制备色谱在医药行业中的应用-陈峰海正药业
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• 8.高压制备系统由于整体仪器性能的优越性，因此自动化 程度高，重现性好，可节省大量人力成本。
• 高压制备缺点：成本高
制备色谱技术专家研讨会
应用案例
制备色谱技术专家研讨会
产品性质 • 微生物发酵所得，杂质结构相似 • 脂溶性 • 主要杂质RRT0.95，碳链接不同位置的异
构体
制备色谱技术专家研讨会
工业制备色谱的历史发展
原料药纯化面临的挑战 1.生产效率 2.环境效应 3.药品自身特点—纯度和杂质 • 三者互相牵制，最终决定原料药生产企业的效益
制备色谱技术专家研讨会
生产效率 环境效应 纯度 杂质
新 工艺 的开发
新设备的 开发应用
制备色谱技术专家研讨会
有益
环境 污染
1.废弃物回收 2.提高单位产值
10um 反相C18，DAC柱系统。
现行制备的优缺点
• 高压制备与中低压制备相比具有以下优点： 1.高压制备可将大部分化合物纯化到99%以上纯度，但是中
低压只能将极个别化合物提纯到此纯度，其它大部分化合 物很难达到此纯度。 2.高压制备的回收率较高，样品损耗较少，一般可以达到 70%以上，而中低压的回收率一般较低。 3.高压制备纯化效率高，一般情况下，每小时可以进一次样， 而中低压制备一般情况下制备效率较低，纯化一次需要几 小时甚至几天。 4.高压制备对于分离度低的化合物能够得到一定的分离效果， 而中低压对于此类化合物基本没有分离能力。
2.5
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制备色谱技术专家研讨会
高压制备纯化前后谱图比较
6.915 9.453
10.644 11.185
13.249 14.090 15.151 20.640
VWD1 A, Wavelength=195 nm (D:\ORIST\2007\070606\07060609.D) m AU
制备色谱技术专家研讨会
传统方法纯化前后图谱比较
6.915 9.453
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废弃物
制备色谱技术专家研讨会
药物生产面临的挑战
环境政策与法规 • 政府 • 社会责任 • 供应链 药品自身特点 • 注册：技术壁垒 • 质量：精益求精
制备色谱技术专家研讨会
挑战也是机会
原料生产
绿色工艺开发点
药物纯化
绿色工艺新的开发点
制剂生产
制备色谱技术专家研讨会
传统纯化方法存在的问题
一般结晶方法： • 选择性差 • 分离方法难开发 • 底物要求高 • 工艺重复性差，操作要求高
不同纯化方法效果比较
传统方法
• 异构体杂质无法除去 • 需要大量使用烷烃
• 回收率低，大量产品 残留于母液中
• 多次单元操作，工艺 繁琐
• 对操作人员要求高
高压制备方法
• 全部杂质0.1%以下
• 使用低级醇，环境友 好，易回收
• 回收率大于80%，母 液可再次纯化后回收
• 一次纯化Baidu Nhomakorabea成 • 操作简单，程序化
制备色谱技术专家研讨会
• 5.高压制备由于系统本身的价值，所以在安全方面更有保 障，配套的防爆系统的使其安全性远高于中低压设备。
• 6.高压制备由于本身效率较高，因此可以节约大量溶剂， 而且可以配备相关溶剂回收系统，因此相比中低压具有 更好的环保性。
• 7.高压制备由于柱长较短，可以在分析设备上进行方法开 发，然后再线性放大，新方法开发容易，而中低压设备 由于柱长一般较长，并且线性放大困难，因此新方法开 发难度大。
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制备色谱技术专家研讨会
高压制备所面临的挑战
• 硬件 • 技术
制备色谱技术专家研讨会
制备色谱的展望
高压制备液相色谱系统由于其纯化的高效性， 在减少时间成本、人力成本和原料成本以及整体 成本方面与中低压相比有非常明显的优势，必将 成为替代中低压色谱纯化工艺的良好途径。但随 着艾杰尔等国内成熟，高性价比高压制备填料的 推出，对于降低运行成本，工艺推广有积极意义。
由于C18(ODS)是长链烷基键合相，有较高的碳含量和更
