药物化学讲义课件第八章抗生素
合集下载
【抗生素精品课件】药物化学全篇课件(147p)
【抗生素精品课件】药物化学全篇课件(147p)
2021/1/11
概述
1.抗生素定义 2.抗生素应用 3.抗生素来源 4.抗生素作用机制 5.抗生素分类
2021/1/11
抗生素定义
微生物的次生代谢产物或合成的类似物 ，在体外能抑制微生物的生长和存活，而 对宿主不会产生严重的毒副作用。
2021/1/11
β-内酰β胺-内环酰胺环
2021/1/11
β-内酰胺类抗生素基本结构：
HH
4
RCOHN
7
O
5
6N
S
3
CH3 2CH3
1 COOH
HH 5 RCOHN S
HH RCOHN6 5
8
O
7N16COOH 43CH2A
7N O1
4
3 2
COOH
2
Penicillins
Cephalosporins Carbapenem
二、青霉素类(Penicillins)
天然青霉素
HO
2021/1/11
O HH
N
S
HN
O H COOH
O HH
N
S
HN O
H COOH
青霉素G 青霉素X
NH2 HO
O
O HH
N
S
HN
O
H COOH
青霉素N
2021/1/11
O HH
N
S
HN
O
H COOH
青霉素K
O HH
O
N
S
HN
O
H COOH
青霉素V
O
S CH3 N CH3
COOH
COOH
2021/1/11
概述
1.抗生素定义 2.抗生素应用 3.抗生素来源 4.抗生素作用机制 5.抗生素分类
2021/1/11
抗生素定义
微生物的次生代谢产物或合成的类似物 ，在体外能抑制微生物的生长和存活，而 对宿主不会产生严重的毒副作用。
2021/1/11
β-内酰β胺-内环酰胺环
2021/1/11
β-内酰胺类抗生素基本结构：
HH
4
RCOHN
7
O
5
6N
S
3
CH3 2CH3
1 COOH
HH 5 RCOHN S
HH RCOHN6 5
8
O
7N16COOH 43CH2A
7N O1
4
3 2
COOH
2
Penicillins
Cephalosporins Carbapenem
二、青霉素类(Penicillins)
天然青霉素
HO
2021/1/11
O HH
N
S
HN
O H COOH
O HH
N
S
HN O
H COOH
青霉素G 青霉素X
NH2 HO
O
O HH
N
S
HN
O
H COOH
青霉素N
2021/1/11
O HH
N
S
HN
O
H COOH
青霉素K
O HH
O
N
S
HN
O
H COOH
青霉素V
O
S CH3 N CH3
COOH
COOH
药物化学第八章抗生素优秀课件
H
OH
O
O
R NHBiblioteka HSON
H
H OH
O
Penicillins O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Penicillins
Cephalosporins
立体结构
O
R NH
H
S
ON H
H OH
O
Penicillins
O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Cephalosporins
O
N
O N
右图为苄青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像
Oxypenem
N O
• 单环的β-内酰胺
Monobactam
结构特征
• 都具有一个四元的β-内酰 胺环
• β-内酰胺环通过氮原子和 邻近的第三碳原子与第 二杂原子稠合(单环除外)
• 与氮相邻O 的碳原子连有
一的个诺R羧卡基 菌N素(具H除有外单)环结构 • β-内酰H胺环氮原S 子的3位
有一个O酰胺基N 侧链H
耐药机制
• 使抗生素分解或失去活性 • 使抗菌的作用的靶点发生改变 • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
一、概述
αβ
N O
• 四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。
β-内酰胺环的作用
• 发挥生物活性的必需基团
HHH
N
S
O CN O HO ONa
HHH
N
S
O
OO
N
H
O
OH
《药物化学抗生素》PPT课件
1、两者结构特征及性质比较
均含COOH，酸性、与碱可成盐 均含内酰胺环，张力大、易水解
NH
o
五元氢化噻唑环 C6 氨基侧链R改变， 活性不同
抗菌谱窄
六元部分氢H 化噻H嗪环
RCH2CONH X H S
S
RC活C7氨O性N基不H 侧同链、及药78代NC3不NR6同改1 变25 ，34 OO
COOH
A
a
30
