APP蛋白的研究进展
ApoE的研究进展及其在脑外伤发生中的意义
ApoE的研究进展及其在脑外伤发生中的意义第一篇：ApoE的研究进展及其在脑外伤发生中的意义【摘要】载脂蛋白e(apoe)是血浆中主要的载脂蛋白之一，参与机体的脂质代谢及调节胆固醇平衡，其基因多态性与多种疾病相关，在神经系统的正常生长和损伤后的修复过程起重要作用。
近来发现其免疫反应性与脑损伤时间有一定规律性，可望将其作为法医检案中判定脑损伤时间的客观指标。
【关键词】载脂蛋白e；免疫反应性i夕伤性脑损伤；法医学【中图分类号】d919．1【文献标识码】a【文章编号】1007—9297(2007)01—0072—04the research and utilization of apoe on brain injury．l1u y 帆 n，huang ang he xinz,et a1．1．department offorensic medicine，medical school,xi’an jiaotong university,xi’an 710061；2．department offorensic medicine，medical school,beihua university,jilin 132001【abstract】apolipoprotein e is a major lipid transport protein in plasma，participating in the metabolism of lipid and regulating balance of cholestero1．apoe gene polymorphism is associated with various kinds of diseases． in addition，apoe has remarkable efect in neurological normal growth and reparative process after brain injury．recently，some investigationsshow that apoe immunoreactivity is changed regularly after brain injury and time—dependent expression of apoe suggests that it is an objective index for the estimation of brain injury age in forensic practice．【key words】apolipoprotein e，immunoreactivity，traumatic brain injury，forensic science对载脂蛋白e(apoe)的研究已经十分广泛，apoe基因分为3种基因型和6种表现型，在神经系统疾病中起到不同的作用，与受体相关蛋白结合后发挥其功能。
aβ蛋白异常沉积假说
aβ蛋白异常沉积假说1.引言1.1 概述概述aβ蛋白异常沉积假说是关于神经退行性疾病发病机制的一种重要假说。
它认为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的一个主要原因是人体内aβ蛋白的异常沉积。
aβ蛋白是一种由蛋白质A（APP）的酶解产物组成的多肽。
正常情况下，aβ蛋白会通过清除系统及时清除。
然而，在某些情况下，这些蛋白质会形成异常的簇块，被称为淀粉样斑块或aβ沉积物，在大脑中积累起来。
这些aβ沉积物被认为是神经退行性疾病的主要致病物质，它们会导致神经元的损害和死亡，最终引发病情恶化。
因此，研究aβ蛋白异常沉积假说对于理解神经退行性疾病的发病机制以及开发相关治疗策略具有重要意义。
本文将首先对aβ蛋白异常沉积的定义进行详细阐述，包括它的形成过程以及与正常aβ蛋白的区别。
接着，文章将探讨aβ蛋白异常沉积与神经退行性疾病的关系，重点介绍aβ沉积物对神经元的影响及其相关机制。
最后，本文将强调aβ蛋白异常沉积假说的重要性，并提出未来研究的方向。
通过对aβ蛋白异常沉积假说的深入研究，我们可以更好地理解神经退行性疾病的发病机制，并有望为疾病的预防和治疗提供新的思路和策略。
本文将为读者提供一个全面的介绍，希望读者能对aβ蛋白异常沉积假说有一个深入的了解，并对神经退行性疾病的研究产生兴趣。
1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下几个方面：1.2 文章结构本文将按照以下结构来探讨aβ蛋白异常沉积假说及其与神经退行性疾病的关系。
首先，引言部分将对aβ蛋白异常沉积的概述进行说明，介绍该现象在神经退行性疾病中的作用和意义。
