降血脂药物的临床应用与展望_卢熠
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[作者简介] 卢熠，副主任药师，硕士，研究方向：医院药事管理与合理 用药 ▲通 讯 作 者 ：杨 悦 ，教 授 ，博 士 生 导 师 ，研 究 方 向 ：药 事 管 理 ，合 理 用 药
他汀在心血管病防治中的重要地位。 1.1.1 他汀类药物的作用特点
大量体外的研究结果[2-4]均支持他汀存在多效性作用 ， 并且很多作用是独立于降脂作用的， 根据目前的研究，它 有以下几方面的作用。 1.1.1.1 改善血管内皮功能 他汀可阻止低氧介导的人内皮 细胞内皮合成一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS）减少，恢复内皮细胞产生 NO 的能力，从而改善内皮 功能。 有研究表明[5-7]，他汀能通过一种直接的、非降脂机制 介导的效应来改善内皮功能， 如激活内皮细胞丝氨酸、苏 氨酸激酶，导致内皮合成 eNOS 磷酸化，增加其活性。 1.1.1.2 抗炎作用 他汀能够显著降低 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP） 浓度，CRP 具 有 导 致 内 皮 细 胞 黏 附 分 子 和细胞因子表达的增加的生物活性 ， 降低 CRP 水 平 可 能 是他汀类抑制内皮细胞黏附分子和细胞因子表达的一个 作用机制[8]。 有研究显示，抗炎作用强度和他汀应用剂量成 正比，可进一步降低心血管事件。 1.1.1.3 抗血小板及抑制血栓形成的作用 血小板活化在动 脉粥样硬化斑块形成和发展中起到十分重要的作用。 他汀 发挥抗血小板作用是通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷 酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH） 氧 化 酶 介 导 的 异 前 列 烷 的 形 成 ， 并 调 节 磷 脂 酶 A2（phospholipase A2，PLA2）介导的血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2） 的形成和上调内皮型 eNOS 来完成的。 研究和观察都支持 他汀不仅是一种降脂药，还可作为抗栓药，特别是在发生急
180 CHINA MODERN MEDICINE Vol. 21 No. 5 February 2014
中国当代医药 2014 年 2 月第 21 卷第 5 期
·综 述·Байду номын сангаас
性血栓事件的时候[9-11]。 他汀拥有独特的抗栓作用，可以同 时 影 响 凝 血和血小板活化，这是现有 抗 凝 药 和 抗 血 小 板 药物 不具备的。 1.1.2 他汀类药物的不良反应
Clinical application and prospect of antilipemic agents
LU Yi1，2 YANG Yue1▲ 1.Business Administration College of Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China; 2.Department of Pharmacy,the Second Hospital Affiliated To Shenyang Medical College,Shenyang 110002,China [Abstract] Hyperlipidemia is the cause of atherosclerosis and is highly related with hypertension,coronary disease, stroke and diabetes.Recently,lipid-lowing drug is still the main treatment in clinical,the action mechanism and efficacy of different choleterol -lowering drug are also different.In this paper,the mechanism of action of different types of cholesterol-lowering drugs and adverse reactions are reviewed,and provide reference for clinical reasonable application of cholesterol-lowering drugs. [Key words] Antilipemic agents;Atherosis;Low-density lipoprotein cholesterol