5、用途：G+引起的局部或全身感染 优点：安全、价廉、疗效确切 缺点：代谢快-------如何解决 不耐酸-------耐酸的青霉素 不耐酶-------耐酶的青霉素 窄 谱-------广谱的青霉素 过 敏-------皮试
a
31
1）如何解决在体内作用时间短问题 P263
与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代谢 与胺类的碱性物成难溶性盐——
性质不稳定易发生开环导致失活。
a
18
二、分类：经典结构药物 P259
青霉素类(Penicillins)
HH
RCH2CONH
S
N O
COOH
头孢菌素(Cephalosporins)
XH
RC ONH
S
5
76
4
8 N1 2 3
A
O
COOH
X = H- or CH3COOC ephalosporins
a
19
动植物提取 大蒜中大蒜素 黄连中的黄连素 海洋鱼中的鱼素
人工合成： 半合成——阿莫西林等 全合成——氯霉素、喹诺酮类
a
3
三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位 1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是
影响人类健康的三大疾病
药物化学第八章抗生素1β内酰胺类
半 胱氨 酸 Cys
O HH
结构特点
RN H
S N
O
COOH
❖ 分解1、β-内酰胺环、四氢噻唑环、 缬氨酸 Val
酰胺侧链
❖ 分解2、半胱氨酸、缬氨酸、侧链；
➢ 两个环张力都较大（故体内活性和体外易失 活）：β-内酰胺环，四氢噻唑环；
➢ 两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中 的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基
分类—按化学结构
β-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 其它类
OH H N
Cl Cl
O2N
O OH
OH HH
NMe2 OH
OH
O HH
N
S
H
N
O
COOH
OH O
OH O
CONH2
HO
HO HO
O
OH
OH
O NHMe OH
H2N O
O
O HN
O
HO
OH O
HO OO
NMe2
O
O OMe
阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环转移，增
加对酸的稳定性。
O
HH
O N
S
H
N
O
COOH
青霉素V
青霉醛
青霉胺
胺，醇
H R'CONH
O
H S
N COOH
RNH2 or ROH
青霉素
HH
RCONH
S
O HN OH
COOR
青霉酸酯 or
HH
RCONH
S
O HN OH
CONHR
青霉酰胺
性质小结
由以上稳定性可见： ❖ 青霉素只能注射给药 ❖ 在肠胃中，青霉素易分解失活
抗生素—大环内酯类抗生素(药物化学课件)
C-6位羟基甲基化
H3C
HO H3C
OH H3C O
H3C O
CH3
CH3 OCH3
CH3
O
HO H3C N CH3 O
O
OCH3
CH3
O
CH3
CH3 OH
克 拉 霉 素
将红霉素C-6位羟基甲基化后，不仅增加了 在酸中的稳定性，而且血药浓度高而持久。对需 氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有
NOCH2OCH2CH2OCH3
H3C 9
HO
H3C
OH
H3C
O
CH3
O
CH3
OH CH3 HO
CH3 N CH3
O O CH3
O
OCH3
CH3
CH3
O
OH
CH3
罗红霉素
红霉素半合成衍生物
H3C 9α N
9
H3C
CH3
10
HO
OH
H3C
OH H3C
CH3 HO
CH3 N CH3
O CH3
O
O
O
CH3
大环内酯类分类
十五元环
十四元环
大环内酯 类抗生素
十六元环
大环内酯类抗生素的代表药物-红霉素
红霉素
红霉 素A
什么是红霉素呢？
红霉素是由红色链丝菌代
谢产物中得到的一种口服抗 生素
红霉 素B
红霉 素
红霉 素C3
红霉素有什么缺点：
抗菌谱窄，水溶性 较小，只能口服，在酸性 环境中易分解失活。
大环C-5位糖上的结构修饰
效。
Beckmann重排
H3C H3C N
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药物化学课件第八 章抗生素
精品
第一节 概述
定义 抗生素的来源 分类 作用机制
1. ß-内酰胺类 2. 四环素类 3. 氨基糖苷类 4. 大环内酯类 5. 多肽多烯类 6. 其它类
抗生素是某些细菌、放线菌、 真菌等微生物的次级代谢产物， 或用化学方法合成的与这些次 级代谢物具有相同结构或对次 级代谢产物进行结构修饰得到
抗生素杀菌作用的4种主要机制
抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和 头孢菌素类
与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆 菌素
干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四 环素类
抑制核酸的转录和复制
第二节 ß-内酰胺类抗生素
基本结构及结构特点
青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类 单环ß-内酰胺类
7R有活性。 含有链-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-
青霉素类
天然青霉素 半合成青霉素
CH2COHN O
S N
CH3 CH3
COOH
青霉素 G
青霉素G的特点
不稳定性 容易产生耐药性 抗菌谱窄 过敏反应
1. 不耐酸
（1）在稀酸、室温条件下， 发生分子内重排生成青霉二酸，后 者进一步分解成青霉胺和青霉醛
O OCH3 O
N
CH3
COOH
甲氧西林
HH
N O
C HN O
O CH3
苯ห้องสมุดไป่ตู้西林
S CH3
N
CH3
COOH
HO
HH
CH C HN NH2 O O
S CH3
N
CH3
COOH
氨苄西林
HH
CH C HN NH2 O O
S CH3
N
CH3
COOH
阿莫西林
HH
CH C HN O
COOH O
S CH3
N
CH3
H3C NH2
O
C CH COOH + Ph
H3C SH
NH CHO
青霉胺
青霉醛
O Ph C
NH
S CH3 H+
N O
CH3
COOH
O
Ph NH CH2 CHO
青霉醛
O OH O
NH
S
青霉酸
HN
+ O
O
NH 青霉醛酸
COOH
OH O
半合成青霉素
耐酸青霉素 耐酶青霉素 既耐酸又耐酶的青霉素 广谱青霉素
4
CH3
C6
7
HO
5C
1
N2
3
S
R
COOH
R1CONH 3 2 R2
4 N1
O
R3
ß-内酰胺类抗生素的结构特点
都有一个四元的ß-内酰胺环 与N相邻的C上连有一个羧基（除单环ß-
内酰胺外） ß-内酰胺环N的3位有酰胺基侧链（除碳
青霉烯外） 立体结构特点：两个稠合环非共平面 ß-内酰胺环上取代基的构型有a和ß 青霉素2S，5R，6R有活性，头孢菌素6R，
HH
4
RCOHN 6 5 S 3 CH3
7
1
N
2
O
CH3
COOH
4
65 S 3
7
1
N
2
O
青 霉 烷 基 本 母 核
HH 5
RCOHN 7 6
S
4
8
1
N2
3
O
CH2A
COOH
5
76 S 4
8
1
N2
3
O
CH3O H
RCOHN 7
6
S
54
8
1
N2
3
O
CH2A
COOH
头 孢 烯 基 本 母 核
HH
HO
羧苄西林
COOH
HH
CH C HN O
SO3H O
S CH3
N
CH3
磺苄西林
COOH
HH
CH C HN NH2 O O
S CH3
N
CH3
匹氨西林
COOCH2OCOC(CH3)3
HH
CH C HN
S CH3
S
O
N
COOH O
替卡西林 CH3
COOH
O
HH
HN
S
N
O
（2S，5R，6R）-青3，霉3素-二钠甲基-C6O-（ON2a 苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂 双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠
构效关系
I 6位侧链是结构修
饰的主要部位，能产
生各种各样的作用。
III
HH
IO
R C NH
S
II 羧基是活性必须基 团，不能被取代，可
C H 3 IV 以利用前药原理做成
N OV
CH3
脂
III 6a-位引入-OCH3
COOH
或甲酰氨基，可增加
II
药物的稳定性得到耐
酶抗生素
IV 3位的两个-CH3不是活性所必 需的
半合成青霉素类药物的合成
基本母核6-APA的合成 具体药物的合成
基本母核6-APA的合成
酰氯法 酸酐法 DCC法
R C Cl O
+ H2N O
S CH3 PH 6.5~7.0 室温
N
CH3 (C2H5)3N
COOH
R C NH
O O
S CH3
N
CH3
COOH
+ HCl
O
RC O
R' C
HN
O 氯唑西林
H S
N
COOH
Cl
O
HH
HN O
双氯西林
S N
COOH
HO
O
HH
HN NH2
O
阿莫西林
S N
. 3H2O
COONa
（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-
（-）-2-氨基-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 三水合物
O
HH
N
HN
S
O
N
O
COONa
苯唑西林钠
（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-
苯基-4-异恶唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠
O HH
N O
HN
S
PH3.8
O
O
O
N O
Cu++ N
COOH
O
NH
N
OH
H
SH
Cl
N O
Cl
N O
O
H
O
+ H2N O
S CH3
N
CH3
COOH
R C NH
O O
S CH3
N
CH3
COOH
+ R'COOH
O R C OH + H2N
O
S CH3
N
CH3
COOH
（2）在强酸条件下降解为 青霉酸和青霉醛酸，后者再降解为 青霉醛
2.不耐酶
耐药性产生的机制
使抗生素分解或失去活性 使抗菌药物作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生的药泵将进入细胞的抗生素泵
出细胞
O Ph C
NH
H+ S CH3 H+
N O
CH3
COOH
H+
COOH
N
S
Ph
N
COOH 青霉二酸
HH
O CH2 C HN O O
S CH3
N
CH3
青霉素V
COOH
CH2CH3
HH
C6H5OCH C HN
S
O
N
O
CH3 CH3
丙匹西林
COOH
CH3 C6H5OCH C
O
H HN
O
H S
N
CH3 CH3
非那西林
COOH
HH
C C HN
S CH3
O
N
O
CH3
COOH
OCH3
HH
C HN
S CH3
V 四元环并五元环的结构是活性 所必需的
在青霉素芳环侧链的a-位引入极性亲水性 基团可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强， 药物对革兰氏阴性菌作用越强。
耐酶青霉素的侧链往往有较大的取代基， 占用较大的空间。
在分子的适当部位引入立体障碍的基团 可以克服耐药性，引入杂环，可得到耐 酶和耐酸的抗生素，在杂环部位引入甲 氧基、卤素得到耐酶药物。
精品
第一节 概述
定义 抗生素的来源 分类 作用机制
1. ß-内酰胺类 2. 四环素类 3. 氨基糖苷类 4. 大环内酯类 5. 多肽多烯类 6. 其它类
抗生素是某些细菌、放线菌、 真菌等微生物的次级代谢产物， 或用化学方法合成的与这些次 级代谢物具有相同结构或对次 级代谢产物进行结构修饰得到
抗生素杀菌作用的4种主要机制
抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和 头孢菌素类
与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆 菌素
干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四 环素类
抑制核酸的转录和复制
第二节 ß-内酰胺类抗生素
基本结构及结构特点
青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类 单环ß-内酰胺类
7R有活性。 含有链-C-CO-NH-C-CO-N-C-COO-
青霉素类
天然青霉素 半合成青霉素
CH2COHN O
S N
CH3 CH3
COOH
青霉素 G
青霉素G的特点
不稳定性 容易产生耐药性 抗菌谱窄 过敏反应
1. 不耐酸
（1）在稀酸、室温条件下， 发生分子内重排生成青霉二酸，后 者进一步分解成青霉胺和青霉醛
O OCH3 O
N
CH3
COOH
甲氧西林
HH
N O
C HN O
O CH3
苯ห้องสมุดไป่ตู้西林
S CH3
N
CH3
COOH
HO
HH
CH C HN NH2 O O
S CH3
N
CH3
COOH
氨苄西林
HH
CH C HN NH2 O O
S CH3
N
CH3
COOH
阿莫西林
HH
CH C HN O
COOH O
S CH3
N
CH3
H3C NH2
O
C CH COOH + Ph
H3C SH
NH CHO
青霉胺
青霉醛
O Ph C
NH
S CH3 H+
N O
CH3
COOH
O
Ph NH CH2 CHO
青霉醛
O OH O
NH
S
青霉酸
HN
+ O
O
NH 青霉醛酸
COOH
OH O
半合成青霉素
耐酸青霉素 耐酶青霉素 既耐酸又耐酶的青霉素 广谱青霉素
4
CH3
C6
7
HO
5C
1
N2
3
S
R
COOH
R1CONH 3 2 R2
4 N1
O
R3
ß-内酰胺类抗生素的结构特点
