第四章 多剂量给药课件新药开发
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第十六章 药物动力学 在新药开发中的应用
南京医科大学药学院 药剂教研室
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求
7、给药
1)药液灌胃 先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠) 再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠) 再灌50ml(3ml)生理盐水.压管抽出
2)药片灌胃 用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出
9、 编号 编好取用,专人发管收管 药名,剂量号,动物号,(周期号),时间序号 如( A3-2-1-5,B6-13-2-5等)
10、血样点 血样一般不少于10点, 9～13点，吸收相 2～3点，达峰处2～3点，分布相2～3点 ，消除相
3～4点，初试 2 例, 静注者取零时血药浓度(C0)
三、新药临床前药物动力学研究的试验部分
5 活性代谢物及其药代(创新药加做) 6 对药酶的影响 (创新药加做)
四、新药临床药物动力学研究的基本内容与要求
新药临床药物动力学研究的内容
保障用药的有效性和安全性 ➢ I期: 健康受试者
单次及多次给药 食物的影响（口服） 决定给药方案,用法,用量,间隔时间
证实速释,缓释,控释特征 ➢ II期或III期： 相应病人
生物等效性评价方法： 临床随机对照试验评价方法 生物利用度评价方法
目前实际要求进行生物利用度或生 物等效性研究的药物主要有：
新开发的药物产品，特别是口服制剂
改变剂型的产品 改变处方与工艺的产品及
生物等效 性研究
生产已有国家标准的产品
预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物
水溶性低的药物 溶解速度慢的药物
前体药物 主要以代谢方式消除的药物 药物相互作用 特殊药动学研究（肝功差,肾功差,老人） 不同种族、群体，特殊人群
新药临床药物动力学研究的基本要求 GCP
1 受试对象 健康志愿者,必要时可用患病志愿者. 男女兼有,19-45岁,相差<10岁.
体重在标准体重±10%,体重指数在20-24. 体重指数 = 体重(kg)/身高(M)2
(2) 注意环境对试验的干扰 剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻
(3) 注意观察不良反应 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应
第二节 生物利用度与生物等效性评价
一、生物利用度的概念 生物利用度（bioavailability）指制剂中药物被吸
收进入体循环的速度与程度。 绝对生物利用度（absolute bioavailability，F） 参比：静脉注射制剂 用于药料药及新剂型的研究 相对生物利用度（relative bioavailability, Fr） 参比：吸收最好的剂型或制剂 剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究
研究中血样一般不得少于10点(11-13个点)
静注者取零时血药浓度(Co)
尿样应在用药前排空尿液 每隔2-4h 一次,收取24-48h的尿样 记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用
80
70
先初试2 人,各测15点,选出
60
0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 8 12 24
50
较合适的10个点(黄实心点)
二、生物等效性与生物等效性评价方法
生物等效性（bioequivalence，BE） 药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性 一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予 相同剂量，其吸收速度与程度没有明显差异。
药学等效性（pharmaceutical bioequivalence） 是相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指 标符合同一规定标准时所具有的质量性质。
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药物动力学研究数据处理
