第四章 多剂量给药课件新药开发
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新药研发PPT幻灯片课件
• 在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。
31
3. 孪药设计
• 孪药，是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连 接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协 同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择 性。
• 如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作是前体药物。 • 常应用拼合原理。
入地研究中。 11
随机与逐一筛选 及意外发现先导化合物
随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合 物的最大来源，目前仍为一个可靠来源。其方式为 对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物 以及低等动植物体内分离天然生物活性成分，对有 机化工产品及其中间体进行普筛，虽然有相当大的 盲目性，但却可以得到新结构类型或新作用特点的 先导化合物。
6
从天然活性物质中 筛选获得先导化合物
在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手 段几乎是唯一的源泉。时至今日，从动植物和微生物体 内分离鉴定具有生物活性物质，仍然是先导物甚至是药 物的重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同， 又划分为三种途径：
从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化 合物
10
实例分析
青蒿素(Artemisin分in析e)：是这从是黄利用天然植物发掘先 花蒿植物(ACrH3temis导ia物，an开nu发le药)分物的一个典型H例子CH。3 天 H离对氯3C 的恶喹O含性耐OO有 疟 药O 过原株氧虫具CH键作有3 的用抑然 疟 明 内倍快制青作 ： 酯半，作蒿用 过 经萜特用素复 氧 硼内别，发 键 氢的酯 是对缺率 还 化，对人点较原钠是高成还H3。醚原生C 物构键成OH利效，半OO用关活缩O 系性醛度低研丧仍和究失保HH 抗表。持 体型毒的R为=还性抗-原H很 疟O青低先蒿R，导素因化而合活 或 性成物性 酯 明为，， 化 显新利半 成 提结用缩 青 高构 对醛 蒿 ，类其的酰药羟酯物基等动甲化力醚合学青化物性蒿O成，质素蒿生也甲物有CH醚活所3 进抗为行疟R=蒿结药-甲C构 。H醚3改造开发改 但了善青很，蒿多这素有作些效化为的合抗物疟先均已导发化展合物成药仍物在，深
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3. 孪药设计
• 孪药，是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连 接缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两分子药物而产生协 同作用，增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择 性。
• 如果在体内可代谢为原来的构成成分，也被看作是前体药物。 • 常应用拼合原理。
入地研究中。 11
随机与逐一筛选 及意外发现先导化合物
随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合 物的最大来源，目前仍为一个可靠来源。其方式为 对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物 以及低等动植物体内分离天然生物活性成分，对有 机化工产品及其中间体进行普筛，虽然有相当大的 盲目性，但却可以得到新结构类型或新作用特点的 先导化合物。
6
从天然活性物质中 筛选获得先导化合物
在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手 段几乎是唯一的源泉。时至今日，从动植物和微生物体 内分离鉴定具有生物活性物质，仍然是先导物甚至是药 物的重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同， 又划分为三种途径：
从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化 合物
