难治性血液病 第2章 难治性溶血性贫血

第二章难治性溶血性贫血

溶血性贫血是由于红细胞破坏加速，超过了骨髓造红细胞的代偿能力而出现贫血，是一大类疾病的总称。血循环中正常红细胞的寿命约110~120天，衰老的红细胞被不断地破坏与清除，新生的红细胞不断由骨髓生成与释放，维持着动态平衡。溶血性贫血时，红细胞的生存时间有不同程度的缩短，最短只有几天。当各种原因引起红细胞寿命缩短、破坏过多、溶血增多时，但溶血程度并不严重，原来骨髓的造血功能正常，那么骨髓的代偿性造血功能可比平时增加6~8倍，临床上可以不出现贫血。这种情况叫“代偿性溶血病”。如果骨髓的代偿造血速度比不上溶血的速度，临床上就会出现贫血的表现。

溶血性疾病有多种分类法。从病程出发，可分为急性型和慢性型。从遗传学观点，可分为先天性溶血和后天获得性溶血，但先天性者不一定一出生就发病，而后天获得性者却有一出生就出现溶血者（表1）。从发病机制分类，可分为红细胞自身缺陷和红细胞外因素所致溶血。从实验角度出发，可分为免疫性溶血和非免疫性溶血。各种分类法各有千秋，它可从不同的角度帮助人们认识溶血和诊断溶血。

表1溶血性贫血分类法

由于发病机制的不同，溶血性贫血的治疗也各不相同。对于先天性的溶血性贫血，需要做好的是产前诊断，出生后仅能根据病情的发展进行对症支持治疗。而后天性的溶血性贫血，能去除诱因的则需去除诱因，能使用药物治疗的则使用药物治疗，一般都能取得良好的效果。而目前存在治疗困难的溶血性贫血临床上并不少见，本文重点介绍免疫性溶血性贫血和阵发性睡眠性血红蛋白尿这两类溶血性贫血。

一、免疫性溶血性贫血

定义

由抗体参与的溶血反应所致的贫血，称为免疫性溶血性贫血。这种特异性免疫反应，即称为第Ⅱ型过敏反应，是由于红细胞本身与外来抗原（包括如药物等半抗原）结合，与相应的抗体（大多是IgG或IgM）作用后，在有或无补体的参与下，引起红细胞的聚集和溶解而发生溶血；吸附有抗体的红细胞也可通过脾或肝内巨噬细胞的吞噬作用而破坏。

分类

自身免疫性溶血性贫血的自身抗体根据其作用于红细胞时所需温度可分为温抗体和冷抗体两大类。温抗体一般在37℃时作用最活跃，可分为不完全温抗

体及温抗体自身溶血素。前者约占所有自身抗体的大多数，主要是IgG，其次为非凝集性IgM，而IgA很罕见。IgG性不完全温抗体又可分为多种亚型。主要为IgG1及IgG3，IgG2及IgG4均少见。

冷性抗体在20℃以下作用最活跃，凝集素性IgM较多见于冷凝集素综合症，可直接在血循环中发生凝集反应，所以是完全抗体。在阵发性冷性血红蛋白尿所见的为一种特殊冷抗体（7SIgG），在20℃时吸附在红细胞上，当温度升高后即与细胞分离，称为冷热抗体（即Donath Landsteiner antibody，D-L抗体）。

