PDE5抑制剂药理特性分析

内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
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PDE-5抑制剂的作用机制
海绵体神经
内皮细胞
平滑肌细胞
一氧化氮
cGMP特异性 蛋白激酶
鸟苷酸环化酶
cGMP
GTP
PDE5
K+
5'GMP
PDE5 抑制剂
Ca2+
Βιβλιοθήκη Baidu
降低 Ca2+
平滑肌细胞 松弛
阴茎勃起
Fazio L, Brock G. CMAJ. 2004;170(9): 1429-37.
亚型选择性不同导致视觉不良反应差异
视觉不良反应发生率
3% 0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 -
0-
西地那非
2%
<0.1%
伐地那非
他达拉非
PDE6存在于视网膜的视锥、视杆细胞，西地 那非和伐地那非对PDE6有高选择性
西地那非和伐地那非会产生蓝绿视等副反应， 研究发现治疗剂量的西地那非色盲，光敏感 和视模糊发生率约为3%，伐地那非约为2%
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目前临床使用的PDE5抑制剂
西地那非(万艾可-辉瑞) 1998.3美国上市，2000.7中国上市
伐地那非(艾力达-拜耳) 2003.8美国上市，2004.11中国上市
他达拉非(希爱力-礼来) 2003.11美国上市， 2005.4中国上市
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内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
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NO研究获1998年诺贝尔生理学/医学奖
Robert F. Furchgott
1916.6.4 – 2009.5.19 纽约州立大学 发现内皮血管在乙酰胆碱作用下能 产生一种新的信使分子。这种分子 作用于平滑肌细胞使之出现舒张。 Furchgott将这种未知信使分子 命名为内皮细胞松弛因子(EDRF)
cGMP由鸟苷酸环化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活剂 cGMP的水解是由PDE催化完成的
抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高
Hao Shunzu,el The chemistry of live 2000,20(1) 5-7
cGMP
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PDEs家族的分型
种类
PDE1 PDE2 PDE3 PDE4 PDE5 PDE6 PDE7 PDE8 PDE9 PDE10 PDE11
Louis Ignarro
1941.5.31– 加州大学洛杉矶分校医学院 与Furchgott合作，针对EDRF药 理用及其化学本质进行了一系列实 验，最终证实EDRF就是NO
Ferid Murad
1936.9.14– 乔治华盛顿大学 在1977年发现硝酸甘油是经由释放NO 而使得血管平滑肌舒张的，NO可能是 一种对血流具有调节作用的信使分子
西地那非，伐地那非
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNA. TIONAL.2005,96,257–280.
PDE抑制剂的分型
非选择性PDE抑制剂：
咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，IBMX，副黄嘌呤，己酮可可碱，可可碱，茶碱
1989年5月合成UK-92,480 (西地那非) 1992 年提出NO 和 cGMP介导勃起（Ignarro et al NEJM）.
开始对ED进行初步研究 1993年，心绞痛研发计划终止 1995年勃起功能障碍(ED)；澳大利亚、美国和加拿大；III期临床试验 1998年西地那非（VIAGRA）获FDA批准并在30余个国家获得批准
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三种PDE5抑制剂的分子结构
他达拉非有着显著不同于西地那非和伐地那非的独特化学结构
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三种PDE-5抑制剂的组织特异性比较
设定三种抑制剂对PDE5亚型的选择性为1，则其他亚型数值越小亲和力越高
西地那非
伐地那非
他达拉非
视网膜 .
P. J . WRIGHT.Int J Clin Pract, August 2006, 60, 8, 967–975
证实了PDEs可调节细胞内cAMP和cGMP的浓度
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280. .
PDE的生物作用
细胞内cGMP是独立的信使分子，参与多种功能的调节 PDE参与调节细胞内cGMP的水平
PDE5抑制剂药理特性分析
CIA -3 -20120801-250
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内容提要
PDE概述 PDE-5抑制剂的历史 三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性
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PDE概述
1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现
Earl W. Sutherland, Jr.
1915.11.19 – 1974.3.9 美国药理及生化学家 在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶(PDE),
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280. .
首个PDE5抑制剂西地那非的诞生
80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路 - 阻断磷酸二酯酶以 提高cGMP水平以扩张血管
组织分布
心,脑,肺 脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元
平滑肌，血小板，心肌，肝 脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌 哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE
视网膜（视杆,视椎细胞） 骨骼肌,T淋巴细胞
睾丸，卵巢，胃肠道 脑组织，小肠，脾 脑，睾丸,甲状腺 心，肝，骨骼肌和前列腺
抑制剂
长春西汀
氨力农，米力农 咯利普兰 他达拉非，
选择性PDE抑制剂：
PDE1抑制剂：长春西汀 PDE3抑制剂：氨力农 , 米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑 PDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特， 吡拉米司特，木犀草素，屈他维林
罗氟司特 PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非
Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280. .