10
实例分析
青蒿素(Artemisin分in析e)：是这从是黄利用天然植物发掘先 花蒿植物(ACrH3temis导ia物，an开nu发le药)分物的一个典型H例子CH。3 天 H离对氯3C 的恶喹O含性耐OO有 疟 药O 过原株氧虫具CH键作有3 的用抑然 疟 明 内倍快制青作 ： 酯半，作蒿用 过 经萜特用素复 氧 硼内别，发 键 氢的酯 是对缺率 还 化，对人点较原钠是高成还H3。醚原生C 物构键成OH利效，半OO用关活缩O 系性醛度低研丧仍和究失保HH 抗表。持 体型毒的R为=还性抗-原H很 疟O青低先蒿R，导素因化而合活 或 性成物性 酯 明为，， 化 显新利半 成 提结用缩 青 高构 对醛 蒿 ，类其的酰药羟酯物基等动甲化力醚合学青化物性蒿O成，质素蒿生也甲物有CH醚活所3 进抗为行疟R=蒿结药-甲C构 。H醚3改造开发改 但了善青很，蒿多这素有作些效化为的合抗物疟先均已导发化展合物成药仍物在，深
《多剂量给药》课件
微注泵给药
微注泵能够精确控制药物的给予 速度，适用于特定需要药物浓度 范围的治疗。
ห้องสมุดไป่ตู้
多剂量给药的注意事项
• 给药间隔时间：药物的给予时间间隔需要根据药物的特性和患者的情况来确定。 • 不同途径组合使用：根据疾病需要和患者情况，可以选择不同途径的药物组合使用。 • 配合其他药物的使用：药物的相互作用需要谨慎考虑，避免药物间产生不良反应。 • 对不同人群的适用性：不同年龄段、不同代谢能力的患者对多剂量给药的适应性有所差异。
单剂量给药
定义及优缺点
单剂量给药是指一次给予药物所需的剂量，简 单方便，但不能满足长期治疗的需要。
口服给药
口服给药方便患者自行服药，但药物吸收受到 肠道吸收和首过效应的影响。
静脉注射
通过静脉注射药物，可以快速达到治疗浓度， 适用于紧急情况或需要迅速起效的治疗。
肌肉注射
通过肌肉注射药物，可以延长药物的作用时间， 但需注意注射部位和注射技巧。
多剂量给药
定义及优缺点
多剂量给药是在一定时间间隔内 多次给予药物，可以提高稳态浓 度，减少副作用。
分次给药
将总剂量分为多个次数给药，保 持药物浓度的稳定性，适用于长 期治疗。
滴注给药
通过滴注药物，可以较精确地调 整药物的给予速度和浓度，适用 于需要缓慢给药的情况。
持续给药
使用输液泵使药物持续缓慢地给 与，保持稳定药物浓度，适用于 需要连续给药的情况。
《多剂量给药》PPT课件
多剂量给药是指在治疗过程中按照一定时间间隔多次给予药物剂量的方法。 本课件将介绍多剂量给药的定义、优缺点以及不同的给药途径和注意事项。
前言
给药剂量和疗效之间存在关系，多剂量给药的目的在于优化药物治疗效果。 通过分次给药、滴注给药、持续给药和微注泵给药等手段，可以更好地控制 药物浓度和作用时间。
新药开发的基本途径与方法 PPT
治疗作用
2.1 用药物的副作用开发新药
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治 疗作用
– 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 – 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
从磺胺的副作用得到新药
Cl
N
H2NS
NH S
OO OO
氯 噻 嗪
H
Cl
N
H2NS
NH S
OO OO
氢 氯 噻 嗪
OO O S NN HH
新药开发的基本途径与方法
The Approach and Methods in Drug Research
一、新药研究概况 二、先导化合物的发现 三、先导化合物的优化方法
一、新药研究概况
1.新药的定义
新的化学实体 – New Chemical Entity，NCE
一、创制新颖的分子结构类型“ NCE”—突破性新药研究开发； 二、创制“ ME-TOO”新药——模仿性新药研制开发； 三、已知药物的进一步研究开发——延伸性新药研究开发； 四、现有药物的药剂学研究开发——发展制剂新产品； 五、对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造
2.2 药物代谢研究得到先导物
药物研究的先导物
– 选择其活化形式 – 避免代谢失活或毒化的结构
采用这类先导物，得到优秀的药物的可 能性较大
– 甚至直接得到比原来药物更好的药物
2.2 活性代谢物作药物
抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去 甲丙咪嗪和去甲阿米替林
– 抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快
2.新药研究的现状
现使用的有近4000个化学药物 每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓
– 随着药物数量的增加 – 对治疗要求的提高
2.1 用药物的副作用开发新药
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治 疗作用
– 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 – 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
从磺胺的副作用得到新药
Cl
N
H2NS
NH S
OO OO
氯 噻 嗪
H
Cl
N
H2NS
NH S
OO OO
氢 氯 噻 嗪
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新药开发的基本途径与方法
The Approach and Methods in Drug Research
一、新药研究概况 二、先导化合物的发现 三、先导化合物的优化方法
一、新药研究概况
1.新药的定义
新的化学实体 – New Chemical Entity，NCE
一、创制新颖的分子结构类型“ NCE”—突破性新药研究开发； 二、创制“ ME-TOO”新药——模仿性新药研制开发； 三、已知药物的进一步研究开发——延伸性新药研究开发； 四、现有药物的药剂学研究开发——发展制剂新产品； 五、对老产品的生产工艺进行重大的技术革新和技术改造
2.2 药物代谢研究得到先导物
药物研究的先导物
– 选择其活化形式 – 避免代谢失活或毒化的结构
采用这类先导物，得到优秀的药物的可 能性较大
– 甚至直接得到比原来药物更好的药物
2.2 活性代谢物作药物
抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去 甲丙咪嗪和去甲阿米替林
– 抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快
2.新药研究的现状
现使用的有近4000个化学药物 每年以20-30个的速率增加 新药问世的速度减缓
– 随着药物数量的增加 – 对治疗要求的提高
多剂量给药 ppt课件
– 当t = τ 时，血药浓度最小，此时即稳态最小 血药浓度
Css min
X0 V(1 ek )
ek
ppt课件
11
例题
某药具有单室模型特征，表观分布容积为0.4 L/kg，半 衰期为3 h， 若病人体重50 kg，每6 h静注1次，每次剂 量稳为态1时00第03mhg的，血达药到浓稳度态。血浓。求Cssmax、Cssmin和达到
Css
k0 (ekT kV
1)(
1
e k ek
)
e
kt
k0 (1 ekt kV
)
（0≤t≤T）
稳态时滴注停止期间的稳态血药浓度 当n→∞时，e-nkτ→0，则：
Css
k0 (1 ekT kV
1
)( 1
ek
) ekt
（0≤t’≤τ-T）
ppt课件
26
稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度
稳态最大血药浓度（t=T，即t’=0）
C3
(C2 )min
ekt
k0 (1 ekt kV
)
k0 (ekT 1) (e2k ek ) ekt k0 (1 ekt )
kV
kV
(C3 )max
k0 (1 ekT )(e2k kV
ek
1)
C3
k0 (1 kV
ekT
)(e2k
ek
1) ekt
(C3 )min
(C3 )max
fss(n)
=
Cn
/
Css
=
C0
1 enk 1 ek
ekt
C0
1 1 ek
ekt
=
1-
e
-n kτ
药物化学04新药研究概论[可修改版ppt]
![药物化学04新药研究概论[可修改版ppt]](https://img.taocdn.com/s3/m/a15c05f8bd64783e08122bca.png)
• 简称先导物（Lead），是指新发现 的对某种靶标和模型呈现明确药理 活性的化合物。
• 应与 hit 相区别
Lead compounds
• A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.
新药研发过程
3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval）
• Phase I: 20－30例健康受试者 • Phase II: 不少于100例典型患者 • Phase III: 不少于300例患者
4、上市后研究，临床药理
一类试生产期，Phase IV: >2000例
• 新颖的结构类型（分子多样性） • 独特的药理活性 • 资源有限及地域性差异 • 有效成分含量很低 • 大多数结构复杂，作用强度不同
天然生物活性物质作为先导物
• 青蒿素
