化学药品技术标准
医疗机构制剂(化学药品)质量标准的技术要求
附件四:医疗机构制剂（化学药品）质量标准的技术要求一、制订药品标准的原则1.必须坚持质量第一，确保标准的质量可控性。
2.应从制剂的生产、储蒇等各个环节了解影响药品质量的因素，有针对性地规定检测项目，加强对药品内在质量的控制。
3.检验方法的选择，应根据“准确、灵敏、简便、快捷”的原则，并注意方法的适用性。
4.标准中各种限度的规定，应结合实际，保证药品在生产、储存和使用过程中所必须达到的基本要求。
二、标准的构成与编排顺序标准的构成与编排顺序应与中国药典现行版相同。
根据品种或剂型的不同，具体编排顺序如下：1.药品名称，包括中文名和汉语拼音名；2.药品的含量或者效价限度规定；3.处方；4.制法；5.标准中所用术语、符号的含义和计量单位应符合中国药典现行版二部凡例的规定。
三、医院制剂（化学药品）质量标准1.名称每一品种均应有中文和汉语拼音名。
2.含量（或效价）限度化学药制剂的含量，一般按其原料药的分子式进行计算，抗生素类制剂按其有效部分进行计算。
关于含量限度的叙述，主要有下列几种：（1）按标示量计算；适合于标准中列有规格的制剂。
（2）规定成分的百分浓度或每一制剂单元含有量的范围；适合于标准中列有“处方”或未列“规格”的品种。
含量限度的范围，应根据剂型、主药含量的多少、原料药的含量限度、制剂的稳定性以及测定方法的误差等综合考虑制订。
3.处方复方制剂中的每一种有效成分有时不能完全依靠含量测定项下的方法予以控制，因此要在标准中列出处方，以利于保证制剂的质量。
单味制剂一般不列处方。
但如所用的某些辅料或配制方法直接影响该制剂的稳定性，而又缺乏其他相应的制剂质量保证措施时，应列出处方。
处方中列出与该制剂质量密切相关的每一部分，一般按总量1000个制剂单位（固体制剂）或1000ml（g）（液体或半固体制剂）计算用量。
4.制法凡中国药典现行版附录制剂通则中未收载的剂型，或虽有收载，但制法不同的，均应在列有处方的前提下，规定简要的制法。
国家药品标准(化药)复核技术要求
准中应注明选用某一试验方法 ➢ 需前处理的，方法要详细列出
药品标准（化药）复核技术要求
❖ 技术要求（复核） 检查
内容（原料药）
➢ 有效性试验（粒度与粒度分布、结晶性/晶型、异构体、分子量与分子量分布、 制酸力、含氟/氯/氮量）
➢ 酸碱度 ➢ 溶液的澄清度与颜色 ➢ 无机阴离子 ➢ 不溶物 ➢ 有机杂质与有关物质 ➢ 残留溶剂 ➢ 干燥失重/水分 ➢ 炽灼残渣 ➢ 金属离子或重金属 ➢ 硒或砷盐 ➢ 组分测定 ➢ 生物安全性（异常毒性、热原/细菌内毒素、无菌、微生物限度） ➢ 生物活性检查
药品标准（化药）复核技术要求
❖ 技术要求（复核） 鉴别
薄层色谱
➢ 系统适用性试验（同类药物），斑点的分离度、可辨 识度
➢ 供试品/对照品的取样量/浓度、配制方法 ➢ 固定相、展开剂、点样量、显色条件和检视方法 ➢ 供试品和对照品的色谱特征是否一致（斑点位置、颜
色） ➢ 辅料、溶剂
药品标准（化药）复核技术要求
鉴别 红外光谱
➢ 组分单一、结构明确的原料药，多组分、制剂不宜采 用
➢ 多晶药物 ➢ 标准规定有效晶型的，应选用有效晶型的图谱，或 分别与同晶型对照品光谱比较 ➢ 未规定有效晶型的，晶型不一致，需要转晶（应规 定转晶条件，处理方法和重结晶所用溶剂，考察转 晶条件的重现性）
药品标准（化药）复核技术要求
国家药品标准（化药）复核技 术要求
楼永军 浙江省食品药品检验研究院
药品标准（化药）复核技术要求
内容 概述 技术要求 方法学验证
药品标准（化药）复核技术要求
❖ 概述
原料
生产过程
药品
终点控制 产品性质为基础、结合原料和生产过程
国家食品药品监督局药品审评中心化学药品药学研究的技术要求及常见问题分析
幻灯片9.3
性状：药物特性和质量的表征
1、外观：色泽、嗅、味、结晶形状，一般稳定性情况 2、溶解度：采用药典凡例中分等级方式,溶剂可采用
极性不同与工艺相关的(尤其精制溶剂). 3、物理常数：熔 点：范围3-4℃ ，熔矩＜2℃
比旋度：光学活性化合物的固有特性及 纯度。注意：温度、浓度对测 定影响。 药典规定：200C，589um
幻灯片4.2.1
制剂辅料的要求（药监注函568号文）
1、国家标准 （中国药典、部颁）
2、进口辅料 附进口许可证、质量标准及口岸检验报告
3、习用辅料,提供依据并制订相应的质量标准 4、特殊需要、用量较小辅料：指国外药典上收载，
国外制剂上使用过的辅料，提供依据，质量标准 和检验结果。 5、食品添加剂：提供依据，质量标准。 6、国内外未使用过辅料，按新辅料与制剂同时申报。
1、按中国药典规定进行波长校正，并报告 测定数据。
2、供试品制备： ⑴ 尽量采用易溶中性溶剂； ⑵ 发色团上存在酸性或碱性基因，化合 物可增加0.1N HCL、0.1N NaOH的水溶 液以观察吸收带移动情况。
幻灯片7.3(续)
紫外—可见吸收光谱（UV-VIS）分析要求
3、制图要求： ⑴ 录制紫外可见区的全部吸收峰，不得遗 漏，不得截止，最强吸收度不得高于1.0。 ⑵ 必要时可分段以不同浓度试样溶液录制 图谱。
幻灯片1
注册分类：
1、未在国内外上市销售的药品。 2、改变给药途径尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药
品。 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者
