前药研究与进展

前药研究与进展

动物医学学院

动药1103

滕一民

A06110164

摘要:探索前药原理在新药设计中的规律,推动新药研究工作的开展,通过文献检索,综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。前药原理在新药设计中广泛应用,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高,适合我国国情,是值得推广的新药研究途径。

关键词:前药原理;结构修饰;新药设计

前体药物也称前药、药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。

新药是21世纪人民幸福健康生活的重要保障。新药创制是系统工程,需要多学科协同作战,难能一蹴而就。但是对我们13亿人口的大国来说,服药的重要性不亚于吃饱穿暖,是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。根据我国的实际情况,新药研究应以开发那些结构类型已知,疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向。前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点(如:生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等)的药物经结构修饰制成新药即前药,后者体外无活性,在体内分解释放出原药产生药效。与原药相比,前药保持或增强原药的药效,又克服原药的缺点1以脂肪酸为载体

大多数药物结构中都含有一COOH、一OH或一NHZ,但这些基团极性较大,往往在体内离解程度高,导致药物因不良的脂水分配系数而吸收较差。以脂肪酸或醇为载体的前药,是前药设计中研究最多最久的一类。这些前药包括我们熟悉的匹氨西林类前药、扑热息痛类前药和氯霉素醋类前药等,国内、外都有很多成功的实例。【1】用于治疗高血压的血管紧张素11受体阻断剂坎地沙坦(candesartan),体外效果较好,但因分子中含有两个极性基团即梭基与四哩基,体内吸收差。在制成双醋前药后,生物利用度得到提高,并成为长效降压药【2】

2改善药物的体内动力学特性

心肌梗塞发病的基本因素是血栓形成栓快,附着在血管壁上,影响了正常的血液流动所致。血小板表面的受体和人纤维蛋白原的相互作用使活化的血小板聚集成凝块,从而形成血栓。在人纤维蛋白原A和C链上的(RGD)序列介导人纤维蛋白原和受体的结合。因此RGD多肽1已经在体内和体外被应用为血栓形成抑制剂。RGD肽结构中有阳离子氨基和阴离子羧基,和结合的选择性而成一定距离分开。这些电荷和其它的理化性质如(氢键结合,电位,构象)等因素阻止药物向肠粘膜细胞膜渗透,从而影响口服生物利用度。为提高药物的渗透性,把氨基和羧基通过间隔臂结合成环状结构的前药2。【3】

新药研究中的前药原理刘剑峰,徐文方提高了药物的渗透性。原因主要有两个:(1)增强了化合物结构的稳定性和分子内氢键趋势(2)掩盖了C,N端的电荷,提高了疏水性。前药通过细胞膜后,在血流酯酶的作用下转化为原药,从而提高了生物利用度。【4】抗肿瘤药物依托泊苷是通过稳定的“药物-DNA-拓扑异构酶络合物”发挥作用。其水溶性磷酸酯前药在体内经内源性磷酸酶作用转化为原药生物利用度可由原药的0.004%提高到50%。【5】

3含羰基药物的前药设计

分子中含羰基的药物很多,目前引人注目的前药有:希夫氏碱、肟、四氢噻唑、四氢恶唑、烯醇酯等。如氢化可的松是内源性糖皮质激素,局部用药时可使体内浓度高于正常水平而引起一系列全身副反应,研究表明,分子中A,B-不饱合酮的3-酮基是活性主要部分,因而将其制成前体药物,选用半胱氨酸酯做前体基团制备了酮基前药。局部应用时,该前药比母体药物活性大,全身毒性小。其机制可能是在体内噻唑环自发开环断裂C-S键,生成希夫氏碱中间体,再与皮肤内细胞的巯基结合而积蓄于局部皮肤,在炎症部位慢慢水解释放出母体药物,从而减少全身毒副作用。螺噻唑烷前药的方法,已用于

