辛伐他汀胃漂浮型缓释片的制备及体外释放研究
缓控释制剂的研究进展
缓控释制剂的研究进展王武涛(陕理工生工院(系)生物工程专业072班，陕西汉中 723001) 【摘要】文章介绍近年来国内外缓释控释制剂的研究进展，为缓控释制剂提供参考。
近年来缓控释制剂的发展有常用辅料在缓控释制剂中的应用进展、三种缓释控释剂的释药特性、缓控释制剂技术研究进展等。
缓释控释制剂发展迅速，其研究发展具有广阔的前景。
【关键词】缓控释制剂;释药特性;研究进展缓释、控释制剂是以药物的疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无关这一概念为基础发展的第三代剂型。
缓(控)释制剂能够降低血药浓度波动，减少给药次数，提高疗效，降低不良反应，而且使用方便，同时相对于其他制剂，因其研究开发周期短、资金投入少、经济风险小、技术含量高、利润丰厚而为制药工业界所看重，是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向，因此越来越受到人们的广泛关注。
传统的药理学研究表明:心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、关节炎、偏头疼等都有昼夜节律性，例如哮喘、心肌梗死等多在凌晨发作，传统的制剂不能在最危险的时刻有效防治这些疾病的发生，而缓控释制剂则可以克服传统制剂的某些缺点。
随着科学技术的高速发展，新辅料、新材料、新设备和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等，更为药剂工作者在缓控释制剂领域的探索和发展提供了广阔空间。
目前其理论与技术发展日趋成熟，所研究的药物品种和制剂类型都不断增加和扩大，涉及的领域也越来越广泛，现将该制剂的研究进展综述如下。
一、常用辅料在缓控释制剂中的研究进展1(多糖水凝胶在缓控释制剂中的应用水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分子后形成的溶胀交联状态的半固体，其具有三维网状结构。
水凝胶与其他高分子聚合物的不同之处在于其显著的溶胀性能，这主要是由于水凝胶中存在大量的亲水基团，如一OH、一CONH2、一COOH、一SO3H等，因此能够吸收并保持大量水分。
不仅重量增加而且体积增大。
水凝胶对低分子溶质具有良好的透过性，自身具有优良的生物相容性、生物可降解性且容易合成。
胃漂浮片的研究进展
胃漂浮片的研究进展
王锐利;张淑秋
【期刊名称】《山西医科大学学报》
【年(卷),期】2005(036)002
【摘要】胃漂浮片(floating tablets)是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度，而在胃液中呈漂浮状态的制剂，主要是指根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂。
这种制剂能滞留于胃中，延长药物释放时间，改善药物的吸收，提高药物的生物利用度。
【总页数】3页(P260-262)
【作者】王锐利;张淑秋
【作者单位】山西医科大学药学院,太原,030001;山西医科大学药学院,太
原,030001
【正文语种】中文
【中图分类】R944.16
【相关文献】
1.羟丙基甲基纤维素对左金胃漂浮缓释片的漂浮性能和药物释放特征的影响 [J], 赵新慧;刘陶世;段金廒
2.胃漂浮缓释片研究Ⅰ硝苯啶胃漂浮缓释片的制备与性质 [J], 侯惠民;朱金屏
3.胃漂浮缓释片研究III核黄素胃漂浮缓释片 [J], 朱金屏;佘勇;侯惠民
4.PVP、PVA 为辅料的胃漂浮缓释片研究Ⅱ地尔硫胃漂浮缓释片 [J], 侯惠民;朱金屏;熊全美;钱惠康;顾卫国
5.辅料因素对胃漂浮片的制备及漂浮能力的影响 [J], 朴洪泽;林文辉;李翠芳;方亮;崔福德
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拉呋替丁胃漂浮缓释片工艺研究
骨架 材料 及 辅 加 剂 组 成 ， 口服 遇 胃液 后 ， 制 剂 表 面 形成 一 层 凝 胶 屏 用ＨＰ ＭＣ Ｋ１ ０ ０ Ｍ制 备 拉 呋替 丁 胃漂 浮 片。 障， 随着 时间延长屏 障厚度增加 ， 药物 进入 胃液 的扩散 速率受其 ② ＨＰ ＭＣ用量 的影响 ： 固定 处方 中拉呋替 丁及其 它辅料 用 以 ＨＰ ＭＣ Ｋ１ ０ ０ Ｍ为骨 架 材 料 ， ＨＰ ＭＣ 用量 分 别 为 ３ ０ ％， ４ ０ ％， 控制， 制剂 的相对密度小于胃内容物 （ １ ． ０ ０ ４ ｇ ／ ｍＬ ） 而持续 漂浮于 量 ， 胃液之 上， 实现胃部滞 留【 ｌ 】 。 ５ ０ ％， 以７ ５ ％乙醇为润湿剂湿法制粒 ， 制备样片， 依照１ ． ２ 释放 度测 １实 验 材 料 与仪 器 １ ． １实验 材 料 定方法， 测 定各 时 间点 累积 释 放 度 。 结果表明， 随 ＨＰ ＭＣ 用 量 的 增
Ｅ × ｐ Ｅ 口 工 Ｍ Ｅ Ｎ Ｔ Ａ Ｌ Ｂ Ｔ ｕ 口 Ｙ实 验 研 究 ｆ
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拉呋替 丁 胃漂浮 缓释片工艺研 究
董 旭 倪 华 丽 崔 美兰
山东齐都药业有限公司， 山东淄博
２ ５ ５ ４ ０ ０
【 摘 要 １目 的 寻 求 稳 定 的 拉 呋替 丁 （ Ｌ ａ ｆ ｕ ｔ ｉ ｄ ｉ ｎ ｅ ） 缓 释 长 效制 剂制 备 工 艺 ， 保 证 制 剂 药效 持 久 ， 提 高 患 者用 药 顺 应 性 。 方 法 通
的发 挥 受 胃排 空 时 间 限 制 。 正 常人 的 胃半 排 空 时 间 为 ３ Ｏ ～ ４ ５ ｍｉ ｎ 拉呋替丁及其它辅料用量， 在相同粒 度及用量前提下， 分别选择 黏
胃滞留漂浮型缓控释制剂的研究概况
物的生物毒性进行三维结构的QSAR研究,建立了较好的三维结构 保留时间的CoMFA模型,探讨了小分子化合物毒性数据预测的方法。
通过此实验,可以指导利用QSAR方法预测环境中未明成分的此类化合物的污染程度,并提供相关的结构类别信息:为进一步研究揭示有机污染物致毒机理以及利用QSAR方法指导化合物毒性数据预测提供了依据。
