白介素-11衍生物临床研究进展资料讲解

– 小鼠分别一次尾静脉或皮下注射百杰依 25 mg/kg（人临床用量最大剂量的500倍（体重 比）或41倍（体表面积））和37.50 mg/kg （人临床用量（50μg/kg）的750倍（体重比） 或61倍（体表面积）
– 即刻毒性反应主要表现为活动减少、眼睑 下垂、其后卧笼不动，2小时后恢复活动
– 各组动物均未发生死亡
起的血小板减少症…
➢百杰依可明显提高注射卡铂
猕猴血小板计数的最低值和缩 短血小板减少症的持续时间
药效学实验表明，百杰依疗效确切，部分效应指标可强于国外同类产品
百杰依—升血小板更快、用药更安全的国家一类新药
rhIL-11衍生物—预防和治疗化疗后血小板减少症
百杰依临床前研究-毒理学
急性毒性实验
长期毒性实验
注射用重组人白介素-11衍生物（百杰依）产品介绍
Advances of Recombinant Human Interleukin -11(I) for injection
rhIL-11衍生物—预防和治疗化疗后血小板减少症
目录
产品简介
IL-11应用史 产品简介 百杰依结构 作用机理 临床前研究 百杰依特点
人体内的白介素-11由原始骨髓基 质细胞系产生。
白介素-11的结构特征：由4个α螺 旋结构组成，对热稳定，但在酸性 条件下易被水解灭活。
百杰依—升血小板更快、用药更安全的国家一类新药
rhIL-11衍生物—预防和治疗化疗后血小板减少症
百杰依结构特点
项目
人白介素-11
来源
骨髓基质细胞产生
氨基酸数
178
➢ 百杰依刺激CFU-Mix,CFUMEG,CFU-GM和BFU-E集落形成
➢ 百杰依强于对照药物Neumega
➢ 百杰依50、100、200、400 ug/kg四个剂量组可治疗小鼠因 5-FU化疗引起的血小板减少症
➢ 百杰依能促进小鼠血小板减 少症的恢复
药效试验 －猕猴
➢ 百杰依50、100ug/kg两个剂 量组可治疗猕猴因卡铂化疗引
1999年百杰依立项，并列入国家”863”重大科技专项
2000年进入临床研究,2005年12月完成临床研究
2008年中国上市
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rhIL-11衍生物—预防和治疗化疗后血小板减少症
白介素-11分子结构
白介素-11：从灵长类动物骨髓基 质细胞中发现的血小板生成因子
较，仅N端缺失第 失9个氨基酸；将第10位氨基
一个脯氨酸。
酸突变为丙氨酸。
19000D
Thioredoxin 用EK酶切
18178D
GST 用凝血酶切
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作用机理
百杰依 （重组人白介素-11衍生物）
刺
激
刺
诱
临床研究
I期临床研究 II期临床研究 III期临床研究
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rhIL-11衍生物—预防和治疗化疗后血小板减少症
血小板减少症的治疗
新选择
缩短血小板 降低的时间， 减少血小板 降低的幅度
确保化疗按 时进行
-11
及 时 准 素确 使 衍用 生重 物组 人 白 介
大剂量化疗 及其他原因
血小板减 少症
出血、死亡
传统方法
输注血小 板或全血
降低化疗 剂量
推迟化疗 时间
性增 疾加 病感 的染 机血 会源
增 长加 或癌 扩细 散胞
生
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rhIL-11认识及应用史
1990年Paul S.R. 发现白介素-11(Interleukin-11)
– 各组指标的变化在停药后可恢复正常
百杰依临床剂量范围内，安全性可靠
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临床试验-（药代动力学）
试验单位
– 中国医学科学院肿瘤医院 汤致强 教授
试验方法
– 16例健康受试者，男女各半，随机分为2组。注射用重组人白介素 -11衍生物注射剂量分别为25μg/kg和40μg/kg。定时采血。利用酶 标仪测定不同时间血浆中重组人白介素-11衍生物浓度。采用Win Nonlin软件进行房室模型拟合，求算药代动力学参数
1991年IL-11在美国基因克隆成功，并转入大肠杆菌成功表达
1992年12月在美国进入Ⅰ期临床研究
1993年12月进入Ⅱ期临床研究
1995年11月进入Ⅲ期临床研究
1997年美国GI(Genetics Institute)公司白介素-11（Neumega）获得
在美国上市。截止目前，美国FDA批准的唯一升高血小板的药物
激
导
改善造血微循环 促进血小板生成
多
增殖
增殖
成熟
能
髓 分化
分化
分化
造wk.baidu.com
系
巨核祖细胞
巨核细胞
血小板
血
干
干
细
细
胞
胞
血小板计数增加
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百杰依临床前研究-药效学
体外生物学
药效试验 －小鼠
结果
结论
➢ 可促进骨髓巨核系细胞的集 落的形成，同时对较早期的髓 系祖细胞和红细胞系祖细胞的 分化与增殖也有一定的作用
结构情况 分子量
人IL-11的cDNA编码 199个氨基酸组成的前 肽，其中含21个氨基酸 残基组成疏水性信号序 列。由4个α螺旋结构 组成，对热稳定，但在 酸性条件下易被水解灭 活。
19144D
表达系统
——
重组人白介素-11
百杰依（重组人白介素-11 衍生物）
基因重组
基因重组
177
169
与人ＩＬ-11比 与人白介素-11比较：N端缺
– 猕猴皮下注射百杰依长毒研究:皮下给药给 药60天，100μg/kg/d组无明显毒副作用；300 μg/kg/d组对动物的食欲、体重有一定影响， ALP、BUN、BI、Fe指标有所升高，表明该 剂量有一定毒性；1000 ukd组还可观察到心电 图变化，为明显中毒剂量。
– 大鼠皮下注射rhIL-11衍生物长毒研究:皮下 给药45天.150μg/kg/d为安全剂量;450ukd可 出现轻度毒性；1350μg/kg/d能使动物产生明 显毒性反应，故为该药的中毒剂量
试验结论
– 百杰依两种剂量的主要药代动力学参数分别为Tmax为 （1.76±0.80）和（2.49±1.20）h；Cmax为（25.50±4.98）和 （18.28±5.82）ng/ml；T1/2为（6.33±0.76）和（5.14±0.92）h； AUC为（277.10±40.79）和（189.38±54.27）ng/ml