接下来，本文将详细论述aβ蛋白异常沉积的定义，包括它的形成过程、可能的机制以及相关的生物学功能。
在讨论aβ蛋白异常沉积与神经退行性疾病的关系时，我们将分析其在疾病发生发展中所起的作用，并探讨其与病理变化之间的联系。
最后，在结论部分，本文将强调aβ蛋白异常沉积假说的重要性，总结已有研究成果，并对未来的研究方向进行展望。
人Kunitz型蛋白酶抑制剂_KD_APP的研究进展
１ ＡＰＰ 蛋白的代谢与 Ａβ的形成及研究进展 β淀粉样 肽 （β－ａｍｙｌｏｉｄ ｐｅｐｔｉｄｅ，Ａβ）是 阿 尔 茨 海 默 病
（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）患 者 脑 内 神 经 炎 斑 的 主 要 成 分［１］。 １９８４年 ，Ｇｌｅｎｎｅｒ［２］和 Ｗｏｎｇ 等［３］发 现 神 经 炎 斑 的 主 要 成 分 是一种由３９～４３个氨基酸组 成、具 有 β折 叠 构 型 的 肽，称 之 为β－淀粉样 肽。１９８７ 年，Ｋａｎｇ 等［４］发 现，Ａβ来 源 于 一 种 膜 整合糖蛋白的水解产物，并将这种蛋 白 称 为 β－淀 粉 样 肽 前 体 蛋白（βａｍｙｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ，βＡＰＰ 或 ＡＰＰ）。ＡＰＰ 蛋 白属于Ｉ型膜 整 合 糖 蛋 白，分 子 量 约 １１０～１３０ｋＤ。ＡＰＰ 蛋 白呈膜受体样结 构 特 征，即 膜 外 较 长 的 氨 基 端，较 短 的 跨 膜
剂或激动剂，以选择性的增加 ＡＰＰＳα的生成而减少 Ａβ的 生 成量成为研究 的 热 点。 最 近，Ａｎｇｅｌａ［８］等 发 现 Ｆ－ｓｐｏｎｄｉｎ（一 种神经元分 泌 蛋 白）是 ＡＰＰ 潜 在的 配 基，它 能 结 合 在 ＡＰＰ
载脂蛋白E在阿尔茨海默病病理过程中的病理机制研究进展
载脂蛋白E在阿尔茨海默病病理过程中的病理机制研究进展马艺迅，侯婷婷综述，杜怡峰审校摘要：阿尔茨海默病（AD）是以认知功能减退为特征的老年人常见的神经系统变性疾病，是导致老年人痴呆最常见的病因。
目前阿尔茨海默病发病机制尚不明确，尚无针对病因的治疗手段。
载脂蛋白E（APOE）是目前唯一公认的AD风险基因，其编码的ApoE蛋白在β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau蛋白的过度磷酸化和神经炎症反应等AD病理发生过程中起到重要作用。
本文就ApoE的结构、功能及其在AD发生的病理过程中的作用进行综述，为寻找AD新的干预靶点提供思路和方向。
关键词：阿尔茨海默病；载脂蛋白E；病理机制中图分类号：R749.1+6 文献标识码：AResearch advances in the pathological mechanism of apolipoprotein E in the pathological process of Alzheimer disease MA Yixun，HOU Tingting，DU Yifeng.（Department of Neurology，Shandong Provincial Hospital Affiliated to Shandong First Medical University， Jinan 250021， China）Abstract：Alzheimer disease （AD） is a common neurodegenerative disease characterized by cognitive decline and is the most common cause of dementia in the elderly. At present， the pathogenesis of AD remains unclear， and there is still a lack of effective treatment methods for etiologies. Apolipoprotein E （APOE） is currently the only risk gene recog‐nized for AD， and the ApoE protein encoded by ApoE plays an important role in the pathological processes of AD， such as amyloid β-protein deposition， excessive phosphorylation of tau protein， and neuroinflammatory reaction. This article re‐views the structure