好的疏水性，对各种类型的生物大分子有更强的适应能力，
因此在生物化学分析工作中应用的最为广泛，近年来，为
适应氨基酸、小肽等生物分子的分析任务，又发展了CH、
C3、C4等短链烷基键合相和大孔硅胶（20～40μm）。
目前工业制备的医药案例以反
相居多，采用
制备色谱技术专家研讨会
传统纯化方法存在的问题
一般中低压色谱方法： • 分离效果：杂质控制、选择性 • 分离效率：上样量、操作时间 • 回收率 • 载体重复利用 • 溶剂使用量 • 安全性
制备色谱技术专家研讨会
高压制备的优势
高压制备在绿色工艺开发方面的优势：
• 节约生产时间成本
原料生产
• 提高生产效率 • 提高纯化效率—纯度和杂质 • 安全保障和环境效益
药物纯化 制剂生产
绿色工艺新 的开发点
以上这些优势也使得药物纯化过程中绿
色工艺的开发成为可能。
制备色谱技术专家研讨会
工业制备在医药行业中的应用
1、大孔吸附树脂
大孔吸附树脂吸附作用是依靠它和被吸附的分子(吸附 质) 之间的范德华引力，通过它巨大的比表面进行物理吸附 而工作，使有机化合物根据有吸附力及其分子量大小可以 经一定溶剂洗脱分开而达到分离、纯化、除杂、浓缩等不 同目的。
制药工业离子交换树脂对发展新一代的抗菌素 及对原有抗菌素的质量改良具有重要作用。链霉 素的开发成功即是突出的例子。近年还在中药提 成等方面有所研究。
3、反相C18
反相C18（Octadecylsilyl，简称ODS），即十八烷基
硅烷键合硅胶填料，这种填料在反相色谱中发挥着极为重
要的作用，它可完成高效液相色谱70～80％的分析任务。
由于大孔树脂其本身组成与结构特点，具有吸附性和 筛选性相结合的分离，纯化多种功能，已广泛应用于环境 保护、化学工业、制药和医学卫生部门，特别适 用于生物化学制品、天然产物的分离纯化、药物 制备、有机化合物分离等各个领域。
制备色谱技术专家研讨会
2、离子交换树脂
离子交换树脂对溶液中的不同离子有不同的亲 和力，对它们的吸附有选择性。各种离子受树脂 交换吸附作用的强弱程度有一般的规律，但不同 的树脂可能略有差异。
• 高压制备缺点：成本高
制备色谱技术专家研讨会
应用案例
制备色谱技术专家研讨会
产品性质 • 微生物发酵所得，杂质结构相似 • 脂溶性 • 主要杂质RRT0.95，碳链接不同位置的异
构体
制备色谱技术专家研讨会
工业制备色谱的历史发展
原料药纯化面临的挑战 1.生产效率 2.环境效应 3.药品自身特点—纯度和杂质 • 三者互相牵制，最终决定原料药生产企业的效益
制备色谱技术专家研讨会
生产效率 环境效应 纯度 杂质
新 工艺 的开发
新设备的 开发应用
制备色谱技术专家研讨会
有益
环境 污染
1.废弃物回收 2.提高单位产值
10um 反相C18，DAC柱系统。
现行制备的优缺点
• 高压制备与中低压制备相比具有以下优点： 1.高压制备可将大部分化合物纯化到99%以上纯度，但是中
低压只能将极个别化合物提纯到此纯度，其它大部分化合 物很难达到此纯度。 2.高压制备的回收率较高，样品损耗较少，一般可以达到 70%以上，而中低压的回收率一般较低。 3.高压制备纯化效率高，一般情况下，每小时可以进一次样， 而中低压制备一般情况下制备效率较低，纯化一次需要几 小时甚至几天。 4.高压制备对于分离度低的化合物能够得到一定的分离效果， 而中低压对于此类化合物基本没有分离能力。
2.5
5
7.5
10
12.5
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17.5
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制备色谱技术专家研讨会
高压制备纯化前后谱图比较
6.915 9.453
10.644 11.185
13.249 14.090 15.151 20.640
VWD1 A, Wavelength=195 nm (D:\ORIST\2007\070606\07060609.D) m AU
制备色谱技术专家研讨会
传统方法纯化前后图谱比较
6.915 9.453
10.644 11.185
13.249 14.090 15.151 20.640
VWD1 A, Wavelength=195 nm (D:\ORIST\2007\070606\07060609.D) m AU
