一氧化氮的临床应用

吸入一氧化氮治疗中的问题
• 治疗无反应
• 肺泡扩张不够 -- CPAP、高频通气、气道 滴入肺表面活性物质，使肺泡复张
• 部分小气道阻塞，如炎症分泌物、胎粪等 • 高铁血红蛋白血症 -- 降低吸入NO浓度，
VitC，亚甲兰或输血纠正 • 肺血管器质性病变，对NO没有反应
吸入一氧化氮治疗中的问题
• NO依赖 治疗中不能降NO浓度；停NO后低氧血症
• 提高NO作用药物
• 西地那非，前列环素、磷酸二酯酶抑制剂
• NOS阻断剂
• 氨基胍、L-NAME
至今一氧化氮的生理及病理作用仍 有许多问题有待更加深入地研究，为合 理使用一氧化氮，以及设计、合成治疗 有关疾病的新药指明方向
Thanks！
• 但对严重疾病机械通气早产儿无效，并可 能增加脑室出血的可能，后期使用NO预防 BPD无效
The Cochrane Library 2009
吸入一氧化氮的临床进展
• 重症ARDS吸入NO降低肺动脉压，改善肺通 气血流比例，提高氧分压
• 吸入一氧化氮作为严重ARDS的急救手段 • 多中心研究表明iNO仅能短期改善ARDS氧
INOvent NO 气体输送系统 （分离独立供气）
能和大多数型号的呼吸机同步联用吸入
吸入一氧化氮的临床应用
• 适应征
• 新生儿低氧性呼吸衰竭和持续肺动脉高压 • 潜在适应征为儿童复杂先天性心脏病合并肺
动脉高压 • 儿童和成人急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫
综合征(ARDS)
• 治疗浓度：2~20 ppm
• 测定NO代谢物血（ NO3-）和尿（ NO2-） 判断吸入NO在体内的代谢状况
吸入一氧化氮的代谢和不良反应
• 高铁血红蛋白：NO + O2Hb = MetHb 高铁血红蛋白血症（占总血红蛋白3%） 表现：青紫，呼吸困难 NO/MetHb 20ppm/1.5%
• NO 与超氧阴离子等反应生成过氧化亚硝酸根 （ONOO-)等具有细胞毒性的氮氧中间产物 （高浓度 促氧化、灭活PS）
• 足月和近足月新生儿呼衰研究中，吸入NO迅 速提高血氧，改善低氧血症，显著减少对 ECMO的依赖，减少在NICU治疗的总费用 ， 但对膈疝所致的肺部发育不良,吸入NO 的治 疗效果不佳，尚未发现短期/长期副作用
The Cochrane Library 2009
吸入一氧化氮的临床进展
• 轻度肺部疾病早产儿(<35周)常规吸入NO 治疗，减少病死率，减少严重脑损伤，减 轻发生BPD的危险性
III eNOS 扩张血管，保护内皮
（cNOS）
1990年David BreΒιβλιοθήκη Baidut，Solomon Snyder发现一氧化氮合成酶（NOS）
一氧化氮的生理功能
• 强大的松弛血管平滑肌作用 • 调节冠脉循环和心肌功能 • 抑制血小板凝聚 • 舒张肺血管 、支气管
cNOS
一氧化氮的生理功能
• 生理状态下内源性NO发挥其抗炎作用（抑制中性 粒细胞聚集，黏附，产生超氧离子）
吸入一氧化氮的代谢和不良反应
• 血小板凝聚： NO通过cGMP通路削弱血小板凝聚力
• 出血倾向的病儿一般不吸入NO • 吸入NO的患儿，监测出凝血时间 • 严密观察是否有颅内出血（尤其早产儿）
吸入一氧化氮的临床应用
医用NO气体 [NO] 1000±50 ppm [NO2] <10 ppm
铝合金钢瓶+不锈钢减压阀 压力5-10 mPa (50-100 大气压)
甘油产生一氧化氮 （NO）扩张血管
一氧化氮生理功能的发现
• 佛契哥特 • Robert F. Furchgott • 1980年发现血管内皮
舒张因子（ EDRF）
一氧化氮生理功能的发现
• 伊格纳罗 • Louis J. Ignarro • 1986年，Ignarro和
Furchgott 分别独立 提出： 可能 EDRF＝NO
• 疗效判断：FiO2下降>0.3，SpO2>85%， PaO2 >50 mmHg，PAP/SAP<0.7
最低有效体积浓度
吸入一氧化氮的临床研究
• 剂量调整：根据对NO治疗的反应调整
• iNO后1 h PaO2增加＞20 mmHg
完全有效:
• 将NO浓度减量至5 ppm，以后可每3～6 h减1～2 ppm，
合，对病死率没有影响
• iNO联合俯卧位、小潮气量通气策略、PEEP 和 ECMO等，改善严重ARDS 患者的生存率
吸入一氧化氮的临床进展
• 对于生后1~2周持续依赖机械通气和高氧的 新生儿，持续吸入低浓度NO预防BPD发生
• 长期机械通气的小儿予预防性吸入NO
吸入一氧化氮的临床进展
• 儿童和成人的先天性心脏病(慢性心脏病) ， 术前测量肺动脉压和肺血管阻力和对肺血管 收缩性的可逆性评估，对于决定术式(心脏和 或心肺联合移植) 和评估长期预后是必要的
Moncada以巧妙的试验设计提出令人信服的证据证明：EDRF＝NO
NO的生物学特点