由每个受试者的各时间的血药浓度 分别绘出血浓-时间曲线(C-t曲线) 先计算每人的药物代谢动力学参数 再计算均数及标准差.不宜用血浓均值 用NONMEN,PCNONLIN,3P87/97,NDST等软件
人体药动学研究中应注意的问题
(1) 注意饮食对试验的干扰 食物种类,炭酸,酸性或含醇饮料
五、生物利用度研究的基本要求
研究单位的基本条件 供试品的基本要求
通过临床前审评 获得临床试验批文 GMP车间生产，符合审订的药品标准
参比制剂的选择
在我国已获得上市许可、有合法来源的药物制剂
尿药浓度 药理效应法
来自百度文库
绝对生物 X X u u利 ((P IV //OD D )用 ) o o ((IPV 度 ssO )e e 1 ) 0% 0 相对生物 X X u u利 ((R T//))D D 用 o o ((T Rss 度 ))1e e0% 0
四、影响生物利用度的因素
剂型的影响 药物在胃肠道内的代谢分解 肝首过效应 受试者本身变异的影响
1 药代特征及药代参数:与人体药代相同 对水溶性药物提供绝对生物利用度(口服吸收率)
F = AUCNV / AUCIV
2 组织分布 12种脏器组织的3个时相的药浓 3 血浆蛋白结合率 3个浓度,重复3次 4 排泄试验
测尿,粪.胆汁中药浓（一定的时间间隔收集） 至少用5只动物的数据 由肾排泄者算肾排量,肾排速率
在胃肠道中不稳定的药物 有特殊理化性质的药物
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标
生物等效性是保证同一药物不同制剂质量一致性的 主要依据
三、评价（测定）生物利用度的方法
血药浓度
FAU(PC O /)Do(PsOe)10% 0 AU(IC V/)Do(IsVe)
Fr A AU U((R TC C //))D Do o((R T ss))ee10% 0
2 测定方法 选用专一性强灵敏度高,误差小者 注意标准品及内标的来源和纯度
指标与要求: 标准曲线,灵敏度,特异性,精密度 准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性
3 试验药物 应是经药检合格的同批号制剂
4 试验设计
剂量在临床有效量及耐受量范围内 至少3个剂量,每组 8-12人,可同时试验
先初试 2 人做13-16点,每转折段选3-4点
3)静注 用下肢隐静脉(颈外静脉)可手术暴露. 个别情况可腹腔注射.不用皮下注射.
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求
7、 取血 预先制备肝素附壁管抗凝 总采血量不超过体重的1/100.
犬 颈外静脉,上腔静脉,舌下静脉 鼠 颈外静脉,尾静脉(允许减压加温)
8、 专人计时 先制表,处理后填入操作人姓名
南京医科大学药学院 药剂教研室
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求
7、给药
1)药液灌胃 先灌生理盐水10ml(犬)2ml(大鼠) 再灌药液或混悬液40ml(犬)5ml(大鼠) 再灌50ml(3ml)生理盐水.压管抽出
2)药片灌胃 用血管钳送到咽后壁,再灌盐水.压管抽出
9、 编号 编好取用,专人发管收管 药名,剂量号,动物号,(周期号),时间序号 如( A3-2-1-5,B6-13-2-5等)
10、血样点 血样一般不少于10点, 9～13点，吸收相 2～3点，达峰处2～3点，分布相2～3点 ，消除相
3～4点，初试 2 例, 静注者取零时血药浓度(C0)
三、新药临床前药物动力学研究的试验部分
5 活性代谢物及其药代(创新药加做) 6 对药酶的影响 (创新药加做)
四、新药临床药物动力学研究的基本内容与要求
新药临床药物动力学研究的内容
保障用药的有效性和安全性 ➢ I期: 健康受试者
单次及多次给药 食物的影响（口服） 决定给药方案,用法,用量,间隔时间
证实速释,缓释,控释特征 ➢ II期或III期： 相应病人
生物等效性评价方法： 临床随机对照试验评价方法 生物利用度评价方法
目前实际要求进行生物利用度或生 物等效性研究的药物主要有：
新开发的药物产品，特别是口服制剂
改变剂型的产品 改变处方与工艺的产品及
生物等效 性研究
生产已有国家标准的产品
预防与治疗严重疾病的药物 治疗指数窄的药物
水溶性低的药物 溶解速度慢的药物
前体药物 主要以代谢方式消除的药物 药物相互作用 特殊药动学研究（肝功差,肾功差,老人） 不同种族、群体，特殊人群
新药临床药物动力学研究的基本要求 GCP
1 受试对象 健康志愿者,必要时可用患病志愿者. 男女兼有,19-45岁,相差<10岁.