[参考文献][1] 王连生、韩朔睽.分子结构、性质与活性[M].北京:化学工业出版社,1997 P361 363[2] Cramer RD,Patterson DE,Bunce parativeMolecular Field Analysis(CoMFA)1.Effect of shape onBinding of Steroids to Carrier Proteins[J].Am Chem Soc1988,110:5959 5967.[3] Klebe G,Abraham U,Mietzner T,Molecular SimilarityIndices in a Comparative Analysis(CoMSIA)of DragMolecular to Create and Predict their Biological Activity[J].Med Chem,1994,37:4130 4146.[4] 李伟,易翔,肖培根,等.五味子素类抑制HIV活性的三维定量构效关系研究[J].化学学报,2002,60(7):1311 1317[5] 刘仲杰,刘叔倩.三维定量构效关系最新研究进展[J].河北科技大学学报,1999,20(1):17 21[6] 侯廷军,徐筱杰.比较分子场分析方法研究的最新进展[J].化学进展,2001,13(6):436 440[7] 张燕玲,王耘,李伟,等.酚类小分子透皮吸收的三维定量构效关系研究[J].北京中医药大学学报,2003,26(6):30 32[8] 张燕玲,郭亦然,王耘,等.化合物色谱保留参数与其三维结构关系的研究[J].色谱,2005,23(3):223 228 [9] Dun WJ.Wolds,Edlund U.Quant Struct Act Relat[J].1984,3:131.[10] 万升标,易翔,郭宗儒.1 咪唑基苯并二氮杂卓类法呢基蛋白转移酶抑制剂的三维定量构效关系研究[J].药学学报,2001,36(6):423 426!综述!胃滞留漂浮型缓控释制剂的研究概况曲 莉1,2,王智民1*,仝 燕1(1 中国中医科学院中药研究所,北京 100700;2 江西中医学院,江西南昌 330004)[摘要] 综述了胃滞留漂浮型缓控释给药系统的释药原理、漂浮性能的影响因素及制剂质量评价等方面的内容。
口服靶向定位给药制剂的研究概况
口服靶向定位给药制剂的研究概况张囡【摘要】口服靶向定位给药制剂目前已受到国内外药学界的广泛关注。
随着药物制剂向高效、长效、低毒方向发展，靶向或定位释放技术已经成为主要手段之一。
通过分析有关文献资料，归纳总结了口服靶向定位给药制剂的原理和常用材料，并介绍近年来口服靶向定位给、释药方法研究的最新动态及药剂学的一些最新方法。
口服靶向定位给药制剂作为现代药剂学的高新技术之一，有着重要的科研价值和经济价值。
【期刊名称】《山西中医学院学报》【年(卷),期】2016(017)003【总页数】4页(P67-70)【关键词】口服靶向定位给药;结肠定位释药;胃内滞留给药【作者】张囡【作者单位】天津市儿童医院，天津300074【正文语种】中文【中图分类】R54口服靶向定位给药制剂是指在口服之后依靠胃肠道的环境或者剂型自身的特性，能滞留在胃肠道某个特定的部位的药物新剂型。
由于这类制剂可以将药物定向传输至靶向器官，因此具有普通剂型所没有的优势。
口服靶向定位给药制剂的优点有：①药物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度可以得到提高。
②靶位药物浓度高，疗效提高，同时避免药物对非病变部位的毒副作用。
③降低个体差异造成的药物被动吸收。
目前按照药物释放部位可以将口服靶向定位制剂分为结肠靶向定位制剂和胃内滞留制剂。
前者通过制剂技术保护其中的药物避免在消化道上段释放，而到达结肠部位以后，通过物理、化学以及生物等作用方式，通过包衣膜的破裂或载体材料的迅速崩解使结肠定位制剂中的药物突然释放，并在结肠局部发挥治疗作用，或经过结肠部位吸收后通过血液输送至作用部位。
后者则通过特定的制剂技术将药物滞留在胃内，所释放的药物在胃内局部发挥作用，也可以通过吸收并输送到特定的部位来发挥作用［1］。
结肠从生理学角度看可分为升结肠、降结肠、横结肠和乙状结肠4部分，其中乙状结肠是多种疾病的易发区，因此也是口服结肠定位给药制剂的靶部位。
口服结肠定位给药系统，指通过药物传递技术，避免药物的胃肠道释放，将其直接运送到结肠部位释放，发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药系统。
多指标优化戊己胃内漂浮型缓释片制备工艺研究
修 回 日期 ：２ ０ １ ３ — １ ０ — １ ６
★
贵 州省科 学技术厅 中药现代化科技 产业研 究开发 专项（ 黔科合 中 ［ ２ ０ １ ０ １ ５ ０ １ ６ ） ： 戊 己胃漂浮缓释片的研制 ， 负责人 ： 刘文 。
★★ 通讯作 者 ： 刘文 ， 教授 ， 主要研 究方向 ： 中药新 制剂及新技 术。
收 稿 日期 ：２ ０ １ ２ — １ ２ — １ １
Ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｌ色 谱 柱 （ ２ ５ ０ ｍｍｘ ４ ． ６
ｍ ｍ ， ５ Ｉ ｘ ｍ） ， 流动 相为 ０ ． ０ ５ ｍ ｏ ｌ ・ Ｌ 磷酸 二氢钾 （ Ａ ） 乙腈 （ Ｂ ） ， 梯度 洗脱 ， ０ ～ ２ ０ ｍ ｉ ｎ ， １ １ ％Ｂ ； ２ ２ ～ ４ ４ ｍ ｉ ｎ ， ２ ８ ％Ｂ ； ４ ６ ～ ７ ０ ｍ ｉ ｎ ， ４ ０ ％Ｂ ，检测 波长 ２ ２ ５ ｎ ｍ，柱温
２ 实 验 与 结 果 ２ ． １ 色谱 条件
Ｌ Ｃ 一 ２ ０ Ａ 型液 相 色 谱 仪 （ 日本 岛 津 公 司 ） ， Ｓ Ｐ Ｄ 一 ２ ０ Ａ型紫外 一 可 见 检 测 器 （日本 岛 津 公 司 ） ， Ｈ Ｔ 一 ２ ０
型柱温箱 ， Ａ ｕ ｙ ２ ２ ０型电子天平 （ 日本 岛津公 司 ） ， 科 导Ｓ Ｋ ８ ２ １ ０ Ｈ Ｐ型 台式超声 波清洗器 （ 上海科 导超声 仪器 有 限公 司 ） ， Ｚ Ｒ Ｓ 一 ８型智能 溶 出度测定 仪 （ 天津
［ Ｗｏ ｒ ｌ ｄ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ￣ Ｍｏ ｄ ｅ ｒ ｎ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆＴ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｅ ｎ ａ ｎ ｄ Ｍａ ｔ ｅ ｎ ａ Ｍｅ ｄ ｗ ａ ］１ ６ ３ ８
胃内漂浮剂
胃内漂浮剂的研究进展班级：制药1082 姓名：杨兵玉学号：1081604229摘要：胃内漂浮制剂是根据流体动力学平衡原理设计制作，口服后可以漂浮于胃液之上的一种特殊缓释制剂。
这种制剂由于自身密度小于胃内容物密度, 通常在胃液中呈漂浮状态滞留达到延长药物在胃内的释放时间, 改善药物吸收, 提高生物利用度的目的。
本文就胃内滞留漂浮型缓释制剂的释药机制、制备方法、质量评价、漂浮性能影响因素、常用辅料等方面进行综述。
关键词：胃内漂浮剂药物缓释研究进展作用机制胃内漂浮片有以下特点:1)延长药物在胃肠道的滞留时间, 保证药物的吸收完全；2)可缩小病人个体间和个体内(各次服药间)的差异；3)维持较稳足的血药浓度；4）延长药效, 减少给药次数。
5）改善药物对特定部位的吸收和胃部作用；6）避免药物直接与胃壁接触, 减轻对胃壁的刺激。
胃内漂浮制剂所需浮力可由多种方法产生, 目前广泛应用的是根据HBS原理, 在制剂中加入亲水性聚合物, 利用其与胃液接触后产生的水化作用而使制剂体积膨胀、密度减小, 当制剂密度小于胃液密度时, 制剂就能在胃液中保持漂浮状态而滞留在胃中。
HBS系统的药物释放通过药物的不断溶解与扩散进行, 遇水后,系统表面发生水化形成凝胶, 控制外围水分的进一步渗人并阻止凝胶内部药物的扩散, 形成流体动力学平衡的“边界收缩”效应, 并长时间维持一定的性状。