黄花蒿 Artemisia annula
青蒿素 Artemisinin
蒿甲醚 Artemether
O O
O O
O
生物利用度较低 复发率高
• 分子的相似性
• 基于内源性配体分子的药物设计 • 过渡态类似物 • 肽模拟物 • 生物电子等排置换 • 类似物变换 • 药物合成的中间体 • 基于代谢转化
天然生物活性物质作为先导物
• 应与 hit 相区别
Lead compounds
• A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.
新药研发过程
3、临床试验（或临床验证），获得 NDA（new drug approval）
• Phase I: 20－30例健康受试者 • Phase II: 不少于100例典型患者 • Phase III: 不少于300例患者
4、上市后研究，临床药理
一类试生产期，Phase IV: >2000例
• 新颖的结构类型（分子多样性） • 独特的药理活性 • 资源有限及地域性差异 • 有效成分含量很低 • 大多数结构复杂，作用强度不同
天然生物活性物质作为先导物
• 青蒿素
黄花蒿 Artemisia annula
青蒿素 Artemisinin
蒿甲醚 Artemether
O O
O O
O
生物利用度较低 复发率高
• 分子的相似性
• 基于内源性配体分子的药物设计 • 过渡态类似物 • 肽模拟物 • 生物电子等排置换 • 类似物变换 • 药物合成的中间体 • 基于代谢转化
天然生物活性物质作为先导物
最新第四章 中药新药的药理学毒理学研究PPT课件
仅新药材、有效成分或部位、中药注 射剂需要申报，其他类中药新药免报。
1．动物 常用小鼠、大鼠、猫、犬类，最好采用清醒动物，也可用
麻醉动物。
2．观察指标 精神神经系统 小鼠或大鼠的自主活动，与中枢抑制药有无协 同作用（延长巴比妥类的睡眠时间，和睡眠率）对中枢兴奋药 有拮抗作用（对戊四唑和士的宁所致惊厥的影响）。 心血管系统 观察药物对麻醉猫或犬的血压、心率和心电图的 影响。 呼吸系统 观察给药前、后呼吸频率、呼吸深度的变化。 其他 根据药物作用特点，观察相应的指标。 3．药物 给药途径 给药途径应与临床一致。否则应申述理由。 剂量 选择主要药效作用的2～3个剂量。 对照 同时应设相应的溶剂对照组。
中药新药药理学研究的基本内容 →对受试药物的要求
1．药材须经生药学家鉴定，符合标准，并明确品种、 产地、药用部位、炮制方法等。
2．新中药复方制剂的处方必须固定。制剂的生产工 艺及质量基本稳定，与临床用药的剂型和质量标准 相同。
3．对注射给药或离体试验，应注意药物中杂质、不 溶物质、电解质、酸碱度等因素对试验结果的干扰。
应选用两种以上的给药途径。
观察时间：依毒性反应快、慢而定，一般不少于 3天。
观察指标：密切注意动物的各种反应，并详细记 录。
实验条件：室温控制在20℃上下；给药前要禁食 1夜，保证体重一致。
试验测定方法：所用方法很多，如加权回归机率 单位法、简化机率单位法、改良的冠氏法、机 率单位－对数剂量绘图法、序贯法等。
致的途径。临床用药为静脉注射者，大鼠可采 用其他适当给药途径。
试验周期 长毒试验给药时间一般为临床试验用药期
的2～3倍，最长半年。
观察指标
① 一般观察 体重、食量、外观体征、行为活动、粪便 性状等。
1．动物 常用小鼠、大鼠、猫、犬类，最好采用清醒动物，也可用
麻醉动物。
2．观察指标 精神神经系统 小鼠或大鼠的自主活动，与中枢抑制药有无协 同作用（延长巴比妥类的睡眠时间，和睡眠率）对中枢兴奋药 有拮抗作用（对戊四唑和士的宁所致惊厥的影响）。 心血管系统 观察药物对麻醉猫或犬的血压、心率和心电图的 影响。 呼吸系统 观察给药前、后呼吸频率、呼吸深度的变化。 其他 根据药物作用特点，观察相应的指标。 3．药物 给药途径 给药途径应与临床一致。否则应申述理由。 剂量 选择主要药效作用的2～3个剂量。 对照 同时应设相应的溶剂对照组。
中药新药药理学研究的基本内容 →对受试药物的要求
1．药材须经生药学家鉴定，符合标准，并明确品种、 产地、药用部位、炮制方法等。
2．新中药复方制剂的处方必须固定。制剂的生产工 艺及质量基本稳定，与临床用药的剂型和质量标准 相同。
3．对注射给药或离体试验，应注意药物中杂质、不 溶物质、电解质、酸碱度等因素对试验结果的干扰。
应选用两种以上的给药途径。
观察时间：依毒性反应快、慢而定，一般不少于 3天。
观察指标：密切注意动物的各种反应，并详细记 录。
实验条件：室温控制在20℃上下；给药前要禁食 1夜，保证体重一致。
试验测定方法：所用方法很多，如加权回归机率 单位法、简化机率单位法、改良的冠氏法、机 率单位－对数剂量绘图法、序贯法等。
致的途径。临床用药为静脉注射者，大鼠可采 用其他适当给药途径。
试验周期 长毒试验给药时间一般为临床试验用药期
的2～3倍，最长半年。