都有一个四元的ß-内酰胺环 与N相邻的C上连有一个羧基（除单环ß-
内酰胺外） ß-内酰胺环N的3位有酰胺基侧链（除碳
青霉烯外） 立体结构特点：两个稠合环非共平面 ß-内酰胺环上取代基的构型有a和ß 青霉素2S，5R，6R有活性，头孢菌素6R，
HH
4
RCOHN 6 5 S 3 CH3
7
1
N
2
O
CH3
COOH
4
65 S 3
7
1
N
2
O
青 霉 烷 基 本 母 核
HH 5
RCOHN 7 6
S
4
8
1
N2
3
O
CH2A
COOH
5
76 S 4
8
1
N2
3
O
CH3O H
RCOHN 7
6
S
54
8
1
N2
3
O
CH2A
COOH
头 孢 烯 基 本 母 核
HH
HO
羧苄西林
COOH
HH
CH C HN O
SO3H O
S CH3
N
CH3
磺苄西林
COOH
HH
CH C HN NH2 O O
S CH3
N
CH3
匹氨西林
COOCH2OCOC(CH3)3
HH
CH C HN
S CH3
S
O
N
COOH O
替卡西林 CH3
COOH
O
HH
HN
S
N
O
（2S，5R，6R）-青3，霉3素-二钠甲基-C6O-（ON2a 苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂 双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠
构效关系
I 6位侧链是结构修
饰的主要部位，能产
生各种各样的作用。
III
HH
IO
R C NH
S
II 羧基是活性必须基 团，不能被取代，可
C H 3 IV 以利用前药原理做成
N OV
CH3
脂
III 6a-位引入-OCH3
COOH
或甲酰氨基，可增加
II
药物的稳定性得到耐
酶抗生素
IV 3位的两个-CH3不是活性所必 需的
半合成青霉素类药物的合成
基本母核6-APA的合成 具体药物的合成
基本母核6-APA的合成
酰氯法 酸酐法 DCC法
R C Cl O
+ H2N O
S CH3 PH 6.5~7.0 室温
N
CH3 (C2H5)3N
COOH
R C NH
O O
S CH3
N
CH3
COOH
+ HCl
O
RC O
R' C
HN
O 氯唑西林
H S
N
COOH
Cl
O
HH
HN O
双氯西林
S N
COOH
HO
O
HH
HN NH2
O
阿莫西林
S N
. 3H2O
COONa
（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-[（R）-
（-）-2-氨基-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸 三水合物
O
HH
N
HN
S
O
N
O
COONa
苯唑西林钠
（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-
苯基-4-异恶唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠
O HH
N O
HN
S
PH3.8
O
O
O
N O
Cu++ N
COOH
O
NH
N
OH
H
SH
Cl
N O
Cl
N O
O
H
O
+ H2N O
S CH3
N
CH3
COOH
R C NH
O O
S CH3
N
CH3
COOH
+ R'COOH
O R C OH + H2N
O
S CH3
N
CH3
COOH
（2）在强酸条件下降解为 青霉酸和青霉醛酸，后者再降解为 青霉醛
2.不耐酶
耐药性产生的机制
使抗生素分解或失去活性 使抗菌药物作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生的药泵将进入细胞的抗生素泵
出细胞
O Ph C
NH
H+ S CH3 H+
N O
CH3
COOH
H+
COOH
N
S
Ph
N
COOH 青霉二酸
HH
O CH2 C HN O O
S CH3
N
CH3
青霉素V
COOH
CH2CH3
HH
C6H5OCH C HN
S
O
N
O
CH3 CH3
丙匹西林
COOH
CH3 C6H5OCH C
O
H HN
O
H S
N
CH3 CH3
非那西林
COOH
HH
C C HN
S CH3
O
N
O
CH3
COOH
OCH3
HH
C HN
S CH3
V 四元环并五元环的结构是活性 所必需的
在青霉素芳环侧链的a-位引入极性亲水性 基团可扩大抗菌谱，基团的亲水性越强， 药物对革兰氏阴性菌作用越强。
耐酶青霉素的侧链往往有较大的取代基， 占用较大的空间。
在分子的适当部位引入立体障碍的基团 可以克服耐药性，引入杂环，可得到耐 酶和耐酸的抗生素，在杂环部位引入甲 氧基、卤素得到耐酶药物。