04 新GMP颁布后药厂的设计和改造-1030

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概述
文件管理的实质是： 任何生产行为必须遵循经过科学验证的SOP进行。 每个过程的实际实施过程都有规定的记录所证实。 所有的生产过程参数均可追溯，不得“断链”。 过程中发生的任何偏差都必须进入偏差原因分析、防止再发生措 程中发 的任何偏 都 须 偏 原因分析 防 再发 措 施-CAPA的制定和考察、纠偏报告。 原料规格、工艺过程允许优化-变更控制，但是均需要事先经过 质量考察和新工艺验证并经过批准后方能替代原有原料或工艺。这 是一个独立于现行生产工艺的“外循环”。 如果这个改变设计产品原先申报的主要原材料规格和主要工艺路 线，则还有需要上报国家药监局从新审核并获批准后方可实施。
ISO-14644 -3-2002 Metrology and test methods-计量和测试方法 ISO-14644 -4-2001 Design, construction and start-up-设计、施工 和开车 ISO-14644 -5-2001 Operations-运行 ISO-14644 -6-2007 Vocabulary-术语和定义 ISO-14644 -7-2004 Separative devices (clean air hoods, gloveboxes, isolators and minienvironments)隔离设施（洁净空气罩、手套箱、隔离器以及微环境）
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概述
中国GMP2010版与98版的较大变动：
2. 质量保证体系及其文件体系 98版GMP中，关于文件管理为 中 关于文件管理为 第八章-文件，共 文件 共5条。 条 新版GMP关于文件管理列第八章-文件管理，有6节供36条。 –第一节基本要求 –第二节质量标准 –第三节工艺规程 –第四节批生产记录 –第五节批包装记录 –第六节操作规程和记录
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概述
中国的其他相关规范
洁净厂房设计规范 洁净厂房施工及验收规范 医药工业洁净厂房设计规范 其他政府法规及管理办法
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概述
国际上需参考的主要规范：
EMEA(欧盟药事管理机构-----欧洲药品管理局)1995年 下属5个委员会：人用药品委员会、兽药委员会、罕见药品委员会 下属5个委员会：人用药品委员会 兽药委员会 罕见药品委员会 （2001年）、植物药品委员会（2004年）、儿科委员会（2006年） 分法令法规、cGMP、技术指南和注释 分法令法规 cGMP 技术指南和注释 Vol 4 Good Manufacturing Practices 人用药品及兽药的GMP指 南 包括 基本要求I 即GMP的通则要求 南，包括：基本要求I，即GMP的通则要求 基本要求II，原料药GMP、 20个附录，如无菌药品、生物制品等 附录一是无菌药品的生产
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概述
1. 2. 3. 4. 5. GMP是原则，更重视的是过程的控制，以保证结果的一致性 。比如 如PAT-Process Analysis y Technology. gy QbD-Quality by Design- 质量源于设计。 风险分析和风险评估。Risk assessment, 风险分析和风险评估 , Risk analysis y 。 WHO和EC提出的质量受权人-Authorized Person (原称 Qualified Person-QP)制度。 鼓励创新，以基于更科学的方法来提高GMP，并随时根据实 施的结果予以更新。
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概述
国际上需参考的主要规范： ISO-14644
ISO-14644 -1-1999 Classifications of air cleanliness-空气洁净度等级划 分 ISO-14644 -2-2000 Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO 14644-1-2000符合性连续认证所需的测试 和监测技术要求
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概述
国际上需参考的主要规范：
WHO(世界卫生组织） 《Good Manufacturing Practice for Pharmaceutical Products 》 药物制剂标准专家委员会技术报告中有关GMP和指南的简介 每两年召开大会，其大会报告（技术报告系列）包括所有被采纳 会 会 的指南，以附录形式收录。 PIC/S(药品检查协定和药品检查合作计划组织) 《 Guide G id t to G Good dM Manufacturing f t i P Practice ti f for M Medicinal di i l P Products d t 》 TGA(澳大利亚药品管理局） 《Austalian Code Of Good Manufacturing Practice for Medicinal Products》 ICH(人用药物注册技术要求国际协调会)/JIS等
新GMP颁布后药厂的设计和改造
丁之洁
河北石油化工设计院有限公司医药分院 www.cefoc-austar.net
目录
1 GMP概述 2 设计概述 3 设计的几个重要关注点
4 部分制剂的设计介绍
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概述
药品质量标准由“药典”规定： 由于药品这样一种特殊的商品有它的特殊属性-它的化学结构、含量和 疗效以及可能的毒副作用已经经过临床试验批准并由药典所确定。 药品的实际的质量由生产过程来保证： 在制造过程中，它的生产工艺的稳定性以及过程中产生的杂质和受到的 污染等等可能给患者带来损害甚至是致命的损害，因此如何在工业化的 大规模生产过程中能够始终如一地生产出符合既定规格和标准的药品来 ，就涉及到整个过程的质量管理系统的问题。从各国 就涉及到整个过程的质量管理系统的问题 从各国GMP文本的主题结 构就可以看到这个精神的体现。