观察指标
① 一般观察 体重、食量、外观体征、行为活动、粪便 性状等。
《新药研制与开发》课件
《新药研制与开发》ppt课件
目录
• 新药研制概述 • 新药发现与靶点验证 • 临床前研究与药学研究 • 新药临床试验与审批上市 • 新药上市后的监测与评价
01
新药研制概述
新药的定义与分类
总结词
明确新药的定义，了解新药的分类标 准。
详细描述
新药是指未被批准上市的药物，包括 创新药物和改良型药物。根据新药的 来源和特点，可以分为化学药、生物 药和中成药等不同类型。
试验提供科学依据。
药学研究还需要进行药物制剂的工艺验证和质量控制 ，以确保药物制剂的稳定性和一致性。
药学研究是新药研制过程中的重要阶段，主要 涉及药物的理化性质、药效学、药代动力学等 方面的研究。
药学研究需要综合考虑药物的稳定性、安全性和 有效性，以确保药物在临床应用中的安全性和有 效性。
药效学研究
药代动力学研究还需要进行药 物相互作用的研究，以了解药 物与其他药物或食物相互作用 的可能性。
04
新药临床试验与审批上市
Ⅰ期临床试验
总结词
初步安全性评估
总结词
小规模试验
详细描述
Ⅰ期临床试验是新药研发的早期阶段，主要目的是评估新 药在人体中的安全性和耐受性，确定药物的有效剂量范围 ，以及初步探索药物的治疗效果。
药物体外活性评价
细胞模型
建立靶点相关的细胞模型，模拟药物作用环境，评估候选药物在细胞水平上的活性。
药效学评价
通过药效学实验，如细胞增殖、凋亡、信号转导等实验，对候选药物的疗效和作用机制进行评估。
03
临床前研究与药学研究
药学研究
药学研究的目标是确定药物的剂型、给药途径 、制备工艺和质量控制标准等，为后续的临床
据。
药物经济学评价
目录
• 新药研制概述 • 新药发现与靶点验证 • 临床前研究与药学研究 • 新药临床试验与审批上市 • 新药上市后的监测与评价
01
新药研制概述
新药的定义与分类
总结词
明确新药的定义，了解新药的分类标 准。
详细描述
新药是指未被批准上市的药物，包括 创新药物和改良型药物。根据新药的 来源和特点，可以分为化学药、生物 药和中成药等不同类型。
试验提供科学依据。
药学研究还需要进行药物制剂的工艺验证和质量控制 ，以确保药物制剂的稳定性和一致性。
药学研究是新药研制过程中的重要阶段，主要 涉及药物的理化性质、药效学、药代动力学等 方面的研究。
药学研究需要综合考虑药物的稳定性、安全性和 有效性，以确保药物在临床应用中的安全性和有 效性。
药效学研究
药代动力学研究还需要进行药 物相互作用的研究，以了解药 物与其他药物或食物相互作用 的可能性。
04
新药临床试验与审批上市
Ⅰ期临床试验
总结词
初步安全性评估
总结词
小规模试验
详细描述
Ⅰ期临床试验是新药研发的早期阶段，主要目的是评估新 药在人体中的安全性和耐受性，确定药物的有效剂量范围 ，以及初步探索药物的治疗效果。
药物体外活性评价
细胞模型
建立靶点相关的细胞模型，模拟药物作用环境，评估候选药物在细胞水平上的活性。
药效学评价
通过药效学实验，如细胞增殖、凋亡、信号转导等实验，对候选药物的疗效和作用机制进行评估。
03
临床前研究与药学研究
药学研究
药学研究的目标是确定药物的剂型、给药途径 、制备工艺和质量控制标准等，为后续的临床
据。
药物经济学评价
新药设计与开发的基本途径和方法引言培训课件(共55张PPT)
3. 脂水分配系数表示方法
4.
P值
5.
LgP〔因P数值较大〕
6. 数学表达式为：
P C0 CW
培训专用
药物的理化性质对药效的影响
4. 意义 P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结 构的改变对脂水分配系数发生显著的影响； 不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同， 只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药 物的疗效。
培训专用
药物化学结构对药效的影响
➢ 由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立 体异构，即几何异构和光学异构对药效有较大的影 响。
几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内 旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理 活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。
0.72nm
H O
7. 1983-1988上市的1039个新化学实体中，
8.
占28.3%，占15.8%，法国占6.6%,
9.
西德占12.7%，意大利占5.1%，瑞士占
9.1%,
10.
英国占7.4%， 比利时占3.6%，8个国家
占总数的88.6%。
培训专用
Introduction
➢ 新药研发 R&D of New Drugs 新药 新药研发过程
期的病死率和死亡率的研究。
培训专用
新药研究的发现阶段
创新思想 新药设计
化学合成〔植物来源、抗生素…〕
工艺专利 构效关系研究 活性筛选
药物靶点寻找
生物信息学 ……… ……… ………
创造阶段〔先导化合物发现〕 获得自主知识产权〔化合物专利〕
培训专用
新药研究的开发阶段
药效学试验
用途专利
药理学试验 毒理学试验
第四章 多剂量给药课件生物技术药物制剂
口服途径给药
蛋白质类药物的口服给药存在以下限制： ① 蛋白质类药物的胃肠道降解。 ② 胃肠粘膜的穿透性差。 ③ 形成多聚体。
其它给药途径
给药途径
优点
缺点
鼻粘膜
肺给药 直肠给药 颊粘膜给药 透皮给药
容易接受，吸收快，低蛋白 酶的活避免性，避免肝首过效 应
相对易于接受，吸收快，低蛋白酶活性，有胰岛 素吸收实例
2.蛋白质的不稳定性 ➢ 化学不稳定 ➢ 物理不稳定
蛋白质药物的不稳定性
化学不稳定
物理不稳定
A 水解 去酰胺化
分子内氨基分解
肽基转移
B 氧化 C 外消旋 D β-消除 E 二硫键的转变
A 变性 B 表面吸附 C 聚集 D 沉淀
（三） 蛋白质类药物的评价方法
✓ 液相色谱法 ✓ 光谱法 ✓ 定性与制备工艺
冷冻干燥蛋白质药物制剂 冻干制备蛋白质类药物主要考虑的问题 ▪ ⅰ）选择适宜的辅料 提高蛋白质类药物 在干燥过程和贮藏中的稳定性。 ▪ ⅱ）冷冻干燥工艺参数的优化 如最低、 最高干燥温度，干燥时间、真空度等。 喷雾干燥蛋白质制剂 蛋白质类药物的控 释制剂、吸入剂、微球制剂
氯化钠、氯化钾。
蛋白质液体制剂工艺中应注意的问题
包装容器的选择、过滤膜的选择 吸附性较小 快速筛选蛋白质处方的方法 • ⅰ）比较不同处方的蛋白质伸展温度Tm：Tm定 义为50%蛋白质分子伸展的温度。Tm ↑，蛋白质 的稳定性↑。 • ⅱ）C50%值的比较：C50% 值是蛋白质分子50% 变性时变性剂的浓度， C50% ↑ ，制剂稳定性↑ 。 • ⅲ）红外光谱变化的比较 稳定性研究
注射给药
蛋白质、多肽类药物多采用注射途径给药 静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腹腔注射 蛋白质、多肽类药物一般体内半衰期较短 延长体内半衰期方法 ❖ 静脉注射给药改为肌肉注射或皮下注射 ❖ 采取新的给药系统延缓药物的释放 如输入泵、 生物降解微球、复乳、脂质体。 ❖ 对蛋白质的分子进行化学修饰以抑制其清除 目前最有希望的是用PEG修饰。
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前体药物 主要以代谢方式消除的药物 药物相互作用 特殊药动学研究（肝功差,肾功差,老人） 不同种族、群体，特殊人群
新药临床药物动力学研究的基本要求 GCP
1 受试对象 健康志愿者,必要时可用患病志愿者. 男女兼有,19-45岁,相差<10岁.
体重在标准体重±10%,体重指数在20-24. 体重指数 = 体重(kg)/身高(M)2
第十六章 药物动力学 在新药开发中的应用
南京医科大学药学院 药剂教研室
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求
7、给药
1)药液灌胃 先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠) 再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠) 再灌50ml(3ml)生理盐水.压管抽出
2)药片灌胃 用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出
(2) 注意环境对试验的干扰 剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻
(3) 注意观察不良反应 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应
第二节 生物利用度与生物等效性评价
一、生物利用度的概念 生物利用度（bioavailability）指制剂中药物被吸
收进入体循环的速度与程度。 绝对生物利用度（absolute bioavailability，F） 参比：静脉注射制剂 用于药料药及新剂型的研究 相对生物利用度（relative bioavailability, Fr） 参比：吸收最好的剂型或制剂 剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究
2 测定方法 选用专一性强灵敏度高,误差小者 注意标准品及内标的来源和纯度
指标与要求: 标准曲线,灵敏度,特异性,精密度 准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性