金属元素）,但不改变其药理作用的原料药及其 制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给 药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。
兽用化药药品药学研究评审技术标准
兽用化学药品药学研究技术评审标准一、药学研究资料综述。
全部药学研究工作及结果的总结、分析和自我评价；各项药学研究工作的关联性，以及与非临床研究和临床研究工作的关联性。
（一）基本要求1.原料药药学研究资料综述：简述制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。
2.制剂药学研究资料综述：简述剂型选择、处方筛选与制备工艺、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行综合分析与评价。
3.主要对试验方法的科学性、试验过程的规范性进行分析，将试验结果与相关文献进行比较，并应关注各项研究结果之间的相互关联性。
4.制剂处方工艺筛选涉及的质量评价方法与质量研究中方法建立的关系；质量标准建立与工艺、质量研究、稳定性研究的关系等。
5.各项研究工作所用样品的质量、批次、批量以及用途。
（二）评价要点与结论1.原料药药学研究综述资料是否齐全，是否包括制备工艺、结构确证、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等。
其研究方法、结果是否与相关文献进行比较，并对结果进行了综合分析与评价。
原料药质量标准是否符合《中国兽药典》的相关要求。
2.制剂药学研究资料综述是否齐全，是否包括剂型选择、处方筛选与制备工艺、质量研究和质量标准的制订、稳定性考察等，其研究方法、结果是否与相关文献进行比较，并对结果进行了综合分析与评价。
制剂质量标准是否符合《中国兽药典》的相关要求。
3.对药学研究综述资料进行评判，提出存在的问题，做出是否符合要求的结论。
二、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。
应包含原料药结构确证样品的精制方法、纯度及其检测方法；采用的结构确证手段；有无立体异构体、多晶现象及结晶溶剂；有无文献数据及图谱。
所用对照品/标准品来源、批号、用途、纯度及提供单位的资质。
重点评价所做研究工作是否能够确证本品的结构。
遵循原则：《兽用化学原料药制备和结构确证研究技术指导原则》《兽药晶型研究及晶型质量控制指导原则》（一）基本要求1.提供实验室资质证明资料。
化学药品检验的规范要求和注意点1
国家标准欠完善，缺少应进行控制的项目（如在生产工艺中所用
的一、二类有机溶剂），在内控标准中应给予增定。
原因：已颁布的国家标准往往是在数家上报的各自的试行标准的
基础上综合制定的标准，由于不同的厂家的产品工艺不同，各自
使用的有机溶剂不同，故在国家标准中往往无法统一残留有机溶 剂的测定种类，而暂不定入。但若在工艺使用到一、二类有机溶
片剂: 应完整光洁，色泽均匀；
胶囊剂：应整洁、不得有黏结、变形、渗漏或囊壳破裂，无异臭； 软膏：应无酸败、异臭、变色、变硬、乳膏剂无油水分离及胀气； 颗粒剂：应干燥、颗粒均匀，色泽一致、无吸潮、结块、潮解； 口服溶液剂：不得有发霉、酸败、变色、异物、产气或其他变质
14
检验者要靠自己的眼睛正确掌握对外观的判断
2
a.坚持保障药品质量、维护人民健康的原则。 b.坚持继承、发展、创新的原则。 c.坚持科学、实用、规范的原则。 d.坚持质量可控性原则。标准的建立，应根据“专属、 准确、灵敏”的原则 。
3
中国药典 国家药品监督管理局地标升国标标准 国家药品监督管理局新药转正标准 国家药品监督管理局新药试行标准 国家药品监督管理局药品注册标准 国家药品监督管理局进口药品注册标准
国药典化发[2012]444号，当性状与检查不一致时，以 检查为准。
臭：是指药品本身固有的或应有的臭味；不 包括因混有不应有的残留有机溶剂而带入的
异臭。
味：具有特有味觉的药品，应加以记述，但
毒、剧、麻药和外用药不作“味”的记述。
化学药品不主张检验者用嘴去尝试。
国食药监注2008271号文化学药品技术标准
国食药监注[2008]271号化学药品技术标准一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制《药品注册管理办法》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。
例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
二、剂型、规格的必要性和合理性1．药品规格国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。
申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。
基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则
化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则一、概述原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。
稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素（如温度、湿度、光线照射等）的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/有效期的确定提供支持性信息。
稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。
本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请（NDA/ANDA，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application），其他如创新药（NCE，New Chemical Entity）的临床申请（IND，Investigational New Drug Application）、上市后变更（Variation Application）申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术指导原则的具体要求进行。
本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。
二、稳定性研究的基本思路（一）稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。
稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。
强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。
加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。
sfda化学药品注射剂基本技术要求
sfda化学药品注射剂基本技术要求
注射剂是指通过注射途径给药的制剂，常见的有疫苗、抗生素等。
下面是化学药品注射剂的基本技术要求：
1. 药品纯度：化学药品注射剂的纯度要求较高，必须符合药典规定的相应标准，确保药物的安全性和疗效。
2. pH值控制：注射剂中药物的pH值应该在一定范围内，以
确保药物的稳定性和可溶性。
3. 渗透压和温度控制：注射剂中的溶剂和溶质的渗透压应该与体液相当，以避免对组织和细胞产生不良影响。
此外，注射剂的生产和储存过程中，温度应该控制在适当范围内，以防止药物的降解和变质。
4. 稳定性测试：药物注射剂在生产过程中和使用期限内，应进行稳定性测试，确保药物的质量稳定。
5. 灭菌和无菌技术：注射剂是直接进入体内的药物，必须进行有效的无菌技术处理，确保产品不含细菌和其他微生物，以避免注射剂引起感染。
6. 包装和标签：注射剂应采用符合药典要求的密封包装，防止空气和水分进入，避免药物的降解和变质。
此外，药品标签应明确注射剂的使用方法、剂量、有效期等信息，以便正确使用。
这些是化学药品注射剂的基本技术要求，制药企业在生产和质
量控制过程中应严格遵守这些要求，确保注射剂的安全性和疗效。
化学药物制剂质量研究与质量标准制定的一般技术要求及指导原则
二. 用于因制剂处方与生产工艺 造成临床疗效不稳定品种以及治疗量 与中毒量相接近的口服固体制剂（包 括易溶性药物）， 对后一种情况应 控制两点溶出量（第1点不应溶出过 多，如格列齐特片Ⅱ规定在60分钟与 180分钟时的溶出量分别相应为不得 多于标示量的50%和不得少于标示量 的75%）。
• 范围系指能够达到一定的准确度、精密度 和线性，测试方法适用的试样中被分析物 的高低限浓度或量的区间。
• 溶出度范围应为限度的±20％；如规定限 度范围，则应为下限的-20％至上限的+20 ％。
• 对于释放度，如规定限度范围，从1小时后 为20％至24小时后为90％，则验证范围应 为90～110％。
转速的选择
• 转速通常为50、75或100转／分。转篮法以 不超过100转／分为宜；桨法以不超过75转 ／分为宜；小杯法以不超过50转/分为宜
• 均采用低速搅拌为宜
溶出介质的选择
• 一般来说，酸性药物采用酸性溶剂，碱性药物
采用碱性溶剂，如溶剂为缓冲液时，应严格控制 其pH值在规定值的±0.05范围内；溶出介质应尽 量采用水，0.1mol/L盐酸溶液或磷酸盐缓冲液 （pH 3 – 8），应临用新制并经脱气处理。但由 于溶出度是以溶解为理论，药物必须溶解在溶出 介质中，由于有些药物在上述溶剂中溶解度很小， 可加适量表面活性剂，如吐温- 80，十二烷基硫 酸钠（0.5％以下），或加适量有机溶剂，如异丙 醇、乙醇等（通常浓度在5％以下），但应有文献 根据依据，并尽量选用低浓度，必要时应与生物 利用度作参考
通过上述研究，拟定溶出度方法，并应 进行溶出均一性试验，即要求用同一批号样 品，作一次试验（6杯6片）记录在规定时间 间隔的溶出量数据列表作图，绘制时间t — 累 积溶出量的溶出曲线，以考察同批产品的溶 出度的均一性，应注意在选择不同时间的溶 出量测定时，应尽量选择能真实反映溶出曲 线形状的时间点，即溶出曲线拐点前后几点， 同时溶出量限度考察，应至少达到标示量的 90%以上。对溶出数据进行统计学处理，要 求每个时间点即片与片溶出量之间的RSD应 控制在5%以下为宜。
化学药品注射剂基本技术要求(试行)
国食药监注［2008］7号化学药品注射剂基本技术要求(试行) 本技术要求适用于化学药品中各种注册分类得注射剂、本技术要求主要针对目前化学药品注射剂研发、生产与使用中存在得突出问题,在遵循一般评价原则得基础上,通过分析可能影响注射剂临床使用安全性得主要因素,结合品种得上市基础等,提出化学药品注射剂审评中得重点关注点与相应得技术要求。
一、化学药品注射剂剂型选择得必要性、合理性(一)选择注射途径给药剂型得必要性、合理性对剂型得必要性、合理性进行评价通常应综合考虑如下因素:１、药物得理化性质、稳定性与生物学特性药物得理化性质(溶解度、ｐKa、分配系数、吸湿性、晶型等)、稳定性(对光、湿、热得稳定性,固、液状态下得稳定性与配伍稳定性)与生物学特性(吸收、分布、代谢、消除等)可以为剂型得选择提供指导,在有些情况下甚至可能限定剂型得选择。
2、临床治疗得需要在明确药物理化性质及生物学性质得基础上,应结合药物临床治疗需求选择剂型。
例如:用于出血、休克、中毒等急救治疗得药物,需要快速起效,通常选择注射剂。
如口服药物已可满足临床需求,除特殊需要外,不宜再开发注射制剂;如肌肉注射能够满足临床需要,尽量不选择静脉给药。
3、临床用药得顺应性包括医生用药得方便以及患者使用得顺应性。
除此之外,还要考虑制剂工业化生产得可行性及生产成本等。
对于由其她给药途径改为注射给药途径得品种,以及由普通注射剂改为特殊注射剂得品种,应对所改剂型与原剂型进行安全性、有效性、质量可控性方面得比较分析,阐明所改剂型得特点与优势、(二)注射剂不同剂型选择合理性得评价原则注射剂一般包括大容量注射剂(50ml以上)、小容量注射剂(20mｌ以下)以及粉针剂三种剂型。
在选择确定剂型时,要权衡考虑各种剂型得无菌保证水平、杂质得控制水平、工艺得可行性、临床使用得方便等,从中选择最优剂型。
对于国内外已上市得注射剂,根据当前对注射剂不同剂型选择合理性得认知,如已上市剂型为最优剂型,研制产品一般应首选已上市剂型;如已上市剂型不就是最优剂型,则不宜再仿制该剂型。
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDAIID数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICHQ8相关要求。
（二）生产工艺1. 工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
2. 工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：1)药品终端灭菌工艺验证；2)直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；3)包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；4)保持时间（含化学和微生物）验证。
对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：1)除菌工艺的细菌截留验证；2)如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；3)直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；4)直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；5)无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；6)包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；7)保持时间（含化学和微生物）验证。
化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求
化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求对于化学药品注射剂和多组分生化药注射剂，其基本技术要求包括：1.药物质量标准：注射剂作为特殊的剂型，对药物的纯度和质量要求更高。
因此，制造商必须确保药物达到国家或国际药典的要求，包括纯度、含量和微生物限度等指标。
2. 生产环境：注射剂生产所需的环境条件应符合GMP (Good Manufacturing Practice) 的要求。
这包括洁净区域、管线布局、灭菌设备和操作等方面的要求。
3.质量控制：制造商应建立一套完整的质量控制体系，对原料药、辅料和成品进行质量检测和控制。
生产过程中应有合适的监测和检测手段，确保产品质量的稳定性。
4.注射剂无菌性：由于注射剂直接注入人体，必须确保其无菌性。
生产厂家应采用合适的无菌技术，如灭菌过滤器和无菌操作，确保产品在整个生产过程中不受到微生物的污染。
5.容器和包装：注射剂应采用符合规定要求的无毒、无菌和透明的容器。
同时，药品包装也应符合药典的规定，保证药物在储存和运输过程中不受到各种因素的影响。
6.注射剂稳定性：由于注射剂一般储存时间较长，制造商应对其稳定性进行评估。
通过试验，确定产品的有效期限，并确保在该期限内药物的质量和疗效符合要求。
7.生产工艺和操作规范：制造商应建立合适的生产工艺和操作规范，并对生产人员进行培训，确保每个生产环节都符合规定的要求。
特别是在多组分生化药注射剂的制备过程中，各个组分应按照预定的比例、顺序和条件进行混合和反应。
以上是化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的简要介绍。
当然，具体的要求还需根据不同的药物和药品类型加以详细制定。
制造商在生产过程中需要充分重视质量控制和操作规范，并按照专业标准进行严格的药物质量控制，以确保产品的安全有效。
同时，对于多组分生化药注射剂，制造商还需要对其生产工艺和操作流程进行合理的优化和改进，确保药物组分的稳定性和疗效的可靠性。
国家药品标准(化学药品)正文各论编写细则
国家药品标准（化学药品）正文各论编写细则第一部分总要求1.制订或修订药品标准的原则1.1坚持继承、发展、创新的原则：促进科学研究与标准化工作的有效结合，提高药品标准中自主创新技术含量，快速转化生产力，提高我国药品的国际竞争力。
1.2坚持科学、实用、规范的原则：从来源、生产、流通及使用等各个环节了解影响药品质量的因素，有针对性地设置科学的检测项目，建立可靠的检测方法，规定合理的判断标准，在确保能准确控制质量的前提下，应倡导简便、快速、实用；标准的体例格式、名词术语、计量单位、数字符号以及通用检测方法等应统一规范。
1.3坚持质量可控性原则：标准的建立，应根据“专属、准确、灵敏”的原则，设置能够控制药品质量的检验项目、科学的检查方法和合理的限度要求，并注意吸收国内外的科研成果；既要考虑当前国内实际条件，又要反映新技术的应用和发展，不断完善和提高检测水平。
2. 正文各论的构成与编排顺序正文各论的一般构成与编排顺序均与《中国药典》二部现行版相同。
在每一正文品种项下，可根据品种或剂型的不同，按顺序分别列有以下内容。
2.1药品名称：包括中文名、汉语拼音和英文名三种；2.2有机药物的结构式；2.3分子式与分子量；2.4来源或有机药物的化学名称，以及含量或效价的限度规定；2.5处方；2.6制法；2.7性状；2.8鉴别；2.9检查；2.10含量或效价测定；2.11类别；2.12规格；2.13贮藏2.14制剂。
3. 检测方法中的注意事项3.1标准中的每项质量指标均应有相应的检测方法；方法必须具有可操作性与重现性，并有明确的结果判定。
新建立的检测方法应按《中国药典》二部附录“药品质量标准分析方法验证指导原则”进行验证，包括应由不同的实验室进行复核以考核方法的重现性。
试验结果数据的精确度应与技术要求量值的有效位数一致。
3.2检测方法中所用的试剂应易得，并应尽可能避免使用剧毒试药（如氰化物）、对环境有污染的试剂（如醋酸汞）以及挥发性较大的有害试剂（如苯）；薄层色谱法的展开剂中，尽可能不用乙醚，以免在室温较高时影响展开剂组分的恒定。
浅析化学药品研发中对照品(标准品)有关技术要求
浅析化学药品研发中对照品（标准品）有关技术要求【导读】药物的质量研究与质量标准的制订是药物研发的主要内容之一，药品标准物质也是质量标准和质量研究中不可分割的一部分，是药品质量标准的物质基础。
药品标准物质在新药研究中与产品定性、杂质控制及量值溯源密切相关，标准物质的运用贯穿于质量研究与质量标准的制订工作中。
一概述标准品、对照品系指用于药品鉴别、检查、含量测定的标准物质，即药品标准中使用的具有确定的特性或量值，用于对供试药品赋值、定性、评价测定方法或校准仪器设备的物质，其中标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质。
《药品注册管理办法》规定“中国药品生物制品检定所负责标定和管理国家标准物质”，“申请人在申请新药生产时，应当向中国药品生物制品检定所提供制备该药品标准物质的原材料，并报送有关标准物质的研究资料”。
但在新药研究中，普遍存在对照品（标准品）的应用超前于中检所制备和标定的情况，鉴于新药研究的连续性以及标准物质在新药研究中涉及量值溯源、产品定性、杂质控制及其在药品质量控制中的重要性，标准物质的制备和标定与药品的质量研究、稳定性研究乃至药理毒理学研究中剂量的确定等临床前基础研究间存在密切关系，因此，药品对照品（标准品）的研究（制备与标定）也是药品审评的一项重要内容。
二对照品来源1 所用对照品（标准品）中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品（标准品），并提供其标签和使用说明书，说明其批号，不应使用其他来源者；如使用方法与说明书使用方法不同（如定性对照品用作定量用、效价测定用标准品用作理化测定法定量、UV法或容量法对照品用作色谱法定量等），应采用适当方法重新标定，并提供标定方法和数据；若色谱法含量测定用对照品用作UV法或容量法，定量用对照品用作定性等，则可直接应用，不必重新标定。
2 申报临床研究时，如中检所尚无供应，为不影响注册进度，可先期与中检所接洽制备和标定，申报时提供标定报告、标签（应标明效价或含量、批号、使用效期）和使用说明书；也可与省所合作标定，申报时提供标准品或对照品研究资料，“说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据”；标定有困难时，可使用国外药品管理当局或药典委员会发放的对照品（标准品）或国外制药企业的工作对照品（标准品），进行标准制订和其他基础性研究，但应提供其标签（应标明其含量）和使用说明书，能保证其量值溯源性；也可使用国外试剂公司（如sigma公司等）提供的对照品（标准品），但应提供试剂公司该批对照品（标准品）的检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据），如为高纯度试剂，提供了国外试剂公司检测报告（用作含量测定时，应有确定的含量数据）时，也可使用，并应能保证其量值溯源性，但申请人应及时与中检所接洽对照品（标准品）的标定事宜，临床研究期间完成此工作。
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❖ 研究结果显示药品质量低于已上市产品或原剂型 产品（普通应为原发厂产品）质量。
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ห้องสมุดไป่ตู้
五 质量标准
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❖ 全方面性: 质量标准项目 ❖ 科学性: 检测方法 ❖ 合理性: 程度
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质量标准
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（一）原料药
4. 原料药结构确证研究应符合《原料药结构确证研究 技术指导标准》普通要求，所进行研究应能够依据 化合物结构特点充分说明原料药骨架结构、构型、 晶型、结晶水/溶剂等。
不予同意注册情况:
所进行研究不全方面，未能依据化合物结构特点全方 面研究原料药骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂 等；
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三 原料药生产工艺、制剂处方和工艺
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❖ 合理性: 原料药生产工艺，制剂处方和工艺 ❖ 可行性: 规模化生产
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（一）原料药
原料药制备工艺研究应符合《化学药品原料药制备 和结构确证研究技术指导标准》。
❖ 申请制剂, 应提供原料药正当起源证实文件, 包含原 料药同意证实文件、药品标准、检验汇报、原料药 生产企业营业执照、《药品生产许可证》、《药品 生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协 议等复印件。
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❖ 不予同意注册情况:
❖ 单独申请注册药品制剂，提供原料药虚假 证实性文件；申报生产时，原料药如系经
国食药监注2008-271号文--化学药品技术标准
国食药监注[2008]271号化学药品技术标准一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制《药品注册管理办法》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。
例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
二、剂型、规格的必要性和合理性1．药品规格国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。
申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。
基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。
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国食药监注[2008]271号化学药品技术标准一、制剂所用原料药和辅料的来源、质量控制《药品注册管理办法》第二十五条规定：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》，该原料药必须通过合法的途径获得。
研究用原料药不具有药品批准文号、《进口药品注册证》或者《医药产品注册证》的，必须经国家食品药品监督管理局批准。
附件2规定：申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等的复印件。
基于该规定，对存在以下情况的注册申请将不予批准：1．单独申请注册药物制剂，提供原料药虚假证明性文件的；申报生产时，原料药如系通过赠送途径获得而未能提供该原料药合法来源证明和供货协议的；2．单独申请注册药物制剂，在药品注册过程中，所用原料药的批准文号已被废止的，或原料药生产企业已被吊销《药品生产许可证》的；3．制剂所用原料药由相同申请人或不同申请人申报，原料药申请已因现场核查被撤回或退回，或因其他各种原因不予不批准或予以退审的；4．所用原料药、辅料的质量控制不能保证药品安全性和有效性的。
例如对于注射剂所用原辅料未按照“化学药品注射剂基本技术标准”、“已有国家标准药品研究技术指导原则”等相关要求进行充分研究，原料药和辅料的质量达不到注射用要求的。
二、剂型、规格的必要性和合理性1．药品规格国家食品药品监督管理局《关于加强药品规格和包装规格管理的通知（食药监注函〔2004〕91号）》规定，药品规格的确定必须符合科学性、合理性和必要性的原则。
申请的药品规格应当根据药品用法用量、剂型特点等合理确定，一般不得大于单次最大用量，也不得小于单次最小用量。
基于以上规定，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）所申请的药品规格与同品种已上市规格不一致，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的；（2）所申请的药品规格虽为同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的；（3）除氯化钠及葡萄糖静脉输液外，大容量注射剂采用50ml、100ml、250ml、500ml以外的其他规格，小容量注射剂采用1ml、2ml、5ml、10ml、20ml以外的其他规格，而未提供充分依据支持所申请规格的科学性、合理性和必要性的。
2．制剂剂型制剂剂型的选择应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的基本要求，选择剂型时应综合考虑药物的理化性质、稳定性和生物学特性，以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性。
注射剂的剂型选择还应符合《化学药品注射剂基本技术标准》的规定，要根据药物的特性综合权衡大容量注射液、小容量注射液和粉针剂的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便性等。
基于以上基本原则，经专家审评会议讨论确认存在以下情况的注册申请将不予批准：（1）对于注册分类5，所改剂型的质量、稳定性、安全性、有效性较原剂型降低的；所改剂型不符合临床需要的；（2）对于注册分类6，所仿品种在质量可控性、安全性、有效性方面存在较大缺陷的；所仿品种已不符合临床需要的；（3）注射剂中大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如所改剂型的无菌保证水平低于原剂型，而药品质量、稳定性或安全性没有明显提高的。
三、原料药生产工艺、制剂处方和工艺的合理性和规模化生产的可行性（一）原料药原料药制备工艺的研究应符合《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》的要求。
1．由于原料药的质量对制剂的质量有重要影响，原料药生产的过程控制又是原料药质量控制的重要组成部分，为保证原料药和制剂的质量，需要对原料药的生产工艺进行充分的研究并制定详细、可靠的过程控制方法，主要包括对起始原料、试剂和溶剂的质量控制，对制备中间体的质量控制，对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等。
对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）对工艺路线和工艺条件的选择未提供文献依据或相关的研究依据和科学合理解释的；（2）采用市售原料药粗品精制制备原料药，或者采用市售游离酸/碱经一步成盐、精制制备原料药，且未提供充分、详细的粗品或游离酸/碱生产工艺和过程控制资料的（注：不适用于原料药为无机化合物的情况，以及市售游离酸/碱本身即为已批准上市原料药的情况）；（3）经综合评价认为，研究资料和内容存在严重缺陷，无法对原料药生产工艺的合理性、可行性进行评价的。
2．由于原料药的生产规模变化可能导致设备、工艺条件、操作参数等的变化，并可能导致原料药质量（例如杂质、晶型等）的变化，因此，原料药的制备工艺研究应在一定制备规模下开展，所取得的研究数据（包括工艺条件、工艺参数、起始原料和中间体的质量控制要求等）应能直接用于或指导原料药的工业化生产，用于质量研究、稳定性研究的样品的质量也应能代表工业化生产产品的质量。
对于原料药的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）和制剂的需求量相比过小，不能代表工业化生产水平，且未做出合理说明并提供科学合理依据的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。
3．原料药的制备工艺应符合国家对环境保护的要求，尽可能避免使用有毒、严重污染环境的溶剂或试剂，应结合生产工艺制订合理的“三废”处理方案。
对于工艺中使用了《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》中规定的I类溶剂，但未进行替代研究或提供充分的文献支持该溶剂的不可替代性的注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准。
4．原料药的结构确证研究应符合《原料药结构确证研究的技术指导原则》的一般要求，所进行的研究应能够根据化合物的结构特点充分说明原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等。
对于未按照上述原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：（1）所进行的研究不全面，未能根据化合物的结构特点全面研究原料药的骨架结构、构型、晶型、结晶水/溶剂等的；（2）研究方法不合理，研究结果不能充分说明原料药结构特征的。