随着时间的延长, 水分逐渐向里渗人, 一部分药物通过凝胶层扩散释放, 另一部分药物则随凝胶的溶蚀而溶出叫, 两方面共同作用达到缓释或控释目的。
HBS系统药物的释放属基质控释型, 符合Hisguchi方程。
药物的释放速率也可通过选择不同的聚合物凝胶骨架材料或调整其不同配比加以调节和控制。
为了提高持浮力, 通常可于制剂中添加适量相对密度小的疏水性辅料。
也可以加人发泡剂, 遇胃酸产生CO2气体, 包裹于制剂表面的凝胶层, 从而减轻制剂密度, 增加浮力, 同时又能增加药物的初始释放量川。
胃内滞留给药系统研究进展
胃内滞留给药系统研究进展发表时间：2016-10-26T14:36:56.713Z 来源：《医师在线》2016年8月第16期作者：杨晨[导读] 胃内滞留给药系统是利用胃肠道的生理特性，通过改变制剂的密度、粘附性等理化性质。
（溧阳市中医院；江苏溧阳 213300）【摘要】：胃内滞留给药系统能够减少胃内环境对药物吸收的影响，延长药物胃内保留时间，提高生物利用度，目前胃内滞留给药系统主要有胃内漂浮型、胃内高密度沉降型、胃内膨胀型、超多孔水凝胶型、胃内生物粘附型、胃内磁性滞留型等六种，本文综述了各类胃内滞留给药系统的特点及近年来的研究进展。
【关键词】：胃内滞留；给药系统；控释；靶向制剂胃内滞留给药系统是利用胃肠道的生理特性，通过改变制剂的密度、粘附性等理化性质，使制剂在胃内的滞留时间得以延长的给药系统。
胃内滞留给药系统具有延长药物吸收时间的特点，从而增大了药物吸收量，提高了生物利用度，避免了药物因在胃肠道停留时间过短而导致吸收不充分。
该类给药系统主要适用于以下几类药物：①因肠道 pH升高而溶解度降低的药物，如多潘立酮、呋喃苯胺酸等；②主要在胃中发挥作用的药物，如雷尼替丁等；③仅在特殊部位吸收的药物，如核黄素等；④在胃部吸收的许多酸性药物，加诺氟沙星等；⑤不受胃酸和胃酶破坏的药物；⑥其他半衰期短、制成缓控释制剂尚不能满足临床要求的药物[1]。
根据制剂在胃内滞留机制的不同，胃内滞留给药系统可分为：胃内漂浮型、胃内高密度沉降型、胃内膨胀型、超多孔水凝胶型、胃内生物粘附型、胃内磁性滞留型等6种。
以上为单一技术胃内滞留给药系统，随着科技的发展，又出现了胃内滞留技术与渗透泵释药技术、脉冲释药技术等新技术结合，从而形成的多技术结合胃内滞留给药系统。
胃内滞留给药系统是20世纪80年代出现的新兴剂型，有其独到的优点，但也存在性能不稳定等局限，为更深入的研究和评价这种剂型，现将各种胃内滞留给药系统的近期研究作一简介。
1. 胃内漂浮型制剂胃内漂浮给药系统最早是1986年由Davis设计的一种密度小于胃内容物的制剂[2]，能够漂浮在胃液中，从而使胃内滞留时间延长。
辛伐他汀片处方工艺探究
辛伐他汀片处方工艺探究摘要：目的：以不同处方及工艺考察辛伐他汀片的稳定性。
方法：根据原辅料相容性试验结果，采用正交设计实验，以休止角、溶出度及有关物质综合评分筛选出最合理处方及制备工艺。
结果：本法可解决辛伐他汀易氧化及质量不稳定的问题，结论：辛伐他汀片处方合理，工艺可行，符合片剂的质量要求。
关键词：辛伐他汀片工艺优化技术改进辛伐他汀是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，能阻断胆固醇的合成，对高胆固醇、冠心病等有明显的疗效，是治疗高血脂的首选药物之一[1]。
辛伐他汀极易发生降解[2]，为更好的优化处方工艺，结合辛伐他汀的降解途径，根据原辅料相容性试验、正交试验选出对稳定性有利的辅料并确定辅料的最佳用量[3]；最终确定能够防止辛伐他汀降解的处方及工艺。
一、仪器与药品1.仪器ZP-7旋转压片机，CJY-2B片剂脆碎硬度测定仪，DHG-90300A电热恒温鼓风干燥箱，KJZ-10快速搅拌制粒机，BGB-3C小型高效包衣机，SYW-250B型药品稳定性试验箱，ZB-1C型智能崩解仪，RCZ-8A型智能药物溶出仪，岛津SPD-20A高效液相色谱仪。
2.药品辛伐他汀（浙江京新药业股份有限公司），乳糖（上海华茂乳制品有限公司），茴香醚（上海冠生园益民食品有限公司），聚维酮K30（博爱新开源制药有限公司），微晶纤维素、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣发（淮南山河药用辅料有限公司），柠檬酸（湖南尔康制药股份有限公司），VC（东北制药集团股份有限公司），微粉硅胶（武汉远程科技发展有限公司），L-HPC（湖州展望药业有限公司）。
二、降解途径分析经文献研究发现辛伐他汀主要是通过水解和氧化两种途径发生降解：在高湿条件下内酯还开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸；在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物。
要保证辛伐他汀的稳定性就要从这两方面着手，首先要抑制水解反应的发生，需控制片剂本身的PH值在合适的范围内，辛伐他汀的水解反应速率收PH 至的影响较大，在酸性条件下（PH<3时），辛伐他汀较稳定。
DTPA胃漂浮囊心缓释片制备与体外释放性能
DTPA胃漂浮囊心缓释片制备与体外释放性能王立强;卢迅;应侠;陈锐【摘要】采用粉末直接压片法制备二乙基三胺五乙酸(DTPA)胃漂浮囊心缓释片,并对其进行体外漂浮性能、释放性能和释药机理研究.结果表明:DTPA胃漂浮囊心缓释片在人工胃液中可以立即起漂,持续漂浮时间长达24 h,其释药过程用Korsmeyer-Peppas(Tlag)模型拟合的拟合度最好;同时,应用Harland方程进行验证,证明该制剂的释药过程主要为扩散和骨架溶蚀共同作用.通过该法制备的胃漂浮囊心缓释片具有起漂时间短、持续漂浮时间长、缓释效果好,漂浮性能不受制剂辅料和制备工艺的影响等优点.%Diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA) intragastric floating sustained-release and capsule-heart tablets were prepared by pressing the powder directly, and the in vitro floatation, release characteristics and release mechanism were studied.Results indicated that DTPA intragastric floating sustained-release and capsule-heart tablets could float immediately in the simulated gastric fluid, floating up to 24 hours continuously, and the in vitro drug release with Korsmeyer-Peppas (Tlag) model fitting was the best.At the same time, it was proved that the drug release was controlled by diffusion and matrix erosion together using Harland equation for validation.In conclusion, intragastric floating sustained-release and capsule-heart tablets have the advantages of short floating lag time, long floating duration and good sustained-release effect.In addition, the floating characteristics were not affected by the excipients and the preparation technologies.