and function of ApoE and its role in the pathological processes of AD， in order to provide ideas and di‐rections for finding new intervention targets for AD.Key words：Alzheimer disease；Apoprotein E；Pathological mechanism阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是导致老年人痴呆最常见的病因，该病以进行性记忆、执行能力、语言等不同认知领域功能减退为主要临床特征［1］，由于失智患者晚期丧失独立生活的能力，甚至伴有精神症状，完全需要家人照顾，给家庭和社会带来了沉重的经济负担，已成为亟待解决的社会问题。
脂蛋白_a_的研究进展
脂蛋白_a_的研究进展脂蛋白_a_（Apolipoprotein A）是一种与脂质代谢密切相关的蛋白质，在调控胆固醇、三酰甘油等血脂物质的转运过程中发挥重要作用。
近年来，对脂蛋白_a_的研究取得了一系列重要进展，本文将从以下几个方面进行详细阐述。
首先，研究发现脂蛋白_a_与心血管疾病的关联。
心血管疾病是全球主要的健康问题之一，而高水平的胆固醇是其主要危险因素之一、脂蛋白_a_通过调控高密度脂蛋白（HDL）的合成和转运，对胆固醇的代谢起到重要作用。
研究表明，脂蛋白_a_与心血管疾病的发生具有密切关系，其水平升高与冠状动脉疾病、心肌梗死等心血管事件的风险增加相关。
因此，研究脂蛋白_a_的代谢机制和调控方式，有助于进一步理解心血管疾病的发病机制，为其预防和治疗提供新的策略。
其次，脂蛋白_a_在炎症反应中的作用也备受关注。
炎症反应是机体对外界侵袭的一种非特异性防御反应，然而过度或持续的炎症反应会引发多种疾病的发生与发展。
一些研究发现，在炎症过程中脂蛋白_a_的水平会发生变化。
脂蛋白_a_不仅能够调节炎症因子的表达，还可以与炎症信号通路相互作用，影响炎症反应的发生和进展。
因此，进一步探索脂蛋白_a_在炎症反应中的具体作用机制，对于炎症相关疾病的治疗具有重要的意义。
此外，近年来关于脂蛋白_a_与肿瘤的关系的研究也日益增多。
一些研究表明，脂蛋白_a_的水平与一些肿瘤的发生和发展相关。
比如，一项研究发现，脂蛋白_a_的过度表达与乳腺癌的发生相关，而另一项研究发现，缺乏脂蛋白_a_会导致黑色素瘤的增加。
这些发现提示脂蛋白_a_可能在肿瘤的发生和发展中发挥重要的调节作用。
因此，深入研究脂蛋白_a_在肿瘤中的功能和作用机制，对于癌症的治疗和防治具有重要的意义。
最后，脂蛋白_a_的研究也为新药开发提供了潜在的靶点。
脂蛋白_a_参与胆固醇的代谢和转运过程，因此，调控脂蛋白_a_的水平或功能，可能成为新药研发的一个重要方向。
人工智能蛋白质设计技术的研究进展及在生物医药创新开发中的应用与面临的挑战
·专家论坛·人工智能蛋白质设计技术的研究进展及在生物医药创新开发中的应用与面临的挑战苗洪江董泽凯向秋茹薛贵荣（上海天壤智能科技有限公司上海 200232）摘要蛋白质是协调复杂生命过程的精密“分子机器”，具有巨大的医疗应用潜力。
然而，因为蛋白质的一维氨基酸序列、三维结构和生物功能之间的关联复杂，所以设计蛋白质并将其工程化以实现预期的功能和特性是一个极其困难的挑战。
目前，人工智能在各个领域均取得了革命性的进展，人工智能与蛋白质工程技术的结合已成为一种强大的新型蛋白质设计工具，可用于生成各类生物活性分子。
本文介绍人工智能蛋白质模拟和设计领域的研究进展和应用，尤其是在生物医药创新开发应用中面临的挑战和前景。
关键词人工智能蛋白质工程新型蛋白质合成生物学药物开发中图分类号：O629.73; TP399 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2024)07-0001-09引用本文苗洪江, 董泽凯, 向秋茹, 等. 人工智能蛋白质设计技术的研究进展及在生物医药创新开发中的应用与面临的挑战[J]. 