有抗癌活性的A,B-不饱合醛酮类药物以延长作用时间和降低毒性。【6】

4以高分子为载体

高分子科学早已在医学领域中得到应用,人们发现小分子活性药物经高分子固定后,具有长效、缓释等特点,同时高分子药物又能被细胞内吞,易被肿瘤细胞摄取,因而有定向作用。酮洛芬作为一种有效的非菌体抗炎药应用已久,但它对胃肠道副作用较大,生物半衰期较短,稳定性不高而且口服后定向吸收不好。如何通过前药设计对其进行结构修饰已成为新近研究的热点,多种载体先后被采用。最新报道将天然多糖胶质(Pectin)的2位轻基同酮洛芬结构中的梭基结合,制成新型结肠靶向性前药。体内、外的各项实验数据都表明该前药应用效果良好18,9,。此外,也有报道抗凝药华发林的聚乙二醇前药,用丁二酸作间隔基,水溶性实验表明其具有缓释作用;体内释放度研究表明药物浓度曲线平稳、持久!【7】

准确分析原药性质，合理选择高分子载体材料是成功合成高分子前药的关键。此外，特异性靶向配体的引入、适宜的化学连接方法也在前药合成中起重要作用。【8】

5自杀基因疗法的作用机制

自杀基因疗法可以通过2种效应产生抗肿瘤作用:一是直接杀伤效应,即转染前药转换酶基因的肿瘤细胞编码产生前药转换酶将前药转变成细胞毒物质,从而直接杀伤前药转换酶基因阳性的肿瘤细胞。二是旁观者效应,指在应用自杀基因疗法时,不仅转染前药转换酶基因的肿瘤细胞会产生细胞效应,未转染的肿瘤细胞同样也可以被杀伤的现象。多数学者认为旁观者效应不是自杀基因疗法的次要反应,而是在自杀基因疗法中起着相当重要作用,是自杀基因疗法成功与否的决定因素之一[2,3-5]。旁观者效应克服了自杀基因系统转染率低的缺陷,明显扩大自杀基因的肿瘤杀伤作用。至于旁观者效应的确切机制目前尚不清楚,可能与缝隙连接、细胞凋亡和机体免疫有关【9】

不同自杀基因体系引起旁观者效应的机制可能不同。HSV-TK/GCV需要借助细胞细胞间的紧密连接,特别是缝隙连接来发挥旁观者效应[5]。相反,CD/5-FC、CPG2/CMDA、Cy-t450/CP等自杀基因体系的旁观者效应则不依赖于细胞间的缝隙连接,而可能与细胞凋亡或机体免疫等有关【10】

结语：前药的发展与进步还需更进一步这样才能为人民群众带来更好的明天，更佳的生活方式。

参考文献：

【1】前药载体研究新进展‘,李勤耕“,田睿(重庆医科大学药学院,重庆市400沮6)

【2】11NakaT,KuboY,Nishikaw。K,*tal.Anowc]assofdiaeidienonpeptideangio tensin11reeeptorantagonists:CandesartanCi lexetilJ1.DrugIJesDi、co、·,1999,16(4):95.

【3】新药研究中的前药原理刘剑峰,徐文方

【4】Xiaoping Song,Christine R1Xu,et al1Synthesis of a novel cyclic prodrugof RGD peptidomimetic to improve its cell membrane permeation1Bioorg-anic Chemistry,2002,30:285~3011

【5】前药在药物研究中的应用与进展杨楠石磊杨慧内蒙古医学院

【6】前药原理与新药设计王淑月,王洪亮

【7】前药载体研究新进展何亮‘,李勤耕“,田睿(重庆医科大学药学院,重庆市400沮6)

【8】高分子前药研究进展王君莲郝红*王扬石梅(西北大学化工学院西安710069)

【9】前药转换酶/前药体系的研究进展陈建发,黄宗海第一军医大学珠江医院普通外科,广东广州510282

【10】Springer C J,Niculescu-Duvaz I.Prodrug-activating systems in suicidegene therapy[J].J Clin Invest,2000,105(9):1161-1167.