【期刊名称】《华侨大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2017(038)002【总页数】5页(P175-179)【关键词】二乙基三胺五乙酸;胃漂浮囊心缓释片;漂浮性能;释药机理【作者】王立强;卢迅;应侠;陈锐【作者单位】华侨大学生物医学学院, 福建泉州 362021;华侨大学生物医学学院, 福建泉州 362021;华侨大学生物医学学院, 福建泉州 362021;广州优米健医药科技有限公司, 广东广州 510060【正文语种】中文【中图分类】R944漂浮缓释制剂属于口服定位释药系统，具有吸收部位停留时间长、药物释放稳定等特点，是目前国内外缓控释剂型的研究热点[1].传统的胃漂浮型缓释制剂的漂浮性能和释药性能都要受制剂辅料和制备工艺的影响.二乙基三胺五乙酸(diethylene triamine pentaacetic acid，DTPA)是一种放射性核素促排药物，目前临床上使用的是DTPA-ZnNa3和DTPA-CaNa3的注射剂和喷雾制剂[2-3].它们虽有较好的促排效果，但是,此类无菌液体制剂在大规模核辐射事故爆发时，不利于大规模的储存、运输和使用.鉴于国内外目前尚未有DTPA的口服制剂上市，因此，本文将DTPA作为模型药物，制成一种新型的胃漂浮囊心缓释片，并对其体外漂浮性能、释放性能和释药机理进行考察.1.1 仪器与试剂DTPA(玛雅试剂有限公司)，DTPA对照品(Sigma公司)，乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)基准试剂(天津基准化学试剂有限公司)，羟丙基甲基纤维素(HPMC，K4M)、微晶纤维素、糊精、卡波姆树脂和尤特奇S100(上海昌为医药辅料技术有限公司)，滑石粉(上海泰坦科技股份有限公司)，低取代羟丙基纤维素和四丁基碘化铵(上海晶纯生化科技股份有限公司)，硬脂酸镁、盐酸和六水合三氯化铁(国药集团化学试剂有限公司)，柠檬酸三乙酯(上海阿达玛斯有限公司)，甘氨酸(Amresco公司)，甲醇(美国天地公司)，无水乙醇(西陇化工股份有限公司).2450型紫外可见分光光度计(日本岛津公司)，压片模具(哈尔滨东方模具厂)，压片仪(日本岛津公司)，RC-806型溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)，1200型高效液相色谱仪(安捷伦公司)，OM220型智能鼓风干燥箱(上海欧迈科学仪器有限公司)，HH.S11-2S型恒温水浴锅(上海跃进医疗器械厂)，BSA124S型电子天平(赛多利斯科学仪器有限公司)，SPH 111B型恒温摇床(上海世平实验设备有限公司)，HJ-4型多头磁力加热搅拌器(江苏省金坛市友联仪器研究所)，LRH型生化培养箱(上海一恒科技有限公司)，H1650-W型台式微量高速离心机(湖南长沙湘仪离心机仪器有限公司)，KQ-500E型超声仪(江苏省昆山市超声仪器有限公司).1.2 DTPA胃漂浮囊心缓释片的制备1.2.1 半片的制备精密称取DTPA，HPMC(K4M)、微晶纤维素、糊精、低取代羟丙基纤维素、滑石粉和硬脂酸镁，按等量递增法混合，并过五号筛((180.0±7.6)μm)充分混匀；然后，使用特制的压片模具(上冲模Φ=8.22 mm，下冲模Φ=13.64 mm)，压制出中部有凹面、周沿呈平面状的半片，半片质量为400 mg，硬度控制在4～5 kg之间，备用.1.2.2 囊心材料的配制量取处方量的无水乙醇和去离子水，混合，在室温条件下用搅拌器搅拌混匀，得混合溶剂；然后，称取处方量的尤特奇S100慢慢地分批倒入上述混合溶剂中，搅拌60 min，得尤特奇S100溶液；随后，将卡波姆加入到上述尤特奇S100溶液中，继续搅拌30 min，得混合溶液；最后，加入处方量的柠檬酸三乙酯，充分搅拌30 min，用三号筛((355±13) μm)过滤，得到囊心材料备用.1.2.3 片剂单元的制备将上述已制备好的囊心材料均匀喷洒在上述已制备好的半片的凹面处及其周沿，在凹面处及其周沿的表面形成包衣层，半片和囊心材料共同组成片剂单元.1.2.4 囊心片剂的制备在上述所得的片剂单元的囊心材料未凝固前，将两片片剂单元具有凹面的一面相对应扣合，在5～20 N的压力下将两个片剂单元的周沿粘合起来形成具有囊性空间的囊心片剂；然后，将粘合好的囊心片剂置于烘箱中，在40～60 ℃的温度下干燥烘干，即得该新型胃漂浮囊心缓释片.1.3 体外释放度的测定采用离子对高效液相色谱(HPLC)法检测DTPA的含量.根据已有文献[4-7]的报道，采用的色谱条件：色谱柱为依利特Sinochrom ODS-BP(5 μm，4.6 mm×150 mm)；流动相为缓冲液(pH=2.8的甘氨酸-盐酸缓冲溶液)-甲醇(体积比为92∶8)，内含4 mmol·L-1的TBA-I；流速为1.0 mL·min-1；检测波长为280 nm；柱温为室温；进样量为20 μL；内标物质为EDTA-2Na.体外释放度测定参照《中国药典》(2010年版，二部)附录XD释放度测定法的第一法与XC溶出度测定法的第二法进行[8].2.1 标准曲线的绘制精密称取0.4 g的DTPA对照品置于100 mL容量瓶中，加入0.1 mol·L-1盐酸溶解并定容至刻度线，摇匀，得4 mg·mL-1储备液.分别精密吸取该储备液0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5 mL置于50 mL容量瓶中，精密加入1.5 mL的4 mg·mL-1的EDTA-2Na内标溶液；然后，分别加入2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5，5.0 mL的4.96 mg·mL-1的FeCl3溶液；最后，加入流动相定容至刻度线，摇匀，置于55 ℃水浴中反应1 h，取出，迅速冷却至室温，摇匀，过滤，吸取20μL分别进样，按色谱条件分别进行测定.