世界首例艾滋病治愈前后观(基因科学)

世界首例艾滋病治愈前后观

1.医学史上的奇迹——首例艾滋病治愈

美国人蒂莫西·布朗于1995年第一次被诊断为艾滋病，这对还在上大学的他来说宛如晴天霹雳，然而厄运之神却没有就此远离。2006年的一天，当他在路上骑着自行车时，突然感到浑身乏力。短暂的休息之后也无济于事，他只好前往医院求助。经诊断，他患上了白血病。同时被艾滋病与白血病缠身的他，好比拿到了一张判决书——死刑并缓期若干年执行。

2007年，布朗来到柏林找到了修特医生，修特医生是一名肿瘤病和血液病专家。修特说：“当时布朗的状态非常不好，病情正在恶化，几乎已经到了死亡的边缘。”修特清楚地意识到，干细胞移植是治疗布朗白血病的唯一希望。随即，修特做出一个决定：进行造血干细胞移植，先治白血病！

在手术成功之后，布朗停止服用之前的药物。三个月后的一次血液检测显示艾滋病毒居然在他体内完全消失！“真的不敢相信，我们治愈艾滋病的新方法竟然是这样开始的。”修特对记者说，“因为布朗患有艾滋病，本以为做完造血干细胞移植手术他依然会离开这个世界。真的没有想到，他竟然奇迹般地活了下来。现在，他体内已经没有艾滋病病毒了，已经不再吃药。”

如今的布朗已不再受艾滋病的任何困扰，在患病至今的许多年内，被幸运女神所眷顾的他仍一直坚持协助科学家们做各项艾滋病的治疗研究1。

1苗苗. HIV患者治愈之谜[J]. 科学大观园, 2014, 第22期:44-46. DOI:doi:10.3969/j.issn.1003-1871.2014.22.022.

患者接受大剂

三个月后

1、采集

从配型成功的正常

人的骨髓或血液中采集

造血干细胞2、处理血液或骨髓送实验室提纯浓缩干细胞

3、冷冻保存

4、重新输注解冻的干细胞再输入患者体内

量化疗或放疗

HIV

检测呈阴性图 1 造血干细胞移植流程图

2.20世纪的瘟疫——艾滋病究竟从何来？

WHO 报告2010年全世界存活HIV 携带者及艾滋病患者共3400万，新感染270万，全年死亡180万人。每天有超过7000人新发感染，全世界各地均有流行。这样一个令众人唯恐避之不及的疾病——艾滋病，到底是什么引起的的呢？

这便要从罪魁祸首——HIV 病毒谈起。HIV 即人类免疫缺陷病毒，于1983年在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，属逆转录病毒的一种。HIV 是如何在人体内感染细胞的呢？自其结构来看，HIV 的病毒外膜就如同它的外衣，其上装饰着gp120和gp41两种病毒膜蛋白，就像一只钩爪和一把钥匙。人体中的T 淋巴细胞等则充当着抵挡疾病的卫士，在它们的表面存在着名为CD4的蛋白受体，而gp120这只邪恶的钩爪可将其牢牢抓住，便于HIV 定位目标从而吸附于宿主细胞上。除CD4这个主要受体以外，HIV 的进入还依赖于细胞表面膜蛋白CCR5/CXCR4作为辅助受体2。在“帮凶”辅助受体的协助下，病毒与宿主细胞膜进一步接近，好比一个窃贼顺藤摸瓜。接着，它掏出了那把叫做gp41的钥匙，改变构象、转动锁孔，打开了一条通道，病毒包膜与细胞膜最终融合，病毒RNA 就

2余勇, 肖庚富, 李敏,等. 人类免疫缺陷病毒-1进入细胞的分子机制及相关药物的研究[J]. 生物化学与生物物理进展, 2003, 01期:13-18. DOI:doi:doi:10.3321/j.issn:1000-3282.2003.01.003.

