一氧化氮的临床应用

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吸入一氧化氮治疗中的问题
• 治疗无反应
• 肺泡扩张不够 -- CPAP、高频通气、气道 滴入肺表面活性物质,使肺泡复张
• 部分小气道阻塞,如炎症分泌物、胎粪等 • 高铁血红蛋白血症 -- 降低吸入NO浓度,
VitC,亚甲兰或输血纠正 • 肺血管器质性病变,对NO没有反应
吸入一氧化氮治疗中的问题
• NO依赖 治疗中不能降NO浓度;停NO后低氧血症
• 提高NO作用药物
• 西地那非,前列环素、磷酸二酯酶抑制剂
• NOS阻断剂
• 氨基胍、L-NAME
至今一氧化氮的生理及病理作用仍 有许多问题有待更加深入地研究,为合 理使用一氧化氮,以及设计、合成治疗 有关疾病的新药指明方向
Thanks!
• 但对严重疾病机械通气早产儿无效,并可 能增加脑室出血的可能,后期使用NO预防 BPD无效
The Cochrane Library 2009
吸入一氧化氮的临床进展
• 重症ARDS吸入NO降低肺动脉压,改善肺通 气血流比例,提高氧分压
• 吸入一氧化氮作为严重ARDS的急救手段 • 多中心研究表明iNO仅能短期改善ARDS氧
INOvent NO 气体输送系统 (分离独立供气)
能和大多数型号的呼吸机同步联用吸入
吸入一氧化氮的临床应用
• 适应征
• 新生儿低氧性呼吸衰竭和持续肺动脉高压 • 潜在适应征为儿童复杂先天性心脏病合并肺
动脉高压 • 儿童和成人急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫
综合征(ARDS)
• 治疗浓度:2~20 ppm
• 测定NO代谢物血( NO3-)和尿( NO2-) 判断吸入NO在体内的代谢状况
吸入一氧化氮的代谢和不良反应
• 高铁血红蛋白:NO + O2Hb = MetHb 高铁血红蛋白血症(占总血红蛋白3%) 表现:青紫,呼吸困难 NO/MetHb 20ppm/1.5%
• NO 与超氧阴离子等反应生成过氧化亚硝酸根 (ONOO-)等具有细胞毒性的氮氧中间产物 (高浓度 促氧化、灭活PS)
• 足月和近足月新生儿呼衰研究中,吸入NO迅 速提高血氧,改善低氧血症,显著减少对 ECMO的依赖,减少在NICU治疗的总费用 , 但对膈疝所致的肺部发育不良,吸入NO 的治 疗效果不佳,尚未发现短期/长期副作用
The Cochrane Library 2009
吸入一氧化氮的临床进展
• 轻度肺部疾病早产儿(<35周)常规吸入NO 治疗,减少病死率,减少严重脑损伤,减 轻发生BPD的危险性
III eNOS 扩张血管,保护内皮
(cNOS)
1990年David BreΒιβλιοθήκη Baidut,Solomon Snyder发现一氧化氮合成酶(NOS)
一氧化氮的生理功能
• 强大的松弛血管平滑肌作用 • 调节冠脉循环和心肌功能 • 抑制血小板凝聚 • 舒张肺血管 、支气管
cNOS
一氧化氮的生理功能
• 生理状态下内源性NO发挥其抗炎作用(抑制中性 粒细胞聚集,黏附,产生超氧离子)
吸入一氧化氮的代谢和不良反应
• 血小板凝聚: NO通过cGMP通路削弱血小板凝聚力
• 出血倾向的病儿一般不吸入NO • 吸入NO的患儿,监测出凝血时间 • 严密观察是否有颅内出血(尤其早产儿)
吸入一氧化氮的临床应用
医用NO气体 [NO] 1000±50 ppm [NO2] <10 ppm
铝合金钢瓶+不锈钢减压阀 压力5-10 mPa (50-100 大气压)
甘油产生一氧化氮 (NO)扩张血管
一氧化氮生理功能的发现
• 佛契哥特 • Robert F. Furchgott • 1980年发现血管内皮
舒张因子( EDRF)
一氧化氮生理功能的发现
• 伊格纳罗 • Louis J. Ignarro • 1986年,Ignarro和
Furchgott 分别独立 提出: 可能 EDRF=NO
• 疗效判断:FiO2下降>0.3,SpO2>85%, PaO2 >50 mmHg,PAP/SAP<0.7
最低有效体积浓度
吸入一氧化氮的临床研究
• 剂量调整:根据对NO治疗的反应调整
• iNO后1 h PaO2增加>20 mmHg
完全有效:
• 将NO浓度减量至5 ppm,以后可每3~6 h减1~2 ppm,
合,对病死率没有影响
• iNO联合俯卧位、小潮气量通气策略、PEEP 和 ECMO等,改善严重ARDS 患者的生存率
吸入一氧化氮的临床进展
• 对于生后1~2周持续依赖机械通气和高氧的 新生儿,持续吸入低浓度NO预防BPD发生
• 长期机械通气的小儿予预防性吸入NO
吸入一氧化氮的临床进展
• 儿童和成人的先天性心脏病(慢性心脏病) , 术前测量肺动脉压和肺血管阻力和对肺血管 收缩性的可逆性评估,对于决定术式(心脏和 或心肺联合移植) 和评估长期预后是必要的
Moncada以巧妙的试验设计提出令人信服的证据证明:EDRF=NO
NO的生物学特点