3 试验药物 应是经药检合格的同批号制剂
4 试验设计
剂量在临床有效量及耐受量范围内 至少3个剂量,每组 8-12人,可同时试验
先初试 2 人做13-16点,每转折段选3-4点
生物等效性评价方法： 临床随机对照试验评价方法 生物利用度评价方法
目前实际要求进行生物利用度或生 物等效性研究的药物主要有：
新开发的药物产品，特别是口服制剂
改变剂型的产品 改变处方与工艺的产品及
生物等效 性研究
生产已有国家标准的产品
预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物
水溶性低的药物 溶解速度慢的药物
40
30
20
10
0
0
6
12
18
24
药物动力学研究数据处理
由每个受试者的各时间的血药浓度 分别绘出血浓-时间曲线(C-t曲线) 先计算每人的药物代谢动力学参数 再计算均数及标准差.不宜用血浓均值 用NONMEN,PCNONLIN,3P87/97,NDST等软件
人体药动学研究中应注意的问题
(1) 注意饮食对试验的干扰 食物种类,炭酸,酸性或含醇饮料
尿药浓度 药理效应法
绝对生物 X X u u利 ((P IV //OD D )用 ) o o ((IPV 度 ssO )e e 1 ) 0% 0 相对生物 X X u u利 ((R T//))D D 用 o o ((T Rss 度 ))1e e0% 0
四、影响生物利用度的因素
剂型的影响 药物在胃肠道内的代谢分解 肝首过效应 受试者本身变异的影响
二、生物等效性与生物等效性评价方法
生物等效性（bioequivalence，BE） 药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性 一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予 相同剂量，其吸收速度与程度没有明显差异。
药学等效性（pharmaceutical bioequivalence） 是相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指 标符合同一规定标准时所具有的质量性质。
研究中血样一般不得少于10点(11-13个点)
静注者取零时血药浓度(Co)
尿样应在用药前排空尿液 每隔2-4h 一次,收取24-48h的尿样 记录尿量,取一定容5点,选出
60
0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 8 12 24
50
较合适的10个点(黄实心点)
在胃肠道中不稳定的药物 有特殊理化性质的药物
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标
生物等效性是保证同一药物不同制剂质量一致性的 主要依据
三、评价（测定）生物利用度的方法
血药浓度
FAU(PC O /)Do(PsOe)10% 0 AU(IC V/)Do(IsVe)
Fr A AU U((R TC C //))D Do o((R T ss))ee10% 0
3)静注 用下肢隐静脉(颈外静脉)可手术暴露. 个别情况可腹腔注射.不用皮下注射.
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求
7、 取血 预先制备肝素附壁管抗凝 总采血量不超过体重的1/100.
犬 颈外静脉,上腔静脉,舌下静脉 鼠 颈外静脉,尾静脉(允许减压加温)
8、 专人计时 先制表,处理后填入操作人姓名
五、生物利用度研究的基本要求
研究单位的基本条件 供试品的基本要求
通过临床前审评 获得临床试验批文 GMP车间生产，符合审订的药品标准
参比制剂的选择
在我国已获得上市许可、有合法来源的药物制剂
5 活性代谢物及其药代(创新药加做) 6 对药酶的影响 (创新药加做)
四、新药临床药物动力学研究的基本内容与要求
新药临床药物动力学研究的内容
保障用药的有效性和安全性 ➢ I期: 健康受试者
单次及多次给药 食物的影响（口服） 决定给药方案,用法,用量,间隔时间
证实速释,缓释,控释特征 ➢ II期或III期： 相应病人
9、 编号 编好取用,专人发管收管 药名,剂量号,动物号,(周期号),时间序号 如( A3-2-1-5,B6-13-2-5等)
10、血样点 血样一般不少于10点, 9～13点，吸收相 2～3点，达峰处2～3点，分布相2～3点 ，消除相
3～4点，初试 2 例, 静注者取零时血药浓度(C0)
三、新药临床前药物动力学研究的试验部分
1 药代特征及药代参数:与人体药代相同 对水溶性药物提供绝对生物利用度(口服吸收率)
F = AUCNV / AUCIV
2 组织分布 12种脏器组织的3个时相的药浓 3 血浆蛋白结合率 3个浓度,重复3次 4 排泄试验
测尿,粪.胆汁中药浓（一定的时间间隔收集） 至少用5只动物的数据 由肾排泄者算肾排量,肾排速率
新药临床药物动力学研究的基本要求 GCP
1 受试对象 健康志愿者,必要时可用患病志愿者. 男女兼有,19-45岁,相差<10岁.