• 结构简单的气体分子 • 化学性质活泼，具有自由基特点 • 脂溶性，细胞间弥散快 • 半衰期短（1~5s），易被血红蛋白失活
NO体内由NO合成酶（NOS）合成
I nNOS 神经细胞功能（cNOS）
NOS II iNOS 促进炎症反应（iNOS）
• 在外非肾上腺能非胆碱能(NANC)神经元起神 经递质的作用，调控肠、胃等器官的功能
• 其他：调节生殖泌尿系统功能和胰岛素的分泌
吸入一氧化氮的药理作用
• 选择性扩张肺血管，降低肺动脉压，增加肺 血流，改善通气/灌流比例失调，改善氧合
• 抑制肺部炎症细胞趋化因子，抑制核转录因 子介导促炎介质的合成释放
• 二氧化氮(NO2) ： [NO]2 + [O2] = [NO2]2
• NO2刺激气道和肺组织细胞导致炎症反应 • 对吸入NO累计暴露程度(浓度×时间)限制 • NO2 <3 ppm NO/NO2（80/5，40/1.5，20/0.8）ppm
• 亚硝酸根/硝酸根：NO2 + H2O = NO2-/NO3-
• 肺内抗氧化作用（低浓度） • 动物实验发现低浓度可能防止PS失活
吸入一氧化氮的药理作用
• 抑制肺部血小板凝集，抑制局部DIC • 动物实验显示NO吸入抑制 炎症肺组织PAI-1
表达，减少肺纤维蛋白沉积 • 动物试验显示吸入一氧化氮可增加肺增殖修
复，抑制肺纤维化过程
吸入一氧化氮的代谢和不良反应
至0.5～1 ppm，维持2～3天，渐停用
• 减量过程病情反复/恶化（PaO2下降＞20 mmHg），重复
• iNO后1 h PaO2增加10～20 mmHg
部分有效
PaO2无变化
无反应:
• 提高NO浓度至12～20 ppm吸入1～3 h
• 完全有效，按前减量
• 仍为部分有效或无反应，将NO浓度调回至10 ppm，持续 吸入12～24 h后，逐渐减量
• 既往认为吸入NO过高，抑制内源性NO的合成 • 低浓度NO吸入(<10 ppm)，对内源性NO抑制很
小，3~7天内撤除NO
• 撤除基本要求：FiO2维持在0.4，NO<5 ppm
• 撤除后短时间提高FiO2 0.1~0.2，防止低氧血症 • 低氧血症和肺动脉高压危象时，再接入NO
吸入一氧化氮的临床进展
• 炎症时巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞等
由iNOS合成大量NO，NO产生自由基和炎性介
质，介导对机体的免疫毒性反应
iNOS
• 同时杀死病菌，炎症中大量生成NO在组织局部反 馈抑制NF-KB介导促炎因子合成和释放 iNOS
一氧化氮的生理功能
• 一种神经递质,参与学习、记忆等多种生理过 程，调节脑血流
一氧化氮的临床应用
一氧化氮生理功能的发现
一九九八年诺贝尔生理学/医学奖
一氧化氮如何作为一种信号分子而发挥作用
纽约州立大学卫生科学中心 Robert Furchgott 得克萨斯大学医学院 Ferid Murad 加利福尼亚大学 Louis Ignarro
一氧化氮生理功能的发现
• 穆拉德 • Ferid Murad • 1977年证实硝酸
吸入一氧化氮的临床研究
• 低氧性呼吸衰竭： 呼吸机正压通气下，FiO2>0.6, SpO2<80%
• 肺动脉高压：彩超，导管或临床诊断，以出 现动脉导管、卵圆孔的右向左分流、三尖瓣 返流等为依据
吸入一氧化氮的临床研究
• 剂量
﹡起始浓度：10-20 ppm, 1-4 h ﹡试探浓度：25-80 ppm <1 h （仅儿童、成人心脏病） ﹡维持浓度：5-10 ppm 6 h-7 d ﹡长期维持：2-5 ppm >7 d
NO/NO2 浓度监测仪
[NO] 20-80 ppm [NO2] <1 ppm 每月校正 避免吸入NO浓度过高
吸入一氧化氮的临床应用
吸气管
西门子300A+NO型呼吸机 机内共置3路质量、流量控制器，它们分 别是O2、Air和NO／N 混合气体的质量 流量控制器，NO／N质量流量控制阀在 呼吸机的吸气相同步开启，并成比例地 将NO／N 混合气体与O2、Air根据不同 类型的病人按照气体稀释公式配制成不 同浓度的混合气体释放到呼吸回路中供 病人吸入（1998 集成一体化）
吸入一氧化氮的临床进展
• NO对血小板的作用迅速、短暂，阻止血小板 耗竭的可选药
• CPB 和ECMO期间，血小板功能障碍和血小 板减少常见，导致出血和输血增加
• iNO 调节CPB 和ECMO期间血小板的功能
一氧化氮相关的其他药物
• NO供体药
• L-精氨酸、硝酸甘油、硝普纳 • 半衰期短，依赖连续用药、全身血管调节
• 测定患者对iNO 的反应，对评估PH 的可逆性 是一种有用的方法
吸入一氧化氮的临床进展
• 肺移植前应用iNO ，可以防止移植肺缺血-再灌 注损伤的发生
• 临床研究发现在再灌注开始或稍后给予iNO，减 轻移植肺的损伤
• NO 用于供体肺灌注，减少供肺保存和去中性粒 细胞期间出现缺氧性损伤，保护移植肺早期功能