烟酸可使血浆 TG 降低 20%～50%，HDL-C 升高 15%～ 35%，TC 降低 15%～30%，LDL-C 降低 5%～25%， 烟酸还是 唯一可以降低 Lp（a）的降脂药物[21]。 现有的调脂药物中，烟 酸升高 HDL-C 的作用最强。 烟酸可作为单一或辅助治疗 用药。 在一般剂量的他汀治疗 LDL-C 不能达标时可以加 用烟酸。 但值得注意的是 AIM-HIGH 和 HPS2-THRIVE 研 究显示，以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多降低 了 LDL-C，但未能更多降低不良事件。 1.3.2 烟酸类药物的副作用
TG 的不 均 一 性 ，富 含 TG 的 脂 蛋 白 包 括 乳 糜 微 粒 （CM）和 含有不同亚成分的极低密度脂蛋白（VLDL），使得 TG 与动 脉 粥 样 硬 化 （atherosclerosis ，AS）和 冠 心 病 的 关 系 更 为 复 杂 ， 因此贝特类对冠心病防治的价值尚无确切定论。 目前，国 内外的血脂异常治疗指南均将 LDL-C 作为调脂治疗的首 要 目 标 ，只 有 LDL-C 达 标 后 ，再 考 虑 升 高 HDL-C 和 降 低 TG（为治疗的次要目标）。 但在 2007 年中国成人血脂异常 防治指南也强调，对于高 TG（＞5.65 mmol/L）血症患者，为防 止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低 TG。 1.2.2 贝特类药物的副作用
贝特类药物常见的不良反应有恶心、烧灼感、呕吐、食欲 缺乏、腹胀、腹泻等，偶有一过性 ALT 升高，严 重的 导 致 肝 损害，与他汀类联用增加肌病危险。 贝特经肝细胞色素P450 代谢，经肾脏排泄，对华法林、胰岛素有相互干扰的作用。 1.3 烟酸类
烟酸属于水溶性维生素，当用量超过作为维生素作用 用量时具有明显的降脂作用。 烟酸可降低 TG 及 TC 水平， 还可 显 著 降 低 脂 蛋 白 （a）[Lp（a）]，临 床 可 应 用 于 各 种 高 脂 血 症[20]。 由 于 普 通 型 烟 酸 制 剂 不良 反 应 较 多 ，临 床 较 少 应 用。 近年来，对烟酸的剂型进行了改进，不良反应发生率明 显减少。 1.3.1 烟酸类药物的作用特点
大部分患者对他汀的耐受性良好，临床试验很少观察 到明显的副作用，副作用通常较轻且短暂，尽管如此，这些 药物与其他药物一样并非完全没有副作用，临床中比较关 注的副作用有以下几点。 1.1.2.1 肝 酶 升 高 他 汀 引 起 转 氨 酶 升 高 的 发 生 率 为 1％~ 2％，呈剂量依赖性 ，减量或停药后多能恢复正常 。 对于一 过性的肝酶升高 ， 即使不调整药物剂量或停药 ，70％也 可 自行下降。 对于肝酶升高的患者，继续用药未见肝衰竭的 报道，也没有证据表明应用大剂量他汀类药物与明显的肝 损伤及肝功能衰竭有关 [12]。 2013 年 ESC 年会公布 IDEAL 肝 功 能 亚 组 分 析 评 估 基 线 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 （ALT ）增 高 的 患者强化阿托伐他汀治疗的影响，结果显示基线 ALT 增高 的患者与 ALT 正常者相比，强化他汀治疗获益更多。 2012年 2 月，美国食品与药物管理局（FDA）更新他汀类药物标签， 取消了常规定期监测用药者肝酶的要求。 FDA 指出，服用 他 汀 类 药 物 所 致 的 严 重 肝 损 伤 少 见 且 不 可 预 知[13]。 1.1.2.2 肌病 他汀的肌肉毒性包 括 肌 痛 、肌 炎 、肌痉 挛 、肌 强直、肌无力等，严重者可导致横纹肌溶解[14]。 为了防止他 汀相关肌病的发生， 应注意可能导致发生危险的因素：高 龄；体型瘦小、虚弱；多系统疾病；围术期；他汀与其他类药 物如贝特类药物、环孢素类药物等合用时引起，单独应用 较少出现。 1.1.2.3 血糖升高 一些研究和荟萃分析提示 ， [15-16] 与安慰剂 相比，他汀与新发糖尿病 （new onset diabetes，NOD）风 险增 加有关， 并且该风险增加可能与他汀类治疗强度成正比。 但 应 用 他 汀 治 疗 的 患 者 NOD 微 量 增 加 的 潜 在 机 制 尚 未 知。 2013 年 1 月 24 日，加拿大 卫 生 部 发 布 消 息[17]，更新 了 所有他汀类药物的说明书，增加了血糖水平升高风险及在 已经存在糖尿病疾病风险的患者中小幅升高的糖尿病风 险。 加拿大卫生部得出结论认为，糖尿病风险主要见于已 存在糖尿病风险因素的患者中， 例如已有葡萄糖水平或 TG 水平升高、肥胖或高血压者，但是他汀类药物在减少血 液胆固醇方面的整体心血管获益依然大于其风险。 1.2 贝特类
贝特类药物可降低 TG 22%～43%，降低总胆固醇（TC） 6%～15%，有不同程度升高 HDL-C 的 作 用 ，不 同 贝 特 类 药 物对 LDL-C 的作用效果差异很大[19]。 贝特类药物适应证为 高 TG 血症或以 TG 升高为主的混合型高脂血症。 高 TG 血 症作为动脉粥样硬化的独立危险因素，现仍有争议。 由于