这样成功进入了细胞。作为一种能攻击人体免疫系统的病毒，HIV把免疫系统中最重要的T 淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，使人体丧失免疫功能，同时并发一系列机会性感染及肿瘤，严重者可导致死亡。

图 2 HIV感染淋巴细胞的过程

3.奇迹的揭秘——柏林病人为何会痊愈？

在这场病毒与人类间“道高一尺、魔高一丈”的较量中，仍没有办法彻底将艾滋病根治，也难以研制出运用于人体的疫苗来抵挡病毒的进攻，因此艾滋病又被称为“20世纪的瘟疫”。目前仅能实现艾滋病的“功能性治愈”，而什么是“功能性治愈”呢？指的是通过一段时间的抗病毒治疗以后，即使停止使用药物，患者体内的病毒也不反弹，能够得到控制，但此时还有少量的病毒存在。那么“柏林病人”蒂莫西·布朗的案例又是怎么一回事呢？

世界首例艾滋病治愈者布朗痊愈其中的一个可能因素就是造血干细胞移植捐赠者本身携有一种罕见的基因突变，即CCR5的突变3。该基因的突变可以使得淋巴细胞对HIV病毒产生抵抗力，从而阻止它的猛烈进攻。布朗因此因祸得福，在治疗白血病的同时也治愈了艾滋病。事实上，“帮凶”之一的艾滋病病毒辅助受体CCR5正是由美国纽约大学Dan Littman 院士实验室的邓宏魁博士（现为北京大学教授）率先发现的，成果发表在Nature上，成为该领域的重大突破4，文章至今被引用3000多次。据说，当时恰巧有位美国人来找他，那

3朱文昌. CCR5基因多态性与HIV感染及疾病进展的关系:系统评价[D]. 南方医科大学, 2012.

4Deng H K, Liu R, Ellmeier W, et al. Deng H, Liu R, Ellmeier W, Choe S, Unutmaz D, Burkhart M, et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1[J]. Nature, 1996, 381.

人的困惑源于身边的伴侣都死于了艾滋，而自己竟仍没事。邓教授的研究小组立即对其采血进行化验，发现细胞表面没有CCR5受体。他们当时就提出设想，如果敲除人的CCR5受体基因，是不是就能够用于预防和治疗，甚至治愈艾滋病呢？没有想到，10多年后，“柏林病人”的出现让设想拉近了现实。

正是由于该基因的多态性分布差异很大，导致不同人群中感染艾滋病的概率大不相同。因而在这样一个谈“艾”色变的社会，有的人天生就不易感染HIV，有的人却成为了艾滋病的易感人群。身为中国人，我们离艾滋病毒究竟有多远呢？

研究显示，CCR5的突变主要存在于北欧高加索人群中，而在其他人群分布较少，在亚洲（以中国、印度和日本为代表）和非洲人群中等位突变频率的检出率极低5。这组数据意味着中国人群经病毒感染后更难阻止HIV进入细胞。

4.治疗的新曙光——基因编辑技术

CCR5基因可以说是艾滋病毒侵入人体细胞的帮凶，由此我们不难大胆假设，是否能够人为使CCR5基因变异，借助神奇的“魔法剪刀手”——基因编辑技术来改造基因，掐断HIV进入细胞的“生命线”，从而减少感染艾滋病的风险呢？

所谓基因编辑技术，即利用工具酶识别并在DNA特定的部位进行切割，再通过修复机制来实现基因的定向插入或缺失。目前，将基因修饰的造血干细胞（HSC）输入HIV患者体内是极具前景的治疗方法。简单来讲，就是将患者骨髓中的干细胞提取出来，转基因修饰其中与HIV复制、感染的相关基因，得到的干细胞即HSC，进行培养扩增后输回人体。这种干细胞在人体内可以逐渐重建被HIV破坏的免疫功能，而且对HIV有着很强的抵抗力6。

其实，前文所述的CCR5只是HIV的辅助受体之一，还有其他种类的辅助受体（如CXCR4、CCR1等）。不同类型的HIV病毒以及不同类型的细胞其辅助受体不尽相同，而且这些辅助受体在正常生理条件下发挥着重要作用，并不能够一概而论的敲除，因此，只针对CCR5单个基因进行改造并不能够彻底解决HIV感染及艾滋病治愈的问题。将基因编辑这项神奇的技术运用到造血干细胞的治疗中去也许会为人类筑起一道抵挡HIV病毒进攻的新防

线，但研究的道路依旧漫长。

5王晓辉, 冯铁建, 王福生,等. 中国HIV-1感染人群和普通人群四种基因多态性分布的差异分析[J]. 中国艾

滋病性病, 2004, 第3期:166-168. DOI:doi:10.3969/j.issn.1672-5662.2004.03.003.

6邓西龙, 唐小平. 应用造血干细胞治疗艾滋病的研究进展[J]. 中华临床感染病杂志, 2008, 1.

DOI:doi:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2008.02.016.