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概述
GMP是涉及整个药品生产过程的质量保证体系的规范，这是GMP 的本质，正确而全面的理解GMP很重要： 用一套严谨、科学、成文的管理来保证工厂能够 始终如一地生产 出符合规定标准的药品。 生产过程的质量保证体系一直是GMP的实质所在。 主要包含：组织机构、人员资质及培训、厂房设施、设备、物料、 卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售和召回、投诉 处理 自检 处理、自检。
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概述
国际上需参考的主要规范：
FDA(美国食品和药品管理局） 美国法典(United Sates Code)共分50主题或“部” (Title )， 其中第21 (Title 21)为食品和药品法案。 21 Code of Federal Regulations 其中210部分为《药品生产、加工、包装或药品包装的cGMP；总 章》 211部分为《成品药物的cGMP》 《 Current Good 章》， Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals 》 Part210,211 《 Electronic El t i records, d El Electronic t i signatures i t 电子记录 电子签名》 电子记录；电子签名》 Part11 由FDA制订、FDA解释的优良指南规范。 《 Good Guidance Practice 》《 Guidance documents 》 FDA指南《Guidance for Industry》《 《Guide to inspections》 《Compliance C li Program P Guidance G id 》170多个。 多个
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概述
中国GMP2010版与98版的较大变动：
1. 设备章节中有非常大的变动： 98版GMP第四章 设备 共7条 2010版 第五章 设备：共六节 32条 特别是强调了： 特别是强调了 –制药用水系统。 –设备的清洁。 设备的清洁 –设备的维护。 –设备档案。 设备档案
1 1. 2. 3 3.
其重要的体现为：
稳定的生产工艺 保证产品质量的 致性 稳定的生产工艺，保证产品质量的一致性。 保证生产过程不会污染药品或药品间的交叉污染。 操作人员和环境的保护 操作人员和环境的保护。
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概述
此外，药品生产过程今后还需要关注的是： EHS----Environment，Health and Safety。这是作为对企业的 “社会责任”规范，虽不包括在 社会责任 规范 虽不包括在GMP中 中，但是国外的客户也会将 但是国外的客户也会将 此作为供应商审计的内容。 亦即药品生产过程不仅需要关注对药品质量的保证，也必须关注生 产操作人员的健康保护、生产过程的安全保证以及对环境的保护。 由此而引发了相关技术的发展和应用，这也是需要关注的。例如高 活性药物和毒性药物-青霉素类及抗癌药物如细胞毒素等的生产过 程的特殊性和相应的措施技术。
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概述
中国的GMP
1988年第一版的《药品生产质量管理规范》 1998年第二版的《药品生产质量管理规范》 2010年第三版的《药品生产质量管理规范》--即将颁布
中国的药典
最早的药典--- 中国唐朝 新中国的第一版药典：1953年 2010年10月新的药典开始执行(第九版 第九版）。
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概述
中国GMP2010版与98版的较大变动：
3. 无菌工艺生产区域的洁净度标准与无菌工艺生产的无菌产品 中国GMP：附录 附录1：无菌药品。 无菌药品 欧盟GMP：Annex 1-Manufacture of Sterile Medicinal Products (revision February 2008) 对于无菌生产工艺生产非最终灭菌无菌产品来说，药品自最 终的无菌干燥或无菌过滤结束，其后的所有工序则再无任何 可能将物理或微生物污染去除的手段，因此之后的所有环境 、设备、传输、加塞直至轧盖过程均需将存在污染的可能减 至最小，以保证最终产品的污染可能性至少达到千分之一： 最 保 最 产 染 能性 到千分 SAL≤10-3。而其中最大的污染来源为操作人员及其动作。
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概述
国际上需参考的主要规范：
ISPE（国际制药工程协会）
Baseline® Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities 制药工程新建和改造设施基准 Volume 1, 2nd Edition: Active Pharmaceutical Ingredients - Revision to Bulk Pharmaceutical Chemicals第一卷，第二版：原料药（修订版） Volume 2, 2 2nd Edition: Oral Solid Dosage Forms第二卷，第二版：口服固体制剂 第二卷 第二版：口服固体制剂 Volume 3: Sterile Manufacturing Facilities第三卷：无菌生产设施 Volume 4: Water and Steam Systems第四卷：水系统和蒸汽系统 Volume 5: Commissioning and Qualification第五卷：试车及验证 第五卷 试车及验证 Volume 6: Biopharmaceuticals第六卷：生物制药 Volume 7: Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products (Risk-MaPP)第七卷： 基于风险分析的制药产品生产 ISPE Good Practice Guide：指南 HVAC GEP