他汀 类 药 物 是 细 胞 内 胆 固 醇 合 成 限 速 酶 3-羟 基-3甲 基 戊 二 酸 单 酰 辅 酶 A（HMG-CoA）还 原 酶 的 抑 制 剂 ，是 目前临床应用最为广泛的一类调脂药。 临床上经常应用的 他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。 他汀能够有效降低 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达 60%，三酰甘油（TG）降低 7%～30%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高 5%～15%，是 降低 LDL-C 最强的药物。 2013 年欧洲心 脏 病 学 会 （ESC） 年会上，哈佛大学 Eugene Braunwald 教授总结心脏病学领 域十大历史事件， 期间他将他汀、β 受体阻滞剂和血管紧 张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI）类药物做为仅有的三个心血管药 物 位 列 其 中 ，可 见
疗，目前临床上仍是以药物为主要治疗手段，不同降血脂药物作用机制及疗效各有差异。 本文对不同类型的降
血脂药物的作用机制及不良反应进行综述，以期为临床合理应用降血脂药物进行参考。
[关键词] 口服降血脂药物；动脉粥样硬化；低密度脂蛋白胆固醇
[中图分类号] R972+.6
[文献标识码] B
[文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0180-02
·综 述·
中国当代医药 2014 年 2 月第 21 卷第 5 期
降血脂药物的临床应用与展望
卢 熠 1，2
杨 悦 1▲
1.沈阳药科大学工商管理学院，沈阳 110016；2.沈阳医学院附属第二医院药剂科，沈阳 110002
[摘要] 高脂血症引发动脉粥样硬化，与高血压、冠心病、脑卒中及糖尿病等疾病密切相关。 对于血脂异常的治
贝特类药物是单纯高 TG 血症或混合型高脂血症患者 的首选药物，其通过激活过氧化酶体增殖物激活型受体（peroxisome proliferators activated receptor，PPAR），降 低 血 浆 中 TG 的水平[18]。 目前最常用的药物为非诺贝特和吉非罗齐。 1.2.1 贝特类药物的作用特点
血脂异常俗称高脂血症，高脂血症是引发动脉粥样硬 化的最主要因素，与心脑血管疾病的发病率和病死率之间 存在着明显的相关性，其死亡率占人类总死亡率的 50％以 上[1]。 目前，高脂血症的治疗仍是以药物为主体 ，但治疗高 脂血症的药物品种很多，效果各异。 近年来随着血脂异常 人数的日益增多，降血脂药物的应用越来越普遍，对于临 床医生来说， 如何正确地选择不同类型的降血脂药物，成 为一道难题。 1 目前临床应用的降血脂药物 1.1 他汀类
他汀在心血管病防治中的重要地位。 1.1.1 他汀类药物的作用特点
大量体外的研究结果[2-4]均支持他汀存在多效性作用 ， 并且很多作用是独立于降脂作用的， 根据目前的研究，它 有以下几方面的作用。 1.1.1.1 改善血管内皮功能 他汀可阻止低氧介导的人内皮 细胞内皮合成一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS）减少，恢复内皮细胞产生 NO 的能力，从而改善内皮 功能。 有研究表明[5-7]，他汀能通过一种直接的、非降脂机制 介导的效应来改善内皮功能， 如激活内皮细胞丝氨酸、苏 氨酸激酶，导致内皮合成 eNOS 磷酸化，增加其活性。 1.1.1.2 抗炎作用 他汀能够显著降低 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP） 浓度，CRP 具 有 导 致 内 皮 细 胞 黏 附 分 子 和细胞因子表达的增加的生物活性 ， 降低 CRP 水 平 可 能 是他汀类抑制内皮细胞黏附分子和细胞因子表达的一个 作用机制[8]。 有研究显示，抗炎作用强度和他汀应用剂量成 正比，可进一步降低心血管事件。 1.1.1.3 抗血小板及抑制血栓形成的作用 血小板活化在动 脉粥样硬化斑块形成和发展中起到十分重要的作用。 他汀 发挥抗血小板作用是通过抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷 酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH） 氧 化 酶 介 导 的 异 前 列 烷 的 形 成 ， 并 调 节 磷 脂 酶 A2（phospholipase A2，PLA2）介导的血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2） 的形成和上调内皮型 eNOS 来完成的。 研究和观察都支持 他汀不仅是一种降脂药，还可作为抗栓药，特别是在发生急
180 CHINA MODERN MEDICINE Vol. 21 No. 5 February 2014
中国当代医药 2014 年 2 月第 21 卷第 5 期
·综 述·Байду номын сангаас