（二）制剂制剂研究应符合《化学药物制剂研究基本技术指导原则》的要求。
临床试验（含生物等效性试验）用样品的处方工艺应与实际生产产品的处方工艺一致，现制备规模下的产品质量应能代表工业化生产的产品质量。
如处方工艺发生变化，应进行相关的验证研究。
对于未按照该原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：1．处方设计明显不合理，或研究工作存在重大缺陷，且后续质量研究、稳定性研究以及安全性、有效性研究已经提示药品质量、稳定性、安全性和有效性方面存在隐患或问题的，或申报处方与实际处方不一致的；2．处方中所用辅料存在安全性隐患的；3．工艺设计明显不合理，也未提供科学可信的试验结果予以支持的；4．注射剂无菌/灭菌工艺的无菌保证水平不符合《化药药品注射剂基本技术标准》规定的；5．制剂的制备规模（以省级食品药品监督管理部门出具的研制现场检查报告表中所列三批样品的规模为准）过小，无法证明是否可以进行工业化放大生产的。
四、质量研究项目的全面性、方法的科学性和可行性；与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的一致性药物的质量研究是质量标准制定的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性原则，符合《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》以及《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》等的常规要求，又要有针对性，要与所研制原料药或制剂的特性、采用的制备工艺、稳定性等相结合，使质量研究的内容能充分反映药品的特性和质量情况。
同时应与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）进行必要的质量对比研究，重点是原料药的晶型、原料药和制剂的有关物质，以及难溶性药物口服制剂的溶出行为、特殊剂型药物的释放特性等。
对于未按照上述指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明并提供科学合理依据的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：1．质量研究内容不全面，例如未结合药品特点，对反映和控制药品质量的主要质控项目（如有关物质等）进行研究，且未合理说明原因的；2．主要质控项目方法不合理、不可行，或方法学验证不充分，例如与具体品种相关的检测方法研究未参考相关指导原则如《化学药物杂质研究的技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究的技术指导原则》、《化学药物制剂研究基本技术指导原则》、《已有国家标准化学药品研究技术指导原则》、《化学药品注射剂基本技术标准》以及现行版《中华人民共和国药典》等进行详细的方法学验证，且未合理说明原因的；3．多组分或纯度较低的注射剂，未进行必要的质量对比研究，无法判断与已上市产品或原剂型产品一致性的；注射剂及供注射用的原料药未进行必要的有关物质对比研究，不能说明杂质安全性的；注册分类6的缓控释等特殊制剂未进行必要的释放度对比研究，无法判断与已上市产品一致性且未合理说明原因的；4．研究结果显示药品的质量低于已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）质量的。
五、质量标准项目的全面性、检测方法的科学性、限度的合理性（重点是溶出度/释放度、有关物质及含量测定等项目的方法选择和限度确定）质量标准的建立应符合《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》的要求，主要质量指标限度的确定应参照相关技术指导原则，例如有关物质限度的确定应符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的要求，以保证药品的安全性、有效性和质量均一性。
应根据产品工艺特点和安全性信息，在质量标准中建立相应的质控项目和限度。
尽量采用国内外公认的检测方法，并进行方法适用性验证；对于新建检测方法，应进行严格的方法学验证，限度设定应有依据。
六、稳定性研究内容、考察指标的全面性，主要指标检查方法的可行性，样品规模、考察时间的合理性稳定性研究应符合《化学药物稳定性研究技术指导原则》的要求。
提供的研究资料应包括具体数据和相关图谱。
与已上市产品或原剂型产品（一般应为原发厂产品）相比稳定性应相当或更好。
对于未按照该指导原则开展相关研究工作，且未做出合理说明的下列注册申请，经专家审评会议讨论确认后将不予批准：1．样品的批次和规模、包装等不符合指导原则要求，且未合理说明原因的；2．主要质量指标不全面或检测方法不科学、考察时间点过少，试验结果不能评价或不能真实反映药品稳定性的；3．研究结果显示药品的稳定性不如已上市产品或原剂型产品，且未合理说明原因的。
七、非临床安全性研究的全面性、试验设计的合理性和结果的可靠性化学药物注册分类5、6的安全性试验内容主要是特殊安全性试验。