上海医药, 2024, 45(7): 1-9; 55.Research progress of artificial intelligence powered protein design and the prospect and challenges of its application in innovative biologics designMIAO Hongjiang, DONG Zekai, XIANG Qiuru, XUE Guirong(Shanghai Tianrang Intelligence Co., Ltd., Shanghai 200232, China)ABSTRACT Proteins, the intricate “molecular machines” that orchestrate life’s processes, hold immense potential for therapeutic applications. However, the designing and engineering of these proteins towards desired properties and functions remain a formidable challenge due to the complex interplay between the amino acid sequence, the three dimensional structure, and biological function. Artificial intelligence (AI) has been making transformative strides in various fields and its combination with protein engineering techniques offers a powerful toolkit in generating novel proteins for synthetic biology and therapeutics development. In this review, we will discuss the advancements and applications of AI in protein modeling and design and highlight the challenges and outlook of its applications.KEY WORDS artificial intelligence; protein engineering; novel proteins; synthetic biology; therapeutics development我国是全球第二大药品市场，但抗体药物市场仅占全球抗体药物市场份额的10%，在新型生物药物的研发和供给方面仍然面临着严峻挑战。
阿尔兹海默症的病理生理机制研究进展
阿尔兹海默症的病理生理机制研究进展阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease，AD）是一种神经退行性疾病，是老年痴呆的主要形式之一。
其病理生理机制的研究一直是科学界关注的焦点。
本文将对阿尔兹海默症的病理生理机制研究进展进行探讨。
一、β-淀粉样蛋白的积聚阿尔兹海默症的主要病理特征是脑内异常沉积的β-淀粉样蛋白（amyloid-β protein，Aβ）斑块。
这些斑块主要由β-淀粉样蛋白在大脑中形成的异常积聚而成。
Aβ是由β-淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经过酶的切割而产生的。
目前，研究者普遍认为，Aβ的过度积聚是阿尔兹海默症发病的重要原因之一。
二、tau 蛋白的异常磷酸化除了Aβ的异常积聚外，tau 蛋白在阿尔兹海默症的发病中也起到了重要的作用。
tau 蛋白是一种微管相关蛋白，其主要功能是维持神经元细胞的稳定性。
然而，在阿尔兹海默症患者中，tau 蛋白发生异常的磷酸化，导致其失去正常的功能，形成了神经纤维缠结。
这种神经纤维缠结的形成会抑制神经元的正常通信，最终导致记忆和认知功能的受损。
三、炎症反应的参与炎症反应在阿尔兹海默症的发病过程中也起到了重要的角色。
许多研究表明，慢性神经炎症反应对于病理生理机制的改变和神经元损伤具有重要影响。
在阿尔兹海默症患者的大脑组织中，可观察到炎症反应标志物的异常表达，如促炎细胞因子和细胞粘附分子的异常上调。
这些炎症反应的变化进一步加剧了神经细胞的损伤和炎症反应的进程，形成了恶性循环。
四、氧化应激的作用氧化应激是指细胞内外环境中自由基产生和清除失衡而导致的一系列破坏性反应。
阿尔兹海默症患者的大脑组织中常常会存在高水平的氧化应激。
自由基的生成和释放会导致神经细胞的氧化损伤，同时影响细胞内钙离子的平衡，最终导致神经元的凋亡和炎症反应的进一步加剧。
总结：阿尔兹海默症的病理生理机制非常复杂，目前的研究主要集中在Aβ的异常积聚、tau 蛋白的异常磷酸化、炎症反应的参与以及氧化应激等方面。
APLP2在恶性肿瘤中的研究进展