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废弃物
制备色谱技术专家研讨会
药物生产面临的挑战
环境政策与法规 • 政府 • 社会责任 • 供应链 药品自身特点 • 注册：技术壁垒 • 质量：精益求精
制备色谱技术专家研讨会
挑战也是机会
原料生产
绿色工艺开发点
药物纯化
绿色工艺新的开发点
制剂生产
制备色谱技术专家研讨会
传统纯化方法存在的问题
一般结晶方法： • 选择性差 • 分离方法难开发 • 底物要求高 • 工艺重复性差，操作要求高
不同纯化方法效果比较
传统方法
• 异构体杂质无法除去 • 需要大量使用烷烃
• 回收率低，大量产品 残留于母液中
• 多次单元操作，工艺 繁琐
• 对操作人员要求高
高压制备方法
• 全部杂质0.1%以下
• 使用低级醇，环境友 好，易回收
• 回收率大于80%，母 液可再次纯化后回收
• 一次纯化Baidu Nhomakorabea成 • 操作简单，程序化
制备色谱技术专家研讨会
• 5.高压制备由于系统本身的价值，所以在安全方面更有保 障，配套的防爆系统的使其安全性远高于中低压设备。
• 6.高压制备由于本身效率较高，因此可以节约大量溶剂， 而且可以配备相关溶剂回收系统，因此相比中低压具有 更好的环保性。
• 7.高压制备由于柱长较短，可以在分析设备上进行方法开 发，然后再线性放大，新方法开发容易，而中低压设备 由于柱长一般较长，并且线性放大困难，因此新方法开 发难度大。
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制备色谱技术专家研讨会
高压制备所面临的挑战
• 硬件 • 技术
制备色谱技术专家研讨会
制备色谱的展望
高压制备液相色谱系统由于其纯化的高效性， 在减少时间成本、人力成本和原料成本以及整体 成本方面与中低压相比有非常明显的优势，必将 成为替代中低压色谱纯化工艺的良好途径。但随 着艾杰尔等国内成熟，高性价比高压制备填料的 推出，对于降低运行成本，工艺推广有积极意义。
由于C18(ODS)是长链烷基键合相，有较高的碳含量和更
好的疏水性，对各种类型的生物大分子有更强的适应能力，
因此在生物化学分析工作中应用的最为广泛，近年来，为
适应氨基酸、小肽等生物分子的分析任务，又发展了CH、
C3、C4等短链烷基键合相和大孔硅胶（20～40μm）。
目前工业制备的医药案例以反
相居多，采用
制备色谱技术专家研讨会
传统纯化方法存在的问题
一般中低压色谱方法： • 分离效果：杂质控制、选择性 • 分离效率：上样量、操作时间 • 回收率 • 载体重复利用 • 溶剂使用量 • 安全性
制备色谱技术专家研讨会
高压制备的优势
高压制备在绿色工艺开发方面的优势：
• 节约生产时间成本
原料生产
• 提高生产效率 • 提高纯化效率—纯度和杂质 • 安全保障和环境效益
药物纯化 制剂生产
绿色工艺新 的开发点
以上这些优势也使得药物纯化过程中绿
色工艺的开发成为可能。
制备色谱技术专家研讨会
工业制备在医药行业中的应用
1、大孔吸附树脂
大孔吸附树脂吸附作用是依靠它和被吸附的分子(吸附 质) 之间的范德华引力，通过它巨大的比表面进行物理吸附 而工作，使有机化合物根据有吸附力及其分子量大小可以 经一定溶剂洗脱分开而达到分离、纯化、除杂、浓缩等不 同目的。
制药工业离子交换树脂对发展新一代的抗菌素 及对原有抗菌素的质量改良具有重要作用。链霉 素的开发成功即是突出的例子。近年还在中药提 成等方面有所研究。
3、反相C18
反相C18（Octadecylsilyl，简称ODS），即十八烷基
硅烷键合硅胶填料，这种填料在反相色谱中发挥着极为重
要的作用，它可完成高效液相色谱70～80％的分析任务。
由于大孔树脂其本身组成与结构特点，具有吸附性和 筛选性相结合的分离，纯化多种功能，已广泛应用于环境 保护、化学工业、制药和医学卫生部门，特别适 用于生物化学制品、天然产物的分离纯化、药物 制备、有机化合物分离等各个领域。
制备色谱技术专家研讨会
2、离子交换树脂
离子交换树脂对溶液中的不同离子有不同的亲 和力，对它们的吸附有选择性。各种离子受树脂 交换吸附作用的强弱程度有一般的规律，但不同 的树脂可能略有差异。