难治原因分析

1.发病机制不明

抗红细胞自身抗体的产生机制尚未阐明，可能因素有以下诸方面：

①病毒感染可激活多克隆B细胞或化学物与红细胞膜相结合，改变其抗原性等均可能导致自身抗体。据报道[1]，B19微小病毒感染可引起免疫性溶血性贫血。

②淋巴组织感染或肿瘤、胸腺疾患以及免疫缺陷等因素，使机体失去免疫监视功能，无法识别自身细胞，有利于自身抗体产生。

③T细胞平衡失调学说，实验检查发现自身免疫性溶血患者有抑制T细胞减少和功能障碍，也有辅助性T细胞有特定亚群活化，使相应B细胞反应过剩而发生自身免疫性溶血性贫血。

细胞的免疫系统通过多种机制进行抗原识别。在识别免疫球蛋白表面颗粒和复合物的相关受体中，最重要的家族是Fc受体。Fc受体通过Ig的Fc片段进行识别，并根据Fc片段分成不同的亚组，Fc受体根据结合的Ig来命名。主要的Fc受体有结合IgG的FcγR，结合IgA的FcαR，结合IgE的FcεR[2]。Fc受体担负的功能有内吞作用、吞噬作用、颗粒释放、反应介质释放和细胞的活化/细胞的毒性作用。

Fc受体根据它们发送信号的能力和结构分成两组。首要和最常见的Fc受体是多链杂合物，由一条α链和一条或多条传导信号的γ链组成。其次的Fc受体是一条单链的跨膜受体，包含细胞浆区域内信号产生的基序和不需要信号传导的亚单位。

IgG的同种异型受体有结构上的变化，并根据与配体亲和力和信号传导能力的不同而进行区分。Fc受体可以分成三个类型：FcγRⅠ，FcγRⅡ和FcγRⅢ。

IgG的同形异构体决定结合的Fcγ受体结合的类型和信号传导的本性。疾病的发生都是基于Fcγ受体的相互作用而产生炎症、吞噬和内吞作用。AIHA是由Fcγ受体介导的自身免疫性疾病，即自身抗体对红细胞抗原的反应。AIHA在很大程度上是因为自身抗体对红细胞3带的反应，在红细胞膜上发现有关红细胞衰老的离子转运蛋白。在肝脾单核巨噬系统中巨噬细胞上的Fcγ受体也参与溶贫的发生。

实验研究发现证实了AIHA疾病中Fcγ受体的作用[3]。实验诱导产生的AIHA发现老鼠明显缺乏γ链,而且使用单克隆抗体2.4G2，能够结合老鼠的Fc γRⅡ和Fcγ RⅢ，对诱导产生的AIHA可以迅速恢复。与之相反使用GM-CSF，能够潜在地上调FcγRⅠ的功能，进而加速AIHA的发展[4]。这些研究发现，改变刺激物的平衡来抑制Fcγ受体可以对疾病的进程和易感性产生作用。因此，病毒的感染可以刺激和增加AIHA的发生。然而，病毒引起发病的机制尚未完全阐明。可能的解释是：病毒感染后刺激IFNγ的产生增加而导致上调FcγRⅠ。同样，病毒的感染，由于转录的增加或其他机制，可改变Fcγ受体类型的表达。

2.治疗药物的作用机制不明

1)激素作为治疗AIHA的常用药物，然而，其作用机制却不明。

激素的作用机制可能有四：①作用于淋巴细胞及浆细胞，抑制抗体的产生。激素治疗有效病例，无论直接或间接抗球蛋白试验效价都减低。表示吸附在红细胞上或游离在血浆中的抗体都相形减少。但治疗后抗体量与临床的缓解程度不相称，临床改善以较抗体减少更为迅速而明显，因而考虑到抗体生成减少可能仅是激素作用机制之一；②Roose曾观察到激素治疗后48h，红细胞上吸附抗体量减少而血清中游离抗体量增多，激素可能改变抗体对红细胞膜上抗原亲和力；③Petz则认为激素可减少巨噬细胞上的IgG及C3受体或抑制这类受体与红细胞的结合能力。一般在用药后四五天，单核-巨噬细胞系统清除致敏红细胞能力即见减退，尤以抗体致敏者。④泼尼松和地塞米松证实能够下调Fcγ受体的表达，因此潜在地降低IgG包裹微粒的吞噬作用。

2) IVIg被认为是使用激素治疗无效或出现难治后，临床上常用的药物，但其作用机制也是不明确的。

目前认为，IVIg治疗自身免疫性疾病的机制有如下几点: