缬沙坦药理临床

缬沙坦的药理作用及临床应用

胡晓龙 0809040327

（哈尔滨理工大学制药工程08-3）

摘要：高血压病是心、脑、血管疾病的主要危险因素,如不加以治疗可导致严重的后果.尽管目前有多种类型的抗高血压药物,但相当多的高血压病患者血压未能得到有效的控制,所以理想的抗高血压药物不但要有效,而且副作用的发生率也要低.血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体(AT1)拮抗剂的出现代表高血压病治疗的一个重要进展,使在受体水平拮抗循环和局部的AngⅡ作用成为当前抗高血压药物治疗的新观念和新方法【1】。缬沙坦可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂（如氢氯噻嗪）联合使用。为了更好地认识缬沙坦一类药物本文对缬沙坦的药理作用及其临床应用作一篇综述。

关键词：缬沙坦；药理作用；临床应用

一．缬沙坦的药理作用

1．对轻中度原发性高血压患者的降压疗效

缬沙坦通过与ATl跨膜区氨基酸作用，阻止AngⅡ与ATl受体结合，阻断Ang Ⅱ诱导的生物学效应，包括平滑肌收缩、交感神经兴奋、醛同酮的释放等而引起降压作用，国外有资料显示缬沙坦单用降压有效率为48．00％一55．00％，合用氢氯噻嗪(双氢克尿噻)的降压有效率为56.00％～70.00％，国内报道缬沙坦降压有效率为60．30％一86．80％不等。缬沙坦除降压外，还能选择性改善肾小球通透性，使肾小球滤过膜孔的半径保持不变，持续地降低慢性肾功能衰竭患者的尿蛋白，且该效应不依赖于肾小球血流动力变化】2】、。

2．对原发性高血压左室重构的作用

RAS系统在原发性高血压(EH)的形成和发展中起重要作用，肾小球入球小动脉球旁细胞分泌肾素，促使血管紧张素(Ang)原生成Ang I，Ang I通过血管紧张素转换酶(ACE)的作用转变为Aug ll。AngⅡ是RAS系统中最为重要的效应因子，目前所知的AngⅡ的血流动力学和非血流动力学作用包括升高血压，对水电解质平衡的影响及高血压导致的血管系统形态和功能的改变，均被证实为ATI受体被激活后的主要效应。AngⅡ通过ATl受体使小动脉平滑肌收缩，外周阻力增加，并使醛固酮，肾上腺素分泌增加，Ang II不仅是单纯的血管活性物质，更为重要的是作为生长因子通过ATI受体促进心肌蛋白质原癌基因表达，胎儿性蛋白增多而使心肌细胞肥厚，同时促进心肌间成纤维细胞增殖，改变胶原数量与成分比

例，促进金属蛋白酶抑制因子表达，而抑制胶原降解，形成问质重塑。以上作用是维持高血压，引起心室重构的重要机制。缬沙坦通过Ang lI受体的高度选择而阻断AngⅡ的作用，具有独特和有效性。【3】因此，缬沙坦在有效的降压同时，能有效逆转左室重构，改善EH患者的预后。

3．对高血压病患者血浆降钙素基因相关肽水平的影响

一些研究表明，高血压病患者的血浆降钙素基因相关肽 (CGRP)水平明显降低，对脊髓背根CGRP的进一步研究发现，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂的降压效应部分是通过刺激CGRP的合成和释放实现的，提示ACEI和血管紧张素受体拮抗剂的降压机制之一是刺激CGRP的合成和释放。此研究首次在高血压病患者中研究了血管紧张素受体拮抗剂对血浆CGRP水平的影响，发现缬沙坦在明显降低血压的同时，也显著地升高血浆CGRP水平。ACEI和血管紧张素受体拮抗剂增加CGRP合成与释放的机制，目前认为高血压病时循环或血管局部的Ang 1I水平升高，后者作用于CGRP神经的突触前位点(可能是血管紧张素受体)后可减少神经源性CGRP的释放，ACEI和血管紧张素受体拮抗剂有可能是通过削弱或消除Ang II对感觉神经的抑制作用，从而增加CGRP的合成与释放【4】。

综上所述，缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素Ⅱ受体拮抗(An-giotensin-II antagonist)，能阻断Ang 1I介导的生理效应，阻断相关的血管紧张素I受体(ATl)，使血管平滑肌松弛、血管扩张；提高肾血流灌注量，增加水、钠排泄，减少血容量，而使血压下降。由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的主要作用是通过抑制血管紧张素Ⅱ的形式实现的，因此血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ARB应当有与ACEI相似的疗效。从理论上说，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与ACEI相比，优点是：①没有咳嗽的不良反应；②可以降低血液儿茶酚胺水平；③可以避免长期应用ACEI所导致的高肾素血症或血管紧张素增高。