浓度在0.04～0.36 mg·mL-1范围之内，DTPA与内标峰面积的比值(Y)与DTPA浓度(X)呈良好的线性关系，其回归方程为Y=8.027 83X+0.048 85, R=0.999 89.2.2 回收率试验分别精密称取320，400，480 mg的DTPA各3份置于100 mL容量瓶中，按处方比例加入空白辅料；然后，用0.1 mol·L-1的盐酸溶液配制成浓度为3.2，4.0，4.8 mg·mL-1的DTPA溶液，摇匀，测定DTPA含量，计算回收率，结果如表1所示.由表1可知：平均回收率为100.10%；相对标准偏差(RSD)值为0.29%.2.3 体外释放性能分析在转速为75 r·min-1，温度为(37.0±0.5) ℃，释放介质为900 mL的人工胃液中，分别在不同时段取样5 mL，经0.45 μm微孔滤膜滤过，同时补充等温等体积的释放介质；然后，分别取续滤液适量于5 mL容量瓶中，加入适量的FeCl3和EDTA-2Na溶液，用流动相定容成待测溶液；最后，取待测溶液以HPLC法测定，计算每片在不同时间的累积释放度.分别考察DTPA的胃漂浮囊心缓释片、半片制剂和无囊心胃漂浮缓释片的释药性能(n=6)，如图1所示.图1中：η为DTPA的累积释放度；t为时间.由图1可知：DTPA半片制剂的药物释放速率明显比其他两种制剂快，12 h内药物就释放完全;无囊心的DTPA胃漂浮缓释片的释药性能在释药前8 h与DTPA胃漂浮囊心缓释片基本相似，只是在释药8 h后，制剂沉入杯底，药物的释放才会明显增快.2.4 体外漂浮性能分析将半片和囊心片剂分别置于(37.0±0.5) ℃的900 mL人工胃液中，转速为75 r·min-1，用照相机定时拍照，观察并记录半片和囊心片剂的起漂时间和持续漂浮时间.分别考察DTPA的胃漂浮囊心缓释片、半片制剂和无囊心胃漂浮缓释片的漂浮性能，如图2所示.由图2可知：DTPA半片制剂在整个释药过程始终不能漂浮，而DTPA胃漂浮囊心缓释片和无囊心的DTPA胃漂浮缓释片可以立即起漂.只是无囊心的DTPA胃漂浮缓释片在释药8 h后，会在不定的时间点出现不同程度的破裂，致使片剂内部充满液体而沉入杯底；而DTPA胃漂浮囊心缓释片在整个释药过程中可以始终保持漂浮状态，持续漂浮24 h以上.2.5 体外释药机理2.5.1 释药动力学模型的确定使用DDSolver软件，对累积释放度在5%～60%的数据点进行模型拟合[9]，使用校正相关系数()判断其拟合程度，在相同的条件下，均方误差(EMS)较小的为最优拟合模型.在拟合方程的参数个数p不同的情况下，拟合相关系数r会随着p的增大而增大.此种情况下使用,则可以更好地判断拟合效果，即最大而均方误差EMS最小为拟合最好结果[10].DTPA胃漂浮囊心缓释片的释药模型拟合结果，如表2所示.由表2可知：Korsmeyer-Peppas模型(Tlag)拟合程度最高.2.5.2 释药机理分析 Korsmeyer-Peppas(Tlag)模型是Korsmeyer-Peppas模型的修饰形式，主要是考虑了药物从制剂中释放的滞留时间.Korsmeyer-Peppas(Tlag)模型是一个半经验公式，它是Higuchi模型的一般形式.对于圆柱型制剂(如片剂)而言，当拟合曲线时，只取药物累积的释放度在5%～60%的数据点，此时,可以通过拟合方程中的n值大小进一步分析药物的释放机理.n值的大小与制剂的几何形状、粒度分布等因素有关.当n≤0.45时，制剂的释药机制为Fick扩散；当0.45<n<0.89时，制剂的释药机制为non-Fick扩散，也称为不规则转运，即制剂的释药性能是药物扩散和骨架溶蚀协同作用的结果；当n≥0.89时，制剂的释药机制为骨架溶蚀.在DTPA胃漂浮囊心缓释片体外释药的拟合结果中，Korsmeyer-Peppas(Tlag)模型的n值为0.729，介于0.45和0.89之间.因此,DTPA在此种新型骨架片中的释药过程为non-Fick扩散，即DTPA的释放有赖于DTPA的扩散和骨架溶蚀的共同作用.为了进一步验证DTPA胃漂浮囊心缓释制剂的释药过程是non-Fick扩散，采用Harland等提出的Harland方程，对其进行进一步的验证,即式中：F为t时间缓释片剂的累积释药量；α，β为常数；αt1/2为Fick扩散项；βt为骨架溶蚀项.由上述方程可得，通过Fick扩散机制释放的DTPA的量占整个释药量的比例为A=1/(1+β/αt1/2)；通过骨架溶蚀机制释放的DTPA量占整个释药量的比例为B=1/(·t1/2+1).将释药曲线采用Harland方程[11]进行拟合，可得F=11.896t1/2+2.236t，.998 6.相应的拟合曲线(Harland方程，n=6)，如图3所示.依据拟合的方程，分别计算出各时间点的Fick扩散释药量与骨架溶蚀释药量在累积释药量中的比例(w)(n=6)，如图4所示.由图4可知：在整个释药过程中，Fick扩散与骨架溶蚀作用始终同时发生，即DTPA胃漂浮囊心缓释制剂的释药过程始终是non-Fick扩散.同时，在整个释药过程中，Fick扩散始终占主导地位；随着时间的延长，Fick扩散所占比例逐渐减少，骨架溶蚀作用释药所占比例逐渐增大.所制备的DTPA胃漂浮囊心缓释片主要是依靠囊心结构的存在，来保证片剂在整个释药过程中始终保持它的完整性，可以持续漂浮直至释药完全，不会在释药过程中出现制剂下沉和瞬间释放现象.DTPA半片制剂在整个释药过程始终不能漂浮，无囊心的DTPA胃漂浮缓释片可以立即起漂，但是在释药8 h后会沉入杯底.除此之外，囊心结构的存在可以使胃漂浮缓释片的漂浮性能不受制剂辅料和制备工艺的影响，制剂的辅料和制备工艺只影响药物的溶出和释放.该缓释片可在胃内持续漂浮，延长胃内滞留时间，缓慢释放药物，从而达到减少服药次数、降低血药浓度的波动性，及提高患者用药依从性的目的.尤其是在大规模核辐射事故爆发时，该制剂便于患者自主用药，从而扩大使用范围.采用多种释药模型对DTPA胃漂浮囊心缓释片的释药曲线进行了拟合，制剂的释药过程与Korsmeyer-Peppas模型(Tlag)拟合程度最高.进一步的研究表明，DTPA在此种新型骨架片中的释药过程为non-Fick扩散，即该制剂的释药过程是Fick扩散和骨架溶蚀的共同作用.随着时间的延长，Fick扩散所占比重逐渐减少，骨架溶蚀作用释药所占比重逐渐增大.所制备的胃漂浮囊心缓释片通过体外实验证明，其体外漂浮性能和释放性能都较好，可进一步通过体内实验来证实.此外，含有这种囊心结构的片剂不仅仅只适用于DTPA这一种药物，在以后的研究中，可以将更多种适于制成胃漂浮片的模型药物用于制成此种制剂.【相关文献】[1] 陈伟茂.药物制剂新技术概述及其药剂制作中的实例研究[J].中国当代医药，2011，18(7):6-15．[2] SARIC M M，BLANUSA M，JURESA D，et bined early treatment with chelating agents DMSA and CaDTPA in acute oral cadmium exposure[J].Basic Clin Pharmacol Toxicol，2004，94(3):119-123.[3] 陆志城.喷替酸钙三钠和喷替酸锌三钠注射液[N].医药经济报，2005，8(19):A07.