体重在标准体重±10%,体重指数在20-24. 体重指数 = 体重(kg)/身高(M)2
(2) 注意环境对试验的干扰 剧烈活动,终日卧床,紧张,出汗,呕吐,腹泻
(3) 注意观察不良反应 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应
第二节 生物利用度与生物等效性评价
一、生物利用度的概念 生物利用度（bioavailability）指制剂中药物被吸
收进入体循环的速度与程度。 绝对生物利用度（absolute bioavailability，F） 参比：静脉注射制剂 用于药料药及新剂型的研究 相对生物利用度（relative bioavailability, Fr） 参比：吸收最好的剂型或制剂 剂型之间或同种剂型不同制剂之间的比较研究
研究中血样一般不得少于10点(11-13个点)
静注者取零时血药浓度(Co)
尿样应在用药前排空尿液 每隔2-4h 一次,收取24-48h的尿样 记录尿量,取一定容量尿液,冷冻备用
80
70
先初试2 人,各测15点,选出
60
0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 8 12 24
50
较合适的10个点(黄实心点)
二、生物等效性与生物等效性评价方法
生物等效性（bioequivalence，BE） 药物临床疗效、不良反应与毒性的一致性 一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予 相同剂量，其吸收速度与程度没有明显差异。
药学等效性（pharmaceutical bioequivalence） 是相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指 标符合同一规定标准时所具有的质量性质。
40
30
20
10
0
0
6
12
18
24
药物动力学研究数据处理
由每个受试者的各时间的血药浓度 分别绘出血浓-时间曲线(C-t曲线) 先计算每人的药物代谢动力学参数 再计算均数及标准差.不宜用血浓均值 用NONMEN,PCNONLIN,3P87/97,NDST等软件
人体药动学研究中应注意的问题
(1) 注意饮食对试验的干扰 食物种类,炭酸,酸性或含醇饮料
五、生物利用度研究的基本要求
研究单位的基本条件 供试品的基本要求
通过临床前审评 获得临床试验批文 GMP车间生产，符合审订的药品标准
参比制剂的选择
在我国已获得上市许可、有合法来源的药物制剂
尿药浓度 药理效应法
来自百度文库
绝对生物 X X u u利 ((P IV //OD D )用 ) o o ((IPV 度 ssO )e e 1 ) 0% 0 相对生物 X X u u利 ((R T//))D D 用 o o ((T Rss 度 ))1e e0% 0
四、影响生物利用度的因素
剂型的影响 药物在胃肠道内的代谢分解 肝首过效应 受试者本身变异的影响
1 药代特征及药代参数:与人体药代相同 对水溶性药物提供绝对生物利用度(口服吸收率)
F = AUCNV / AUCIV
2 组织分布 12种脏器组织的3个时相的药浓 3 血浆蛋白结合率 3个浓度,重复3次 4 排泄试验
测尿,粪.胆汁中药浓（一定的时间间隔收集） 至少用5只动物的数据 由肾排泄者算肾排量,肾排速率
在胃肠道中不稳定的药物 有特殊理化性质的药物
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标
生物等效性是保证同一药物不同制剂质量一致性的 主要依据
三、评价（测定）生物利用度的方法
血药浓度
FAU(PC O /)Do(PsOe)10% 0 AU(IC V/)Do(IsVe)
Fr A AU U((R TC C //))D Do o((R T ss))ee10% 0
2 测定方法 选用专一性强灵敏度高,误差小者 注意标准品及内标的来源和纯度
指标与要求: 标准曲线,灵敏度,特异性,精密度 准确度,回收率,稳定性,可靠性,规范性
3 试验药物 应是经药检合格的同批号制剂
4 试验设计
剂量在临床有效量及耐受量范围内 至少3个剂量,每组 8-12人,可同时试验
先初试 2 人做13-16点,每转折段选3-4点
3)静注 用下肢隐静脉(颈外静脉)可手术暴露. 个别情况可腹腔注射.不用皮下注射.
二、新药临床前药物动力学研究的基本要求
7、 取血 预先制备肝素附壁管抗凝 总采血量不超过体重的1/100.
犬 颈外静脉,上腔静脉,舌下静脉 鼠 颈外静脉,尾静脉(允许减压加温)
8、 专人计时 先制表,处理后填入操作人姓名