• 结构简单的气体分子 • 化学性质活泼,具有自由基特点 • 脂溶性,细胞间弥散快 • 半衰期短(1~5s),易被血红蛋白失活
NO体内由NO合成酶(NOS)合成
I nNOS 神经细胞功能(cNOS)
NOS II iNOS 促进炎症反应(iNOS)
• 在外非肾上腺能非胆碱能(NANC)神经元起神 经递质的作用,调控肠、胃等器官的功能
• 其他:调节生殖泌尿系统功能和胰岛素的分泌
吸入一氧化氮的药理作用
• 选择性扩张肺血管,降低肺动脉压,增加肺 血流,改善通气/灌流比例失调,改善氧合
• 抑制肺部炎症细胞趋化因子,抑制核转录因 子介导促炎介质的合成释放
• 二氧化氮(NO2) : [NO]2 + [O2] = [NO2]2
• NO2刺激气道和肺组织细胞导致炎症反应 • 对吸入NO累计暴露程度(浓度×时间)限制 • NO2 <3 ppm NO/NO2(80/5,40/1.5,20/0.8)ppm
• 亚硝酸根/硝酸根:NO2 + H2O = NO2-/NO3-
• 肺内抗氧化作用(低浓度) • 动物实验发现低浓度可能防止PS失活
吸入一氧化氮的药理作用
• 抑制肺部血小板凝集,抑制局部DIC • 动物实验显示NO吸入抑制 炎症肺组织PAI-1
表达,减少肺纤维蛋白沉积 • 动物试验显示吸入一氧化氮可增加肺增殖修
复,抑制肺纤维化过程
吸入一氧化氮的代谢和不良反应
至0.5~1 ppm,维持2~3天,渐停用
• 减量过程病情反复/恶化(PaO2下降>20 mmHg),重复
• iNO后1 h PaO2增加10~20 mmHg
部分有效
PaO2无变化
无反应:
• 提高NO浓度至12~20 ppm吸入1~3 h
• 完全有效,按前减量
• 仍为部分有效或无反应,将NO浓度调回至10 ppm,持续 吸入12~24 h后,逐渐减量
• 既往认为吸入NO过高,抑制内源性NO的合成 • 低浓度NO吸入(<10 ppm),对内源性NO抑制很
小,3~7天内撤除NO
• 撤除基本要求:FiO2维持在0.4,NO<5 ppm
• 撤除后短时间提高FiO2 0.1~0.2,防止低氧血症 • 低氧血症和肺动脉高压危象时,再接入NO
吸入一氧化氮的临床进展
• 炎症时巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞等
由iNOS合成大量NO,NO产生自由基和炎性介
质,介导对机体的免疫毒性反应
iNOS
• 同时杀死病菌,炎症中大量生成NO在组织局部反 馈抑制NF-KB介导促炎因子合成和释放 iNOS
一氧化氮的生理功能
• 一种神经递质,参与学习、记忆等多种生理过 程,调节脑血流
一氧化氮的临床应用
一氧化氮生理功能的发现
一九九八年诺贝尔生理学/医学奖
一氧化氮如何作为一种信号分子而发挥作用
纽约州立大学卫生科学中心 Robert Furchgott 得克萨斯大学医学院 Ferid Murad 加利福尼亚大学 Louis Ignarro
一氧化氮生理功能的发现
• 穆拉德 • Ferid Murad • 1977年证实硝酸
吸入一氧化氮的临床研究
• 低氧性呼吸衰竭: 呼吸机正压通气下,FiO2>0.6, SpO2<80%
• 肺动脉高压:彩超,导管或临床诊断,以出 现动脉导管、卵圆孔的右向左分流、三尖瓣 返流等为依据
吸入一氧化氮的临床研究
• 剂量
﹡起始浓度:10-20 ppm, 1-4 h ﹡试探浓度:25-80 ppm <1 h (仅儿童、成人心脏病) ﹡维持浓度:5-10 ppm 6 h-7 d ﹡长期维持:2-5 ppm >7 d
NO/NO2 浓度监测仪
[NO] 20-80 ppm [NO2] <1 ppm 每月校正 避免吸入NO浓度过高
吸入一氧化氮的临床应用
吸气管
西门子300A+NO型呼吸机 机内共置3路质量、流量控制器,它们分 别是O2、Air和NO/N 混合气体的质量 流量控制器,NO/N质量流量控制阀在 呼吸机的吸气相同步开启,并成比例地 将NO/N 混合气体与O2、Air根据不同 类型的病人按照气体稀释公式配制成不 同浓度的混合气体释放到呼吸回路中供 病人吸入(1998 集成一体化)
吸入一氧化氮的临床进展
• NO对血小板的作用迅速、短暂,阻止血小板 耗竭的可选药
• CPB 和ECMO期间,血小板功能障碍和血小 板减少常见,导致出血和输血增加
• iNO 调节CPB 和ECMO期间血小板的功能
一氧化氮相关的其他药物
• NO供体药
• L-精氨酸、硝酸甘油、硝普纳 • 半衰期短,依赖连续用药、全身血管调节
• 测定患者对iNO 的反应,对评估PH 的可逆性 是一种有用的方法
吸入一氧化氮的临床进展
• 肺移植前应用iNO ,可以防止移植肺缺血-再灌 注损伤的发生
• 临床研究发现在再灌注开始或稍后给予iNO,减 轻移植肺的损伤
• NO 用于供体肺灌注,减少供肺保存和去中性粒 细胞期间出现缺氧性损伤,保护移植肺早期功能
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