[4] LAINE P，MATILAINEN R.Simultaneous determination of DTPA， EDTA， and NTA by UV-visible spectrometry and HPLC[J].Analytical and Bioanalytical Chemistry，2005，382(7):1601-1609.[5] 丁友超，李建军，吴丽娜，等.Fe3+络合-离子对液相色谱-串联质谱测定纺织品中乙二胺四乙酸盐和二乙烯三胺五乙酸盐[J].分析试验室，2012，31(8):27-32.[6] 陈红红，罗梅初，孙梅贞，等.反相高效液相色谱法测定二乙烯三胺五醋酸注射液的含量[J].中国现代应用药学，1998，15(6):40-42.[7] CAGNASSO C E，LOPEZ L B，RODRIGUEZ V G，et al.Development and validation of a method for the determination of EDTA in non-alcoholic drinks by HPLC[J].Journal of Food Composition and Analysis，2007，20(3/4):248-251.[8] 国家药典委员会.中华人民共和国药典: 二部[S].2010年版.北京:中国医药科技出版社，2010:附录86-87.[9] ZHANG Yong，HUO Meirong，ZHOU Jianping，et al.DDSolver: An add-in program for modeling and comparison of drug dissolution profiles[J].AAPS J，2010，12(3):263-271. [10] COSTA P，SOUSA L J.Modeling and comparison of dissolution profiles[J].Eur J Pharm Sci，2001，13(2):123-133.[11] TAHARA K，YAMAMOTO K，NISHIHATA O.Overall mechanism behind matrix sustained release tablets prepared with hydroxyprpyl methylcellulose 2910[J].J Controlled Release，1995，35(1):59-66.。
药理效应法评价胃康漂浮缓释片的提取方法
２ 方法 ２ ． １ 胃康 漂浮缓释 片供试 品溶 液的制备 ２ ． １ ． １ 水 煎提 取物 的制备 称取 黄连 １ ２ ｇ 、 吴 茱萸 ２ ｇ ， 粉碎 成粗粉 ， 过二 号筛 ， 置２ ５ ０ ｍ Ｌ圆底 烧瓶 中 ， 加 ８倍 量 （ １ １ ２ ｍ Ｌ ） 蒸馏 水 ， 于 电热套 中加热 回流提 取 ２次 ， 每次 １ ． ５ ｈ ， 合 并 提取 液 ， 滤过 ， 浓 缩 至 ２ ０ ０ ｍ Ｌ ， 制成 水煎液 ， 备用 。 ２ ． １ ． ２ 乙醇提取 物 的制备 称取 黄连 １ ２ ｇ 、 吴茱 萸 ２ ｇ ， 粉碎 成粗粉 ， 过二 号筛 ， 置２ ５ ０ ｍ Ｌ圆底 烧 瓶 中 ，
高建 德 ， 陈正君 ， 刘 雄， 景 明
（ 甘肃 中医学 院 ， 甘肃
摘 要： 目的
兰州
７ ３ ０ ０ ０ ０ ）
优 选 胃康漂 浮缓释 片 的最佳提取 溶媒 。方法 用 ３种 方法配制 不 同的混 悬液 ， 即以 ８倍
量水 为溶媒 煎煮提取 药材 （ 黄连 ： 吴 茱萸 ＝ ６： １ ） ２ ｈ ， 提取 液 滤过 ， 制 成水 煎液 ； 以６ ５ ％ 乙醇为溶媒 同法提 取 药材 （ 黄连 ： 吴 莱萸 ＝ ６： １ ） ， 提 取液 回收 乙醇至 无 醇味 ， 制 成 乙醇提 取 液 ； 将 上 述 比例 的 药材粉 碎 ， 过８ ０目
预定 的时 问 内药 物全 部 释 放 ， 药物 释 放 性能 不 易 受
毛茛 科 （ Ｒ ａ ｎ ｕ ｎ ｃ ｕ ｌ ａ ｃ ｅ ａ ｅ ） 植物黄 连 （ Ｃ ｏ ｐ ｔ ｉ ｓ ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｎ ｓ ｉ ｓ Ｆ ｒ ａ ｎ ｃ ｈ ） 的干燥 根茎 ； 吴茱 萸 ， 购 于兰 州黄河 药市 ， 批 号２ ０ １ ０ ０ ３ １ ５ ， 经 甘肃 中 医学 院附属 医 院药 剂科 杨锡 仓主 任 药 师 鉴 定 为 芸 香 科 （ Ｒ ｕ ｔ ａ ｃ ｅ ａ ｅ ） 植 物 吴 茱 萸
胃康漂浮缓释片的成型工艺研究
科龙化工试剂厂； Ｎ — Ｐ Ｖ Ｐ ， 天津市天新精细化工开发
收 稿 日期 ： ２ ｏ １ ３ 一 Ｏ ｌ 一 １ ６ 基金项 目： 兰 州 市科 技 发 展 计 划项 目（ ２ ０ ０ ８ — １ — １ ８ １ ）
３ ０ ％浸 膏粉 、 ４ ５ ％Ｈ Ｐ ＭＣ及 １ ５ ％Ｎ ａ Ｈ Ｃ Ｏ ， 混匀后 ，
干浸膏， 由甘肃 中医学院科研 实验 中心制备 ；
ＨＰ ＭＣ， 河南 美达 化 工 科 技 有 限 公 司 ；Ｈ Ｅ Ｃ， 成都市
以１ ０ ％Ｐ Ｖ Ｐ的 ８ ０ ％醇溶液为润湿剂 ， 制粒干燥后加
第３ ０ 卷 第３ 期 ２ ０ １ ３年 ６月
・
甘 肃 中 医 学 院 学 报
Ｊ ． ＧＡＮＳ Ｕ ＣＯ Ｌ Ｌ Ｅ ＧＥ ＯＦ Ｔ Ｃ Ｍ
Ｖｏ Ｌ ３ ０ Ｎ ｏ ． ３
Ｊ ｕ ｎ ．２ ０ 浮缓 释 片 的成 型 工 艺研 究
为： 羟 丙基 甲基 纤维素 （ Ｈ Ｐ ＭＣ） 用量 为 ４ ５ ％， 羟 乙基 纤维素 （ Ｈ Ｅ Ｃ） 为１ Ｏ ％， Ｎ ａ Ｈ Ｃ Ｏ 为 １ ５ ％ 。以 ｌ ０ ％ 聚 乙烯
吡咯 烷 酮（ Ｐ Ｖ Ｐ） 的８ ０ ％ 醇溶 液 作 为 润 湿 剂 ， 湿法制粒 压片 ； 颗 粒 的 临界 相 对 湿 度 （ Ｃ Ｒ Ｈ） 为７ ３ ． ５ ％ 。结
和滞 留能力 ， 除采 用其 他辅 料进 行 调节外 ， 还 可选 用
剂厂 ； 无水碳酸钠 ， 天津市红岩化学试剂厂； 微晶纤 维素 ， 湖州食品化工有限公 司， 批号 ２ ０ ０ ７ ０ １ ２ ２ ； 微粉 硅胶 ， 成都宏博化学试剂厂， 批号 ２ ０ ０ ７ ０ ９ ０ ４ 。 ２ 方法与结果 ２ ． １ 浸 膏粉 的制备 将 中试所得干浸膏在 ６ ０ ｃ Ｉ Ｃ 真空干燥 ， 粉碎 ， 过 １ ０ ０目筛 ， 得浸膏粉 。
法莫替丁胃内漂浮型双层缓释片的研究
Ａ ｈｉ ｄｃｌ ｎ ０ｍ ｃｕｉ ｌ ｏ ｒａ ２ １ ｐ ；４ ４ ｎ ｕ Ｍｅｉ ｄ ａａ ｒ ａｅｔ ａ Ｊ ｕｎｌ ０ ０Ａ ｌ１ （ ） ｃ
・９ ３ ３・
法莫替丁 胃内漂浮型双层缓释片 的研究
查 贝 贝 王成永 李 晓亮 ， ，
（． １ 安徽 中医学院药 学院 ， 安徽 合肥 摘要 ： 目的 ２０ ０ ；． ３ ０ １２ 合肥七星 医药科技 有限公 司， 安徽 合肥 ２ ００ ） ３ ０ １
漂浮型双层缓 释片的释药曲线用 Ｈ ｇｅｉ ｉ ｈ 方程拟合 ， ｕ 可维 持 ２ ４ｈ持续 释放 ， 起漂时间 ＜ ｉ ， ５ｍ ｎ 持续漂浮时 间 ＞８ｈ 。结论
