别促进细胞免疫和体液免疫，细胞因子（cytokine，CK）对Th1/Th2比例的调节作用与IDDM有关。

病毒、化学物质及死亡的β细胞被巨噬细胞吞噬，产生Th1刺激因子（IL-12），使Th1占优势，继而IL-2和IFN-γ，在胰岛局部促进炎性细胞浸润并释放IL-1β、TNF-α、TNF-β、IFN-γ及自由基NO、H2O2-、O2-，杀伤少量β细胞。

这些β细胞以自身抗原被提呈给Th，产生针对胰岛β细胞的抗体（ICA）、谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体、INS自身抗体及酪氨酸磷酸酶抗体等，释放CK，募集更多的炎性细胞，放大β细胞损伤效应，使血浆中的胰岛素（insulin，INS）水平下降，最终导致IDDM。

Th的激活受MHC-Ⅱ类分子（major histocompatility complex，MHC）的限制。

β细胞表面已发现有HLA-Ⅱ类（Human leukocyte antigen，HLA）抗原的超表达和单核细胞的浸润，这些都是细胞免疫的表现。

1型糖尿病是多基因遗传病，其遗传易感基因十分复杂。

HLA基因位于人类第6号染色体短臂上，其上有与免疫反应及其调节有关的基因。

其中单倍体型A1、C1、B56、DR4、DQ8有非常高的绝对危险性。

而近50%的遗传危险性可归于HLA基因的近D区Ⅱ类基因（DR、DQ、DP）。

研究发现1型糖尿病的易感基因有HLA-DQ b1链57位非天门冬氨酸（为天门冬氨酸时是保护基因）和HLA-DQ A1链52位精氨酸。

近年来利用PCR（聚合酶链反应）从人类基因组中筛选出一些第二代IDDM易感基因：IDDM2（11p15），IDDM3（15q26），IDDM4（11q13）IDDM5（6q25），IDDM8（6q27），IDDM7（2q31），IDDM11（14q24.3-q31）iDDM13（2q34），IDDM12（2q33上的CTLA4），GCK3（葡萄糖激酶3）位于染色体7p。

另外，胰岛素基因转录起始部位的旁侧区一可变数量串联重复（Variable number of tandem repeats，VNTR）与IDDM易感性相关，VNTR的Ⅰ类基因含两个与糖尿病相关的等位基因，类为保护基因，Ⅱ类功能不确定。

对IDDM病例研究发现，其T、B淋巴细胞CD95表达减少，认为这种缺陷性表达导致针对胰岛β细胞的反应性T、B淋巴细胞凋亡受阻，而致IDDM。

NO是介导胰岛β细胞凋亡的主要途径，它的损伤效应包括：合成N-亚硝酸盐和过氧化亚硝酸盐、嘌呤和嘧啶的脱氨基以及灭活DNA修复酶和复制酶。

也有学者认为NO是激活了鸟苷酸环化酶，使cGMP 水平升高。

IL-1β和TNF-α等CK以NO途径介导β细胞凋亡，iL-1α、IL-1β和TNF-γ等则通过Fas-Fas1途径，并有协同作用；且有人认为CK对β细胞凋亡与PLA2激活有关。

二、2型糖尿病过去研究，主要与INS分泌缺陷、肝糖（HGO）输出增多和周围胰岛素抵抗（IR）等因素有关，现在研究发现它还与多种基因突变有关。

1. 胰岛β细胞的葡萄糖转运蛋白2（Glucose Transporter2，GluT2）在使细胞内外葡萄糖快速平衡中起重要作用，它保证了胰岛β细胞感受葡萄糖刺激、应答分泌INS。

β细胞的葡萄糖敏感性异常与GluT2缺失程度相关联，这种缺失包括GluT2基因突变和翻译错误等。

2. hGO输出提高可能与以下有关：底物利用度降低，肝糖异生关键酶棗丙酮酸羧化酶活性升高（被乙酰CoA激活），而丙酮酸脱氢酶（被乙酰CoA抑制）等活性降低、促进糖异生的激素环境改变。

但与GluT2含量无关。

3. IR的机理十分复杂，大致分为三类：⑴受体前因素：INS基因突变，合成减少或产生异常的INS；INS降解加速；存在外源性或内源性的INS抗体；胰岛素受体（INSR）抗体形成；药物INS拮抗激素过多。

⑵受体水平：INSR合成障碍；细胞内转位障碍，使膜受体减少；亲和力下降；酪氨酸蛋白激酶(PTK）活性降低，使β亚单位自身磷酸化障碍，而使信号传导受阻；降解加速。

⑶受体后缺陷：GluT4的异常，细胞内葡萄糖磷酸化障碍；线粒体氧化磷酸化障碍或糖原合成酶的活性降低而使糖原减少；游离脂肪酸（FFA）增多，肝糖产生及输出增多；β3肾上腺素能受体（β3-AR）基因的错义突变引起内脏型肥胖，并进而惹致IR；iRS-1（胰岛素受体基质IRS）作为INS信号通路主要基质。

其基因突变致下游PI-3激酶活性降低而阻断信号通路，但纯合子只发生IR，无糖尿病症状；IRS-2基因突变会使胰岛β细胞的补偿能力大大降低。

肿瘤坏死因子（TNF-α）在伴有肥胖的NIDDM中（TNF-α及其受体显著增多）为重要因素：抑制GluT4合成；刺激IRS-1丝氨酸磷酸化、抑制其酪氨酸磷酸化而阻断信号通路；通过升高FFA和升糖激素浓度间接介导IR；还可通过阻碍细胞克隆性增殖及P130、P107基因的表达干预脂肪细胞分化过程，使pPARγ功能受阻，导致IR。