体重在标准体重±10%,体重指数在20-24. 体重指数 = 体重(kg)/身高(M)2
第十六章 药物动力学 在新药开发中的应用
南京医科大学药学院 药剂教研室
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求
7、给药
1)药液灌胃 先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠) 再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠) 再灌50ml(3ml)生理盐水.压管抽出
2)药片灌胃 用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出
(2) 注意环境对试验的干扰 剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻
(3) 注意观察不良反应 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应
第二节 生物利用度与生物等效性评价
一、生物利用度的概念 生物利用度（bioavailability）指制剂中药物被吸
收进入体循环的速度与程度。 绝对生物利用度（absolute bioavailability，F） 参比：静脉注射制剂 用于药料药及新剂型的研究 相对生物利用度（relative bioavailability, Fr） 参比：吸收最好的剂型或制剂 剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究
2 测定方法 选用专一性强灵敏度高,误差小者 注意标准品及内标的来源和纯度
指标与要求: 标准曲线,灵敏度,特异性,精密度 准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性
3 试验药物 应是经药检合格的同批号制剂
4 试验设计
剂量在临床有效量及耐受量范围内 至少3个剂量,每组 8-12人,可同时试验
先初试 2 人做13-16点,每转折段选3-4点
生物等效性评价方法： 临床随机对照试验评价方法 生物利用度评价方法
目前实际要求进行生物利用度或生 物等效性研究的药物主要有：
新开发的药物产品，特别是口服制剂
改变剂型的产品 改变处方与工艺的产品及
生物等效 性研究
生产已有国家标准的产品
预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物
水溶性低的药物 溶解速度慢的药物
40
30
20
10
0
0
6
12
18
24
药物动力学研究数据处理
由每个受试者的各时间的血药浓度 分别绘出血浓-时间曲线(C-t曲线) 先计算每人的药物代谢动力学参数 再计算均数及标准差.不宜用血浓均值 用NONMEN,PCNONLIN,3P87/97,NDST等软件
人体药动学研究中应注意的问题
(1) 注意饮食对试验的干扰 食物种类,炭酸,酸性或含醇饮料
尿药浓度 药理效应法
绝对生物 X X u u利 ((P IV //OD D )用 ) o o ((IPV 度 ssO )e e 1 ) 0% 0 相对生物 X X u u利 ((R T//))D D 用 o o ((T Rss 度 ))1e e0% 0
四、影响生物利用度的因素
剂型的影响 药物在胃肠道内的代谢分解 肝首过效应 受试者本身变异的影响
二、生物等效性与生物等效性评价方法
生物等效性（bioequivalence，BE） 药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性 一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予 相同剂量，其吸收速度与程度没有明显差异。
药学等效性（pharmaceutical bioequivalence） 是相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指 标符合同一规定标准时所具有的质量性质。
研究中血样一般不得少于10点(11-13个点)
静注者取零时血药浓度(Co)
尿样应在用药前排空尿液 每隔2-4h 一次,收取24-48h的尿样 记录尿量,取一定容5点,选出
60
0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 8 12 24
50
较合适的10个点(黄实心点)
在胃肠道中不稳定的药物 有特殊理化性质的药物
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标
生物等效性是保证同一药物不同制剂质量一致性的 主要依据
三、评价（测定）生物利用度的方法
血药浓度
FAU(PC O /)Do(PsOe)10% 0 AU(IC V/)Do(IsVe)
Fr A AU U((R TC C //))D Do o((R T ss))ee10% 0
3)静注 用下肢隐静脉(颈外静脉)可手术暴露. 个别情况可腹腔注射.不用皮下注射.
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求
7、 取血 预先制备肝素附壁管抗凝 总采血量不超过体重的1/100.
犬 颈外静脉,上腔静脉,舌下静脉 鼠 颈外静脉,尾静脉(允许减压加温)
8、 专人计时 先制表,处理后填入操作人姓名
五、生物利用度研究的基本要求
研究单位的基本条件 供试品的基本要求
通过临床前审评 获得临床试验批文 GMP车间生产，符合审订的药品标准
参比制剂的选择
在我国已获得上市许可、有合法来源的药物制剂
5 活性代谢物及其药代(创新药加做) 6 对药酶的影响 (创新药加做)
四、新药临床药物动力学研究的基本内容与要求
新药临床药物动力学研究的内容
保障用药的有效性和安全性 ➢ I期: 健康受试者
单次及多次给药 食物的影响（口服） 决定给药方案,用法,用量,间隔时间
证实速释,缓释,控释特征 ➢ II期或III期： 相应病人
9、 编号 编好取用,专人发管收管 药名,剂量号,动物号,(周期号),时间序号 如( A3-2-1-5,B6-13-2-5等)
10、血样点 血样一般不少于10点, 9～13点，吸收相 2～3点，达峰处2～3点，分布相2～3点 ，消除相
3～4点，初试 2 例, 静注者取零时血药浓度(C0)
三、新药临床前药物动力学研究的试验部分
1 药代特征及药代参数:与人体药代相同 对水溶性药物提供绝对生物利用度(口服吸收率)
F = AUCNV / AUCIV
2 组织分布 12种脏器组织的3个时相的药浓 3 血浆蛋白结合率 3个浓度,重复3次 4 排泄试验
测尿,粪.胆汁中药浓（一定的时间间隔收集） 至少用5只动物的数据 由肾排泄者算肾排量,肾排速率