二．缬沙坦的临床应用

1．治疗原发性高血压

VAL通过抑制血循环短时效应和局部组织长时效应，减少去甲肾上腺素释放，减少内皮素释放血管因子，增加缓激肽和前列腺素的形成，减少醛固酮 (ALD)分泌和增加肾血流量，以减少钠水潴留等一系列作用全面对抗Ang II的生理效应，达到降压目的【5】。谭慧琼等临床试验，32例原发性高血压患者，给于VAL 80 mg·d-1，治疗24周，总研究期每例26周。通过长期观察，VAL治疗第4周后，总有效率达78％，第24周后有效率仍有75％，降压疗效确切而持续稳定，提示VAL可作为长期治疗轻、中度原发性高血压的有效药物，且耐受性好，无明显不

良反应。另据第14届欧洲高血压学术年会及Lancet杂志同时公布“缬沙坦抗高血压长期应用评价(Valsartan AntihypertensiveLong-Terln Use Evaluation，VALUE)”的研究结果显示，不论是以VAL抑或氨氯地平为基础药物的抗高血压治疗均能使大多数高危高血压患者获得血压控制(<140／90 mmHg)，并同样有效地减少心血管临床转归事件的发生。

2．治疗心力衰竭和逆转左心室肥厚VAL可有效拮抗

AngII引起的心血管损害，改善心室重塑与血流动力学，还可抑制I型胶原纤维合成，减少心肌细胞坏死，从而改善心功能。据第73届美国心血管协会会议(HA)上公布的一项“缬沙坦治疗心力衰竭试验(Val-HeFT)”的研究显示，VAL 作为常规治疗能明显减少心衰患者死亡率和病残率达13．3％以上，住院率减少27．5％，心衰分级，射血分数，心衰的症状体征和生活质量均显著改善，对疾病的进展有良好效果【6】。这也是VAL被FDA批准用于治疗心衰的依据所在。对于心衰治疗取得的临床益处应归功于对左心室肥厚 (LVH)的逆转作用。由于AngII在LVH的发生发展中起决定因素，是左室肥大的生长因子。VAL在阻断AngII的ATl受体作用后，可间接激活其AT2受体的抗增殖效应，有利于心室肥厚的缓解。Val-HeFT超声心动图的亚组研究显示：VAL与血管紧张素I转化酶抑制剂(ACEI)合用，或与p受体阻滞剂(BB)合用，均可逆转左室肥厚，从4个月开始VAL组左室内舒张径显著减少，射血分数显著增加，一年达平台，并持续2年。显示VAL与ACEI或与BB合用均可逆转左室肥厚

3．治疗急性心肌梗死

据美国心脏学会2003年年会上公布的“缬沙坦急性心肌梗死研究”的多国协作试验结果显示：对于心梗合并心衰、左心室功能障碍或两者兼具的病人，VAL 在降低死亡、心血管死亡、因心衰或再梗住院的风险方面，与证实剂量的卡托普利疗效相同。证实VAL与卡托普利可同等程度地降低死亡率，可使高危心梗患者的死亡危险率降低25％【7】。所有次要终点及亚组分析结果均显示VAL与卡托普利相当，这表明VAL是对心梗患者具有卡托普利所有已证实利益的心血管药物，为VAL用于心梗治疗提供了确切的证据。

4．用于保护肾脏，减少高血压糖尿病及其并发症的发生

AngII不仅造成高血压的肾脏损害，特别是在糖尿病肾病恶化中起重要作用，还可增加蛋白尿，而蛋白尿除作为一种肾脏损害标志外，更是一种促进肾脏病进展的独立危险因素。蔡先姣等研究发现VAL通过阻断AngII及ALD可以从血管阻力及血容量两方面有效地降低系统高血压，间接改善肾小球内“三高”(高压、高灌注及高滤过)，减少蛋白尿。它除具有血压依赖性降尿蛋白效应外，还同时具有另外两种非血压依赖性降尿蛋白效应：它阻断AnglI受体可导致出球小

动脉扩张，直接降低球内“三高”来减少蛋白尿；它也可减小因AngII增大的肾小球滤过屏障孔径，来改善肾小球滤过膜选择通透性而减少尿蛋白，这是目前延缓肾病进展最可靠的手段。因此应用VAL具有明确的非血压依赖性降尿蛋白作用，可产生肾脏保护效应，特别是对糖尿病性肾病的恶化有一定的逆转作用。针对高血压糖尿病患者产生的胰岛素抵抗及血尿酸增高症状，VAL可显著增加机体胰岛素的敏感性，促进糖代谢，减少2型糖尿病的发生，使患者新发糖尿病的危险性显著降低，同时VAL还有明显的降血尿酸的作用。因此VAL可明显降低糖尿病及其并发症的发生，使得同时伴有胰岛素抵抗及血尿酸增高的原发性高血压病患者获益良多【8】。