转化生长因子β(TGFβ)在脂肪细胞分化过程中可使IRS-1相关PI-3激酶活性下降，诱发IR。

iR细胞核水平的研究显示：apoC-Ⅲ是调节血浆甘油三脂浓度的重要物质，载脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）启动子变异引起单基因水平上的IR。

但INS可下调apoC-Ⅲ基因转录，而起到抑制apoC-Ⅲ过度表达的作用。

只有伴随INS反应序列突变才导致IR。

另外，核蛋白（可能是转录因子）结合到INSR基因启动子上的缺陷，引起球形细胞对INS的抵抗。

其中，对于脂肪细胞，葡萄糖转运是GluT4于翻译前受抑制而含量降低、功能改变或转位障碍；对于肌细胞，葡萄糖摄取和代谢是限速步骤，患者骨骼肌长期暴露于高浓度葡萄糖和INS中，可使GluT4活性降低或转位功能障碍，而导致最大INS刺激的葡萄糖转运能力的降低，但是GluT4及mRNA含量正常。

4. 糖原合成酶（GS）是糖原合成的限速酶，基因定位在19q13.3。

对GS的生化和遗传学研究表明，INS对GS的活化障碍NIDDM胰岛素抵抗的主要原因；对GS基因多态性与NIDDM群体关联性研究、家系连锁分析及GS基因的分子扫查表明，GS基因与部分种族NIDDM的发病密切相关，GS基因变异提高了人群NIDDM易感性，GS基因突变可能NIDDM 的病因之一。

5. 胰高血糖素受体（GCG-R）基因突变也是2型糖尿病原因之一。

突变产物Ser40 GCG-R 与胰高血糖素（GCG）亲和力较Gly40 gCG-R降低三倍，而使肝糖输出降低，并参与介导INS分泌的下调。

6. 磺脲受体（SUR）为单链跨膜蛋白，有13各跨膜片段，属于ABC蛋白家族。

SUR 内有两个核苷酸结合褶（NBF），其中分别有ATP结合序列，称为WakerA和WakerB基序，两者对于SUR的功能非常重要。

目前认为β细胞KATP至少由两个亚单位组成：①通道蛋白（主要为Kir6.2），赋予KATP内在钾通道活性；②SUR1，调节通道蛋白活性，赋予KATP 的磺脲反应性和ATP敏感性。

SUR1基因多态性与2型糖尿病的遗传易感性有关。

7. 幼年发病的成年型糖尿病（MODY）作为2型糖尿病的一种，已查明有不同的单基因类型，其中包括：肝细胞核因子4-α基因（HNF4-α/MODY1）、葡萄糖激酶基因（GCK/MODY2）和肝细胞核因子1-α基因（HNF1-α/MODY3）等。

另外，还有mtRNA单基因突变的母系遗传伴听力丧失的糖尿病、INS基因突变、INSR 基因突变所致的糖尿病等。

三、特异性糖尿病共有8种，多数临床表现为1型糖尿病及2型糖尿病，其中由单基因突变所致的有：1、胰岛素基因（INS-G）突变性糖尿病iNS-G位于第11号染色体短臂的1区5带（11P1.5），它的突变导致两种临床类型：高胰岛素血症型和高胰岛素原血症型。

变异INS的生物活性低，不能循正常途径代谢，半衰期延长，而血中浓度增高。

我国检出的第一例突变为B25（TTC→TTG）苯丙→亮。

血浆INS水平与靶细胞上INSR数量相关联。

在高胰岛素血症时，INSR数量减少，INS 调节作用增强；若因基因突变INSR缺陷，而不能与INS结合，同时使细胞内合成代谢不能进行，发生INS抵抗，胰岛β细胞代偿性地分泌大量INS，形成高胰岛素血症，由此形成恶性循环。

最终使胰岛β细胞功能衰竭，导致糖尿病。

2、胰岛素受体基因（INSR-G）突变性糖尿病：iNSR是由2个α亚基和2个β亚基组成的四聚体糖蛋白，α亚基位于细胞膜，富含Cys，可特异识别并结合INS；β亚基穿过质膜，具有胞内近膜区、PTK活性Q区和C端的自身磷酸化位点。

与INS结合后，首先自身酪氨酸磷酸化，然后PTK被激活，继而通过多条信号途径，引起多种生物效应。

iNSR-G位于19P13.2~1.3，其突变多为点突变，少数为拼接错误和缺失，引发INSR功能异常，使之不能介导INS的作用，产生靶细胞对INS的抵抗。

INSR异常的分子机制为：①靶细胞表面INSR的数量减少：INSR的mRNA合成减少，INSR合成及加工过程障碍，向细胞膜转运及插入障碍，内吞椩傺?INSR与INS结合的亲和力降低：如基因突变等。

③iNSR酪氨酸激酶活性降低：主要为β亚基的突变所致。

3、葡萄糖转运蛋白基因（GluT-G）突变性糖尿病gluT是结构相似功能不同的多基因（GluT1- gluT4）家族，GluT-G的突变影响糖代谢的进行，使胰岛β细胞分泌INS能力降低，肌肉、脂肪和肝脏组织利用葡萄糖的能力降低，外周组织产生INS抵抗而导致糖尿病。

glu-7基因突变可致GluT2表达减少或产生异常GluT2，使胰岛β细胞对循环血糖水平的敏感性下降，INS分泌减少。