性血栓事件的时候[9-11]。 他汀拥有独特的抗栓作用，可以同 时 影 响 凝 血和血小板活化，这是现有 抗 凝 药 和 抗 血 小 板 药物 不具备的。 1.1.2 他汀类药物的不良反应
Clinical application and prospect of antilipemic agents
LU Yi1，2 YANG Yue1▲ 1.Business Administration College of Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110016,China; 2.Department of Pharmacy,the Second Hospital Affiliated To Shenyang Medical College,Shenyang 110002,China [Abstract] Hyperlipidemia is the cause of atherosclerosis and is highly related with hypertension,coronary disease, stroke and diabetes.Recently,lipid-lowing drug is still the main treatment in clinical,the action mechanism and efficacy of different choleterol -lowering drug are also different.In this paper,the mechanism of action of different types of cholesterol-lowering drugs and adverse reactions are reviewed,and provide reference for clinical reasonable application of cholesterol-lowering drugs. [Key words] Antilipemic agents;Atherosis;Low-density lipoprotein cholesterol
烟酸可使血浆 TG 降低 20%～50%，HDL-C 升高 15%～ 35%，TC 降低 15%～30%，LDL-C 降低 5%～25%， 烟酸还是 唯一可以降低 Lp（a）的降脂药物[21]。 现有的调脂药物中，烟 酸升高 HDL-C 的作用最强。 烟酸可作为单一或辅助治疗 用药。 在一般剂量的他汀治疗 LDL-C 不能达标时可以加 用烟酸。 但值得注意的是 AIM-HIGH 和 HPS2-THRIVE 研 究显示，以他汀为对照，尽管加用了其他调脂药，更多降低 了 LDL-C，但未能更多降低不良事件。 1.3.2 烟酸类药物的副作用
TG 的不 均 一 性 ，富 含 TG 的 脂 蛋 白 包 括 乳 糜 微 粒 （CM）和 含有不同亚成分的极低密度脂蛋白（VLDL），使得 TG 与动 脉 粥 样 硬 化 （atherosclerosis ，AS）和 冠 心 病 的 关 系 更 为 复 杂 ， 因此贝特类对冠心病防治的价值尚无确切定论。 目前，国 内外的血脂异常治疗指南均将 LDL-C 作为调脂治疗的首 要 目 标 ，只 有 LDL-C 达 标 后 ，再 考 虑 升 高 HDL-C 和 降 低 TG（为治疗的次要目标）。 但在 2007 年中国成人血脂异常 防治指南也强调，对于高 TG（＞5.65 mmol/L）血症患者，为防 止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低 TG。 1.2.2 贝特类药物的副作用
贝特类药物常见的不良反应有恶心、烧灼感、呕吐、食欲 缺乏、腹胀、腹泻等，偶有一过性 ALT 升高，严 重的 导 致 肝 损害，与他汀类联用增加肌病危险。 贝特经肝细胞色素P450 代谢，经肾脏排泄，对华法林、胰岛素有相互干扰的作用。 1.3 烟酸类
烟酸属于水溶性维生素，当用量超过作为维生素作用 用量时具有明显的降脂作用。 烟酸可降低 TG 及 TC 水平， 还可 显 著 降 低 脂 蛋 白 （a）[Lp（a）]，临 床 可 应 用 于 各 种 高 脂 血 症[20]。 由 于 普 通 型 烟 酸 制 剂 不良 反 应 较 多 ，临 床 较 少 应 用。 近年来，对烟酸的剂型进行了改进，不良反应发生率明 显减少。 1.3.1 烟酸类药物的作用特点