Ｓ ｕ ｙ ｏ ａ ｏ ｉ ｉ ｅ ｇ ｓ ｒｃ ｒ ｔ ｎ ｉ ｇ ｆｏ ｔｎ ｕ ｔ ｉ ｅ ｒ ｌａ ｅ ｔ ｄ ｆｆ ｍ ｔｄ ｎ ａ ｔ ｉ ｅ ｅ ｔｎ — ａ ｉ ｇ ｓ ｓ ａ ｎ ｄ－ ｅ ｅ ｓ ｌ ｄ ｕ ｌ ａ ｅ ａ ｌ ｔ ｏ ｂｅｌｙ ｒｔｂｅｓ
ＺＨＡ ｉｂ ｉ Ｗ ＡＮＧ ｅ ｇ ｙ ｎ ． ａ —ｉｎ Ｂｅ — ｅ ． Ｃｈ ｎ ． ｏ ｇ ＬＩＸｉ ｏ ｌａ ｇ
（． ｎｕ ｎｖｒｔ ｆ Ｔａ ｉｏａ Ｃ ｉ ｓ Ｍｅｉｎ ， ｅ ｉ ｎ ｕ，３ ０ ；． ｅ ｉ ｅ ｎ １Ａ ｈ ｉ ｉ ｓ）ｏ ｒｄｔ ｎｌ ｈｎ ｅ ｄｃ ｅＨｆ ｈ ｉ２０ ０ ２ Ｈｆ ｖ Ｕ ｅｉ ｉ ｅ ｉ ｅＡ １ ｅＳ ｅ Ｓａ ｄｃ ｅＴｃｎ ｌ ｋＣ ， ． Ｈｆｉ ｎ ｕ ２０ ０ ） ｔｒ ｉ ｎ ｅｈ ｏ ｇ ｏＤｄ ， ｅ ， ｈ ｉ ３ ０ １ Ｍｅ ｉ ｏ ｅＡ
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法莫替丁胃内滞留型漂浮缓释片的制血及体外释放度
中国医院药学杂志 ２ ０ 年第 ２ 卷第 ４期 Ｃ ｉ － ｓ Ｐ ａ Ｊ２０ Ａ ｒＶ ｌ ２ Ｎ ． ０２ ２ ｈ ｌ ｐ ｈｒ ，０ ２ ０ ， ｏ２ ， ｏ ４ ｎＩ ｏ ｍ
３ ０ ２５ ２
代数的增加 ， 细胞逐 渐变大 ， 传代培养 ６ 代后细 ～９ 胞老化 ， 失去生长能力并从瓶壁脱落。本实验用生 长良好的第 ３代角质形 成细胞和成纤维细 胞进 行 Ｋ Ｄ０ Ｐ． ２的代谢研究。 Ｋ Ｐ的含 量 测 定 方法 已有 文 献 报 道 ＿ ， 实 验 ４本 Ｊ
［］ ＪＰ ａ ｌ ｄ １９ ， ７ １ ） ６ ２ Ｊ ｈ ｍ ， ９８ ８ （ ２ ：１２ ． Ｓ ［］ 胡大海， Ｌ ／ ３ ＨＬ 曲朗 ｖ 陈璧， 应用 Ｍ ｉ ａ， 等 Ｔｒ 观察人皮肤 培养 法 细胞的形态 学 特征 ［ Ｊ 第 四 军医 大 学学 报 ，９ ９ ２ （ １ ： ． １９ ，０ １ ）
ｋ ｔ ｄ ｎｍ ｌｐ ｏ ｒ ｇ ｆｋ ｔｐｏｅ ｄ ｎ￣ｒｘ ｎ ｏ ｒ ｄｕ ｓ ｏ ｅｏ ｒｆｎ ｍ ｔ ｏ ｅ
３ 讨论
皮肤细胞的分离 、 培养有 多种方法 ， 我们采用酶
消化法 制备 细胞 悬 液 ， 分 别 采 用无 血 清 培 养 基 和 再 含血 清的 Ｄ Ｍ 培养 基进 行 角 质形 成 细胞 和 成纤 ＭＥ
建立 了 Ｒ ＿ Ｌ ＰＨＰ Ｃ同时 测 定 细胞 匀 浆 中 ＫＰ Ｌ２和 Ｄ０
△ ： ０ ６ ７ ａ ｏ １ ２ ５／ｎ ｔ
＿２ Ｊ０ ５
ｉ１ ５
１ ０
ｌ
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图 ３ 不 同时 间 ＫＰ ０ （ 和 Ｋ （ ） Ｄ－２ Ａ） Ｐ Ｂ 的浓 度
０ ： ６ ４ １５ ２ － 【 ● ； ．８ １ 。－ ５ ４ ７ ｍ１ｌＬ
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辛伐他汀胃漂浮型缓释片的制备及体外释放研究吴瑾;张晓林;彭霞;陈章宝【摘要】Objective To screen the best prescription of Simvatatin Intragastric Floating Sustained Release Tablets and study on its floatation and in vitro release characteristics. Methods An orthogonal experimental design was adopted to screen the best prescrip tion of Simvatatin Intragastric Floating Sustained Release Tablets, and the wet granule compression method was used to prepare the tablets. And then the characteristics of floating and the vitro release were studied. Results The beginning float time of the tab lets was less than 1 min,and their sustaining time was longer than 14 h. The accumulated release percentage of Simvatatin Intra gastric Floating Sustained Release Tablets at 2,8 and 14 h respectively reached 8. 66% ,56. 44% and 95. 17% ,and the tablets was consistent with Higuchi equation. Conclusions The floating characteristics of Simvatatin Intragastric Floating Sustained Release Tablets is good and its release rates are sustained.%目的筛选辛伐他汀胃漂浮型缓释片最优处方,并考察其漂浮性能及体外释药情况.方法采用正交法筛选出辛伐他汀胃漂浮型缓释片最优处方,采用湿法制粒压片制备胃漂浮型缓释片,对制备的胃漂浮型缓释片进行漂浮性与体外释放度测定.结果辛伐他汀胃漂浮型缓释片起漂时间小于1 min,持续漂浮时间大于14 h,在2,8和14 h药物累积释放度分别达到8.66%,56.44%和95.17%,体外释药符合Higuchi方程.结论制备的辛伐他汀胃漂浮型缓释片漂浮性能良好,达到缓释药物的目的.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2012(027)002【总页数】3页(P147-149)【关键词】辛伐他汀;胃漂浮型缓释片;正交实验;体外释药【作者】吴瑾;张晓林;彭霞;陈章宝【作者单位】西南大学药学院,重庆,400715;西南大学药学院,重庆,400715;西南大学药学院,重庆,400715;西南大学药学院,重庆,400715【正文语种】中文【中图分类】R944.4辛伐他汀(simvatatin)是HMG-CoA 还原酶抑制剂，自上市以来一直是降血脂的一线用药。
由于病理特征，患者需要长期、频繁用药，而普通辛伐他汀药物血药质量浓度不稳定，容易出现峰谷现象,引起肝脏反应、肌肉反应、高三酰甘油血症等不良反应[1]。
将辛伐他汀制成缓释片，延缓药物在体内的释放、吸收过程，从而延长药物作用时间，维持平稳有效的治疗质量浓度，减轻毒性和不良反应[2]。
辛伐他汀在肠道内虽无特定吸收部位，但各肠段吸收速率常数按十二指肠、结肠、空肠、回肠顺序依次下降[3]。
将辛伐他汀制备成漂浮型缓释片，可以长时间漂浮在胃内并缓慢释药，以获得平稳的血药质量浓度，进而提高生物利用度，减少给药次数，达到高效长效的目的[4-5]。
本研究拟对辛伐他汀制备成胃漂浮型缓释片筛选最优处方，并对其体外释药情况进行考察。