5．缬沙坦对高血压患者脂、糖代谢的影响

据华琦等临床试验，89例高血压患者，给于口服VAL 80 mg·d-1，疗程4周。4周后检测血清中的血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及其他生化指标。结果表明治疗4周后，TC、LDL-C和TG浓度明显降低(P<0．05～0．01)，FBG、HDL-C无明显变化。而患者治疗前后的血钾钠，肾、肝功能均无明显变化。提示，VAL除可明显降压外，还明显降低低密度脂蛋白和胆固醇，对患者具有一定的调脂作用。

6．对血管的保护作用

血管内皮细胞是高血压损害的重要靶器官之一，其功能损害是构成原发性高血压(EH)的发病机制之一。王高频等发现VAL可通过减少AngII对内皮细胞的刺激，增加肾血流量，使血管内皮素(ET)排泄增加，改善内皮功能，并减少ET的合成和分泌，间接使AnglI与AT2受体结合，使内皮细胞合成一氧化氮(NO)增加，平滑肌细胞产生的氧自由基减少，对N0灭活减少，同时使平滑肌对NO的敏感性增加及缩血管的前列腺素类产生减少；抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖、迁移；阻断Angll促进钙内流的作用，减轻内皮细胞的钙超负荷，使内皮功能失调得以纠正等机制达到对血管内皮功能的保护作用。并通过阻断血小板中的AnglI，防止血小板的聚集和释放下调血浆中纤溶酶原激活物抑制剂(PAl-1)mRNA的表达，抑制PAl-1的活性，从而抑制血小板的活化反应，改善纤溶功能，抑制血栓形成，有利于防止动脉粥样硬化及高血压对血管的损害。

7．治疗肾移植术后红细胞增多症

肾移植后红细胞增多症是肾移植后一种常见的疾病，临床上通常以红细胞比容大于0.51来诊断，其发生率最高可达22％。体外试验显示，Angll以刺激红细胞前身细胞增生，而这种增生作用可以被AnglI拮抗剂所阻断。董隽等试用VAL治疗12例肾移植术后红细胞增多症患者，治疗1个月后，部分患者服用VAL2周后红细胞比容即下降，3个月后红细胞比容达到(0.462±0.027)，以后即维持

在这一水平，并不因为继续服药而持续下降。服用VAL后各个时期(1～6个月)红细胞比容与服药前相比，差异有极显著性(P<0.01)，可用于肾移植术后红细胞增多症的治疗。

8．对肝、肾纤维化的保护

AnglI可诱导肝、肾器官中肌成纤维细胞聚集和细胞外基质增多，造成肝、肾的纤维化。通过动物试验，显示VAL具有阻断AnglI对大鼠成纤维细胞合成细胞外基质(ECM)、刺激成纤维细胞增殖的作用，可显著减少大鼠慢性肾衰模型中肾间质肌成纤维细胞的数目。通过实验表明，VAL也可明显阻断大鼠肝脏组织中的AnglI，抑制大鼠肝组织中I型胶原(Col—I)及金属蛋白酶组织抑制因子1(TIMPl)mRNA的水平，显示VAL既可抑制肝纤维化时的胶原合成，又可促进胶原的降解，同时抑制肝星状细胞的激活和增生，从而产生降低门脉压力，改善肝、肾的血供，发挥其抗纤维化的作用。

9．对男性高血压患者性功能障碍的有益

影响性功能障碍是高血压治疗中常见的并发症。据Fogari等报道由于VAL 阻断AT，受体，间接激活AT2受体，而AT2受体可激活缓激肽及一氧化氮合酶(NOS)。NO则被认为是一种强有力的内皮衍化松弛因子，对于促使阴茎勃起起着重要作用，由于VAL对NOS激活是一种缓慢的效应，因此具有改善性功能的作用。这使得VAL在对高血压患者进行治疗时，既能起到降压作用，又能将性功能障碍的发生率降至最低，在治疗效果与生活质量上达到最佳平衡，使患者的依从性显著增加【9】。

10. 缬沙坦与抗心律失常药配伍，能促进心律失常缓解

需要药物治疗的非良性心律失常如频发室早、恶性室早、短阵室速、预激所致室上速、偶发性短阵房颤、慢性心衰、心肌缺血、心室增大等心律失常，用胺碘酮或普罗帕酮治疗心律失常，在治疗过程中如有用缬沙坦的指征可用小量缬沙坦配伍，不仅能减少抗心律失常药物的用量，还能促进心律失常缓解，这可能与缬沙坦抗心室与血管重构有关，亦可能与有效抑制血管紧张素有关，亦可能与缬沙坦贮钾排钠调节代谢相关【10】。

参考文献:

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