药物化学讲义课件第八章抗生素

HH
O CH2 C HN O O
S CH3
N
CH3
青霉素V
COOH
CH2CH3
HH
C6H5OCH C HN
S
O
N
O
CH3 CH3
丙匹西林
COOH
CH3 C6H5OCH C
O
H HN
O
H S
N
CH3 CH3
非那西林
COOH
HH
C C HN
S CH3
O
N
O
CH3
COOH
OCH3
HH
C HN
S CH3
羧苄西林
COOH
HH
CH C HN O
SO3H O
S CH3
N
CH3
磺苄西林
COOH
HH
CH C HN NH2 O O
S CH3
N
CH3
匹氨西林
COOCH2OCOC(CH3)3
HH
CH C HN
S CH3
S
O
N
COOH O
替卡西林 CH3
COOH
O
HH
HN
S
N
O
（2S，5R，6R）-青3，霉3素-二钠甲基-C6O-（ON2a 苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂 双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠
药物化学课件第八 章抗生素
精品
第一节 概述
定义 抗生素的来源 分类 作用机制
1. ß-内酰胺类 2. 四环素类 3. 氨基糖苷类 4. 大环内酯类 5. 多肽多烯类 6. 其它类
抗生素是某些细菌、放线菌、 真菌等微生物的次级代谢产物， 或用化学方法合成的与这些次 级代谢物具有相同结构或对次 级代谢产物进行结构修饰得到
H3C NH2
O
C CH COOH + Ph
H3C SH
NH CHO
青霉胺
青霉醛
O Ph C
NH
S CH3 H+
N O
CH3
COOH
O
Ph NH CH2 CHO
青霉醛
O OH O
NH
S
青霉酸
HN
+ O
O
NH 青霉醛酸
COOH
OH O
半合成青霉素
耐酸青霉素 耐酶青霉素 既耐酸又耐酶的青霉素 广谱青霉素
O
+ H2N O
S CH3
N
CH3
COOH
R C NH
O O
S CH3
N
CH3
COOH
Hale Waihona Puke Baidu
+ R'COOH
O R C OH + H2N
O
S CH3
N
CH3
COOH
4
CH3
C6
7
HO
5C
1
N2
3
S
R
COOH
R1CONH 3 2 R2
4 N1
O
R3
ß-内酰胺类抗生素的结构特点
都有一个四元的ß-内酰胺环 与N相邻的C上连有一个羧基（除单环ß-
内酰胺外） ß-内酰胺环N的3位有酰胺基侧链（除碳
青霉烯外） 立体结构特点：两个稠合环非共平面 ß-内酰胺环上取代基的构型有a和ß 青霉素2S，5R，6R有活性，头孢菌素6R，
构效关系
I 6位侧链是结构修
饰的主要部位，能产
生各种各样的作用。
III
HH
IO
R C NH
S
II 羧基是活性必须基 团，不能被取代，可
C H 3 IV 以利用前药原理做成
N OV
CH3
脂
III 6a-位引入-OCH3
COOH
或甲酰氨基，可增加
II
药物的稳定性得到耐
酶抗生素
IV 3位的两个-CH3不是活性所必 需的
HH
4
RCOHN 6 5 S 3 CH3
7
1
N
2
O
CH3
COOH
4
65 S 3
7
1
N
2
O
青 霉 烷 基 本 母 核
HH 5
RCOHN 7 6
S
4
8
1
N2
3
O
CH2A
COOH
5
76 S 4
8
1
N2
3
O
CH3O H
RCOHN 7
6
S
54
8
1
N2
3
O
CH2A
COOH
头 孢 烯 基 本 母 核
HH
HO
半合成青霉素类药物的合成
基本母核6-APA的合成 具体药物的合成
基本母核6-APA的合成
酰氯法 酸酐法 DCC法
R C Cl O
+ H2N O
S CH3 PH 6.5~7.0 室温
N
CH3 (C2H5)3N
COOH
R C NH
O O
S CH3
N
CH3
COOH
+ HCl
O
RC O
R' C
O OCH3 O
N
CH3
COOH
甲氧西林
HH
N O
C HN O
O CH3
苯唑西林
S CH3
N
CH3
COOH
HO
HH
CH C HN NH2 O O
S CH3
N
CH3
COOH
氨苄西林
HH
CH C HN NH2 O O
S CH3
N
CH3
COOH
阿莫西林
HH
CH C HN O
COOH O
S CH3
N
CH3
抗生素杀菌作用的4种主要机制
抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和 头孢菌素类
与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆 菌素
干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四 环素类
抑制核酸的转录和复制
第二节 ß-内酰胺类抗生素
基本结构及结构特点
青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类 单环ß-内酰胺类
HN
O 氯唑西林
H S
N
COOH
Cl
O
HH
HN O
双氯西林
S N
COOH
HO
O
HH
HN NH2
O
阿莫西林
S N
. 3H2O
COONa
（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-
（-）-2-氨基-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 三水合物
（2）在强酸条件下降解为 青霉酸和青霉醛酸，后者再降解为 青霉醛
2.不耐酶
耐药性产生的机制
使抗生素分解或失去活性 使抗菌药物作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生的药泵将进入细胞的抗生素泵
出细胞
O Ph C
NH
H+ S CH3 H+
N O
CH3
COOH
H+
COOH
N
S
Ph
N
COOH 青霉二酸
V 四元环并五元环的结构是活性 所必需的
在青霉素芳环侧链的a-位引入极性亲水性 基团可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强， 药物对革兰氏阴性菌作用越强。
耐酶青霉素的侧链往往有较大的取代基， 占用较大的空间。
在分子的适当部位引入立体障碍的基团 可以克服耐药性，引入杂环，可得到耐 酶和耐酸的抗生素，在杂环部位引入甲 氧基、卤素得到耐酶药物。
O
HH
N
HN
S
O
N
O
COONa
苯唑西林钠
（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-
苯基-4-异恶唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠
O HH
N O
HN
S
PH3.8
O
O
O
N O
Cu++ N
COOH
O
NH
N
OH
H
SH
Cl
N O
Cl
N O
O
H
7R有活性。 含有链-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-
青霉素类
天然青霉素 半合成青霉素
CH2COHN O
S N
CH3 CH3
COOH
青霉素 G
青霉素G的特点
不稳定性 容易产生耐药性 抗菌谱窄 过敏反应
1. 不耐酸
（1）在稀酸、室温条件下， 发生分子内重排生成青霉二酸，后 者进一步分解成青霉胺和青霉醛