大部分患者对他汀的耐受性良好，临床试验很少观察 到明显的副作用，副作用通常较轻且短暂，尽管如此，这些 药物与其他药物一样并非完全没有副作用，临床中比较关 注的副作用有以下几点。 1.1.2.1 肝 酶 升 高 他 汀 引 起 转 氨 酶 升 高 的 发 生 率 为 1％~ 2％，呈剂量依赖性 ，减量或停药后多能恢复正常 。 对于一 过性的肝酶升高 ， 即使不调整药物剂量或停药 ，70％也 可 自行下降。 对于肝酶升高的患者，继续用药未见肝衰竭的 报道，也没有证据表明应用大剂量他汀类药物与明显的肝 损伤及肝功能衰竭有关 [12]。 2013 年 ESC 年会公布 IDEAL 肝 功 能 亚 组 分 析 评 估 基 线 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 （ALT ）增 高 的 患者强化阿托伐他汀治疗的影响，结果显示基线 ALT 增高 的患者与 ALT 正常者相比，强化他汀治疗获益更多。 2012年 2 月，美国食品与药物管理局（FDA）更新他汀类药物标签， 取消了常规定期监测用药者肝酶的要求。 FDA 指出，服用 他 汀 类 药 物 所 致 的 严 重 肝 损 伤 少 见 且 不 可 预 知[13]。 1.1.2.2 肌病 他汀的肌肉毒性包 括 肌 痛 、肌 炎 、肌痉 挛 、肌 强直、肌无力等，严重者可导致横纹肌溶解[14]。 为了防止他 汀相关肌病的发生， 应注意可能导致发生危险的因素：高 龄；体型瘦小、虚弱；多系统疾病；围术期；他汀与其他类药 物如贝特类药物、环孢素类药物等合用时引起，单独应用 较少出现。 1.1.2.3 血糖升高 一些研究和荟萃分析提示 ， [15-16] 与安慰剂 相比，他汀与新发糖尿病 （new onset diabetes，NOD）风 险增 加有关， 并且该风险增加可能与他汀类治疗强度成正比。 但 应 用 他 汀 治 疗 的 患 者 NOD 微 量 增 加 的 潜 在 机 制 尚 未 知。 2013 年 1 月 24 日，加拿大 卫 生 部 发 布 消 息[17]，更新 了 所有他汀类药物的说明书，增加了血糖水平升高风险及在 已经存在糖尿病疾病风险的患者中小幅升高的糖尿病风 险。 加拿大卫生部得出结论认为，糖尿病风险主要见于已 存在糖尿病风险因素的患者中， 例如已有葡萄糖水平或 TG 水平升高、肥胖或高血压者，但是他汀类药物在减少血 液胆固醇方面的整体心血管获益依然大于其风险。 1.2 贝特类
贝特类药物可降低 TG 22%～43%，降低总胆固醇（TC） 6%～15%，有不同程度升高 HDL-C 的 作 用 ，不 同 贝 特 类 药 物对 LDL-C 的作用效果差异很大[19]。 贝特类药物适应证为 高 TG 血症或以 TG 升高为主的混合型高脂血症。 高 TG 血 症作为动脉粥样硬化的独立危险因素，现仍有争议。 由于
他汀 类 药 物 是 细 胞 内 胆 固 醇 合 成 限 速 酶 3-羟 基-3甲 基 戊 二 酸 单 酰 辅 酶 A（HMG-CoA）还 原 酶 的 抑 制 剂 ，是 目前临床应用最为广泛的一类调脂药。 临床上经常应用的 他汀类药物有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。 他汀能够有效降低 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达 60%，三酰甘油（TG）降低 7%～30%，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高 5%～15%，是 降低 LDL-C 最强的药物。 2013 年欧洲心 脏 病 学 会 （ESC） 年会上，哈佛大学 Eugene Braunwald 教授总结心脏病学领 域十大历史事件， 期间他将他汀、β 受体阻滞剂和血管紧 张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor， ACEI）类药物做为仅有的三个心血管药 物 位 列 其 中 ，可 见
疗，目前临床上仍是以药物为主要治疗手段，不同降血脂药物作用机制及疗效各有差异。 本文对不同类型的降
血脂药物的作用机制及不良反应进行综述，以期为临床合理应用降血脂药物进行参考。
[关键词] 口服降血脂药物；动脉粥样硬化；低密度脂蛋白胆固醇
[中图分类号] R972+.6
[文献标识码] B
[文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0180-02
·综 述·
中国当代医药 2014 年 2 月第 21 卷第 5 期
降血脂药物的临床应用与展望
卢 熠 1，2
杨 悦 1▲
1.沈阳药科大学工商管理学院，沈阳 110016；2.沈阳医学院附属第二医院药剂科，沈阳 110002
[摘要] 高脂血症引发动脉粥样硬化，与高血压、冠心病、脑卒中及糖尿病等疾病密切相关。 对于血脂异常的治
贝特类药物是单纯高 TG 血症或混合型高脂血症患者 的首选药物，其通过激活过氧化酶体增殖物激活型受体（peroxisome proliferators activated receptor，PPAR），降 低 血 浆 中 TG 的水平[18]。 目前最常用的药物为非诺贝特和吉非罗齐。 1.2.1 贝特类药物的作用特点
血脂异常俗称高脂血症，高脂血症是引发动脉粥样硬 化的最主要因素，与心脑血管疾病的发病率和病死率之间 存在着明显的相关性，其死亡率占人类总死亡率的 50％以 上[1]。 目前，高脂血症的治疗仍是以药物为主体 ，但治疗高 脂血症的药物品种很多，效果各异。 近年来随着血脂异常 人数的日益增多，降血脂药物的应用越来越普遍，对于临 床医生来说， 如何正确地选择不同类型的降血脂药物，成 为一道难题。 1 目前临床应用的降血脂药物 1.1 他汀类