新的酶抑制剂筛选研究策略

（别构调节、
II 一些主要类别酶抑制剂的研究
I 作为抗生素 II 作为生理疾病治疗药物 III 作为生化研究试剂
艾滋病与酶抑制剂


Байду номын сангаас

治疗艾滋病的药物主要有三类，包括进入抑制剂、逆转录酶抑 制剂和蛋白酶抑制剂。到2004年9月，共有26种药物和配方被 美国FDA批准用于艾滋病感染者的临床治疗。虽然这些药物尚 不能彻底治愈艾滋病，但它们对抑制人体内的艾滋病病毒、延 长患者的生命有很好的疗效。 进入抑制剂和整合酶抑制剂是目前国际上抗艾新药物研究最前 沿和最热门的方向。 美国FDA已经于2003年批准了世界上第一个HIV进入抑制剂T －20，同时国际上处于临床II期试验的HIV进入抑制剂高达6种， 预期将分别在2007、2008和2009年获准用于临床治疗。 只有美国和日本药业公司开发的两种化学物质作为整合酶抑制 剂进入临床I期研究。
新的酶抑制剂筛选研究策略
胡海峰
主要内容


酶的特性 一些重要类别酶抑制剂的研究进展 1 具有抗艾滋病作用的酶抑制剂 2 具有抗肿瘤作用的酶抑制剂 3 具有调节血脂、降血压作用的酶抑制剂 酶抑制剂的筛选策略
I 酶的特性





酶由生物细胞产生的、具有催化化学反应功能的生 物催化剂； 生物催化剂：蛋白质组成的生物催化剂（酶）和核 糖核酸组成生物催化剂（核酶）； 已经发现核鉴定的酶有2000多种，其中200种酶获 得结晶，命名方法是在底物名称后加‘ase’； 酶的六大类别：氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂 合酶、异构酶、连接酶等。 酶的高效催化特性、高度专一特性、可调控特性及 失活变性等
限速酶



酶的活性较低，催化限速反应的酶，又称关 键酶； 特点：催化的反应速度慢、反应一般不可逆、 一般处于起始部位或分叉点和可以是一个或 多个； 限速酶的抑制剂效果最理想。
酶抑制剂（Enzyme inhibitors)

（别构调节、


能够抑制酶活性的化合物被称为酶抑制剂，主要被 应用于酶活性的调节； 酶活性的调节是一切生物都存在的最原始、最基本 的调节方式； 细胞水平调节酶活性主要改变酶原有活性和酶量； 酶活力的调控方式多种多样，如抑制作用、诱导作 用、酶原激活、共价修饰、激素调控等。别构调节、
Inhibited enzyme Inhibitor
Renin Renin, human Reverse Transcriptase, AMV protein Rho-Associated kinase Rho-Kinase Rho-Kinase Ribonuclease A Ribonuclease A Ribonuclease A APP-Secretase β-Secretase β-Secretase γ Secretase γ Secretase Spermidine synthase Spermine synthase Sphingomyelinase (neutral) Sphingosine acyltransferase Sphingosine Nacyltransterase Squalene epoxidase Squalene Synthase Pepstatin A D-His-Pro-Phe-His-Leu-y-(CH2NH)-Leu-Val-Tyr Nalidixic acid Y-27632 dihydrochloride >99 % (HPLC) solid Hydroxyfasudil solid ³ 98 % (HPLC) Y-27632 dihydrochloride >99 % (HPLC) solid Diethyl pyrocarbonate Ribonuclease Inhibitor from human placenta Ribonuclease Inhibitor from human placenta [Asn670, Sta671, Val672]-Amyloid b/A4 Precursor Protein 770 Fragment 662-675 trifluoroacetate salt Glu-Val-Asn-[(2R,4S,5S)-5-amino-4-hydroxy-2,7dimethyloctanoyl]-Ala-Glu-Phe trifluoroacetate salt b-Secretase Inhibitor [(2R,4R,5S)-2-Benzyl-5-(Boc-amino)-4-hydroxy-6phenylhexanoyl]-Leu-Phe-NH g-Secretase Inhibitor 2 trifluoroacetate salt Cysteamine hydrochloride Cysteamine hydrochloride GW4869 solid ~91 % (HPLC) Fumonisin B2 from Fusarium moniliforme Fumonisin B1 from Fusarium moniliforme NB-598 solid ~97 % YM-53601 solid >98 % (HPLC)
Prod uct # P531 8 H613 7 N887 8 Y050 3 H441 3 Y050 3 D575 8 R438 0 R725 3 A184 7 G82 91 S456 2 B530 6 S218 8 M65 00 M65 00 D169 2 F377 1 F114 7 N453 6 Y012 8
用的调节是一切生物都存在的最原始，最基本的调节方式
Binding of an enzyme to its substrate and inhibitor
Alway possible Not possible with uncompetitive inhibitors Not possible with competitive inhibitors Not possible with competitive or uncompetitive inhibitors