1.1 仪器单冲压片机( 江苏泰州市黎明制药机械有限公司)；78X-3A片剂四用测定仪( 上海黄海药检仪器有限公司)；高效液相色谱仪(SPD-20A检测器，LC-AD泵，日本岛津公司)；AB135-S电子分析天平(瑞士梅特勒-托利多公司)。
1.2 试药辛伐他汀(重庆大新药业公司)；羟丙基甲基纤维素RT4000(泰安瑞泰纤维素有限公司)；乳糖(北京奥博星生物技术责任有限公司)；叔丁基羟基茴香醚(重庆大新药业公司)；十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮及碳酸氢钠等均为分析纯(成都市科龙化工制剂厂)。
2.1 测定方法验证[6]2.1.1 辛伐他汀标准曲线制备精密称取辛伐他汀12.0 mg，溶解于适量人工胃液中，超声至完全溶解，最后在100 mL量瓶定容，分别配制成5.0，20.0，40.0，60.0，80.0，100.0和120.0 μg·mL-1的辛伐他汀溶液。
用高效液相色谱法测定峰面积，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-0.25 g·L-1磷酸二氢钠溶液(70∶30)为流动相，检测波长为238 nm，流速为1.0 mL·min-1。
用测得的峰面积(A)和质量浓度(C)进行回归，得标准曲线方程：A=21 079C-2 989.01，r=0.999 0，线性范围5.0～120.0 μg·mL-1。
2.1.2 回收率实验分别配制100，60和20 μg·mL-1的高、中、低3个质量浓度溶液进行回收率实验，结果3 种不同质量浓度的供试品溶液平均回收率为99.68%，RSD为1.02%。
2.2 辛伐他汀胃漂浮片处方筛选[7]2.2.1 处方设计以羟丙基甲基纤维素(HPMC) 作为骨架材料，用单硬脂酸甘油酯和乳糖作为填充剂，以碳酸氢钠-枸橼酸(3∶1)作为助漂剂，叔丁基羟基茴香醚(BHA)为抗氧化剂，硬脂酸镁为润滑剂，5%聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的体积分数70%乙醇溶液为黏合剂。
2.2.2 正交设计法优化处方预实验表明单硬脂酸甘油酯用量对于制剂的漂浮及药物释放的影响并不是很大，但用量过大会产生黏冲现象，将用量控制在15%以内，不足部分以乳糖进行填充。
在预实验的基础上，表明HPMC、乳糖、碳酸氢钠和压力是影响漂浮的主要因素，采用正交设计法优化处方，以释放度作为考察标准，要求释放曲线有较好线性关系，并且使制备的漂浮型片在第2，8和14 h 的累积百分释放度尽量分别满足10%～30%，40%～60%和70%～100%的要求。
根据影响药物释药的因素设计正交实验。
因素水平设计及结果见表1和表2。
根据正交实验结果得到优选处方A1B2C1D3。
2.3 辛伐他汀胃漂浮型片制备根据优选处方，辛伐他汀胃漂浮型缓释片处方见表3。
按处方称取辛伐他汀、乳糖、HPMC-RT4000、NaHCO3、枸橼酸于乳钵中研匀，加入粉碎过筛的单硬脂酸甘油酯，混匀，再用5%PVP的体积分数70%乙醇溶液制软材，过14目筛制粒，50 ℃干燥约30 min，整粒，加入硬脂酸镁，混匀后压片，压片压力为7.2 kg·c m-2，制备的胃漂浮型缓释片避光、密封保存。
2.4 硬度和脆碎度按照《中国药典》2010年版[5]要求，随机取6片自制辛伐他汀胃漂浮型缓释片，作硬度检查。
再随机取若干片使总质量约为6.5 g，作脆碎度检查，结果见表4。
结果表明，自制胃漂浮型缓释片的硬度和脆碎度符合质量要求。
2.5 漂浮性能实验烧杯放入适量人工胃液，置数显恒温水浴锅上，控制温度(37±1) ℃，将自制胃漂浮型缓释片投入烧杯中，计时，记录起漂时间，观察起漂时间和持续漂浮时间，结果见表4。
结果表明，自制胃漂浮片的漂浮性能良好。
2.6 辛伐他汀胃漂浮型缓释片释放度2.6.1 测定方法取4 g十二烷基硫酸钠用适量水分散，加热溶解，放冷，加入10 mL盐酸，加水稀释成1 000 mL，模拟胃肠道的pH变化，配制成满足漏槽条件的人工胃液[2，8]。
按照《中国药典》2010年版[5]要求，取自制辛伐他汀胃漂浮型缓释片，采用桨法，在装有750 mL人工胃液的溶出杯中，分别于1，2，4，6，8，10，12和14 h取样1 mL，同时补加等量的人工胃液。
2.6.2 测定结果用HPLC 测定溶出液中辛伐他汀的含量，并计算累积释放百分率。
结果见表5。
将表5 的数据分别用零级动力学方程、一级动力学方程及Higuchi方程进行拟合，见表6。
结果表明，Higuchi方程能较好地拟合，说明制备的辛伐他汀胃漂浮型缓释片能够达到缓慢释放的要求。
①辛伐他汀是第二代他汀类药物，在体内经水解后产生胆固醇合成必须的羟甲基戊二酰还原酶(HMG-CoA)的类似物辛伐他汀酸，从而竞争性抑制内源性胆固醇的合成。
辛伐他汀酸具有弱酸性，适宜制成胃漂浮型缓释片剂。
②不溶性骨架片属于多孔性骨架系统，其药物释放符合Fick定律，其动力学过程可以用Higuchi方程描述。
在充分的漏槽条件，药物和骨架材料无相互作用，药物颗粒远小于制剂的体积，扩散系数保持恒定等条件下，Higuchi方程可简化为α=Kt1/2。
③辛伐他汀胃漂浮型缓释片处方为：辛伐他汀5 g，HPMC 10.0 g，乳糖4.5 g，单硬脂酸甘油酯3.5 g，NaHCO3 1.0 g，枸橼酸0.3 g，聚乙烯吡咯烷酮0.8 g，BHA 0.096 g，硬脂酸镁0.125 g(500 mg×50片量)，压片压力7.2 N。
该处方制备的辛伐他汀胃漂浮型缓释片体外释药符合2010年版《中国药典》规定的缓控释制剂体外释放要求[9]，硬度、脆碎度及其漂浮性能均能满足要求。
【相关文献】[1] 张旭明，伍伪.辛伐他汀临床应用与展望[J].中国药学杂志，2000，35(1):5-7.[2] Liu L，Ku J，Kang G，et al.Nifedipine controlled delivery by sandwiched osmotictablet system [J].J Control Release，2000，68(2):145-156.[3] 胡容峰，朱家壁，赵丽华，等.辛伐他汀大鼠在体小肠吸收动力学[J].中国医院药学杂志，2006，26(10):1222-1225.[4] 王兆钦，崔志红，王如.阿莫西林漂浮缓释片的制备及体外释放度研究[J].齐鲁药事，2004，123(16):42-45.[5] 国家药典委员会.中国药典2010年版[S].二部.北京:中国医药科技出版社，2010:附录XIX D：201-203.[6] 赵丽华，王玉鹏.辛伐他汀在大鼠中在体肠吸收动力学研究[J].药学服务与研究，2008，8(1):49-51.[7] 査贝贝，王成永，李晓亮.法莫替丁胃内漂浮型双层缓释片的研究[J].安徽医药，2010，14(4):393-395.[8] 邓蓉玲，何勤，张志荣，等.洛伐他丁缓释片的制备和体外释药的研究[J].华西药学杂志，2001，16(4):265-266.[9] 蔡婷婷，侯冬枝，朱超，等.左旋多巴胃漂浮片的制备[J].西北药学杂志，2011，26(1):49-51.。