APLP2在恶性肿瘤中的研究进展王可雅;王玲;侯建青【摘要】淀粉样肽前体样蛋白2(APLP2)作为淀粉样前体蛋白(APP)家族中的一员,广泛存在于哺乳动物的全身组织细胞中,是一种高度保守的单次跨膜糖蛋白.在生理状态下,APLP2具有调节其所在细胞部分功能的作用,例如在哺乳动物神经细胞中,APLP2具有促进哺乳动物神经细胞迁移的作用.另外,APLP2在人体中具有维持铜的稳态、维持位于细胞膜表面的主要组织相容性复合体Ⅰ(MHCⅠ)类分子的表达平衡以及维持葡萄糖和胰岛素平衡的作用.近年来,越来越多的研究发现,APLP2在恶性肿瘤中发挥着一定的作用,例如通过启动细胞外信号调节蛋白激酶1/2(ERK1/2)信号转导通路促进肿瘤细胞的增殖,通过调节肌动蛋白结构增加肿瘤的转移速度以及通过更多地结合MHCⅠ类分子从而发挥抗肿瘤细胞凋亡的作用.本文对APLP2在恶性肿瘤组织中的表达情况及相关机制的研究进展作一综述.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2018(016)014【总页数】3页(P1702-1704)【关键词】淀粉样肽前体样蛋白2;恶性肿瘤;主要组织相容性复合体Ⅰ类分子;细胞外信号调节蛋白激酶1/2;转移【作者】王可雅;王玲;侯建青【作者单位】青岛大学医学院,山东青岛 266000;青岛大学医学院,山东青岛266000;青岛大学附属烟台毓璜顶医院妇科,山东烟台 2640000【正文语种】中文【中图分类】R730.2淀粉样肽前体样蛋白2（amyloid precursor-like protein 2，APLP2）是淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）家族中的一员，APP家族包括APP、淀粉样肽前体样蛋白1（amyloid precursorlike protein 1，APLP1）和APLP2，该家族主要在神经系统中发挥作用，如神经细胞中的APP基因突变导致APP蛋白酶切位点发生改变，从而形成β-淀粉样蛋白沉淀，是阿尔茨海默病的特征病理变化。
尿酸与阿尔兹海默症相关蛋白的关系研究进展
文献综述ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)04-0690-04尿酸与阿尔兹海默症相关蛋白的关系研究进展韩㊀梦,㊀焦婧然,㊀孟㊀桐,㊀袁作雄,㊀刘㊀佳(首都医科大学燕京医学院,㊀北京㊀101300)ʌ关键词ɔ㊀尿㊀酸;㊀阿尔兹海默症;㊀tau 蛋白;㊀Aβ1-42蛋白;㊀β-淀粉样肽前体蛋白ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoi ɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.04.033㊀㊀阿尔茨海默病(Alzheimer s disease ,AD )是高发于老年前期和老年的一种中枢神经系统退行性疾病[1],以进行性认知障碍并伴有行为损伤为特征㊂主要临床表现为交流障碍㊁视空间功能障碍㊁记忆力持续衰退和社会接触能力减退,严重者发展为痴呆,丧失生活自理能力㊂AD 是严重影响老年人健康的疾病之一,据2019年全球疾病负担研究统计,在1990年至2019年期间,中国AD 发病率增长了264.8%,死亡率上升了247.9%,40岁及以上人群因AD 而死亡的估计人数从1990年的9万增加到2019年的32万,给人群健康和医疗保健系统带来了巨大的挑战[2]㊂AD 起病隐匿,发病进程缓慢,临床前期大脑内已经有AD 相关生物标志物的病理改变㊂研究较多的生物标志物主要为脑脊液中的tau 蛋白㊁Aβ1-42㊁β-淀粉样肽前体蛋白(Amyloid precurosr protein ,APP )㊁β分泌酶-1(Beta -site amyloid precursor protein cleaving enzyme -1,BACE1)㊁AD7c -NTP 和α-突触核蛋白,见图1㊂目前AD 相关药物研发仍处于初步阶段,AD 病因尚未明确且难以根治㊂因此通过检测AD 相关生物标志物对老年人进行早期诊断及干预是延缓疾病进程的关键㊂尿酸(Uric acid ,UA )具有抗氧化和促氧化双重性质,并且是临床上一种易于检测的生物标志物㊂近年来有多项研究表明,UA 在多种中枢神经系统疾病中起重要作用,尿酸与AD 的关系也受到越来越多的关注㊂本文就UA 与AD 相关生物标志物的关系进行系统性综述,为临床中AD 的早期诊断提供新的思路㊂1㊀UA 与tau 蛋白之间的关系1.1㊀tau 蛋白的功能:tau 蛋白是与有利于信息分子在脑中传递的微管蛋白相关的主要蛋白质之一㊂正常情况下,tau 蛋白与微管相互作用并维持微管的稳定性,是实现大脑传递信息和认知正常的重要物质㊂然而当tau 蛋白异常磷酸化时,tau 蛋白将自身聚集形成神经纤维纠缠的异常结构,导致正常的轴突运转受损,引起神经元功能损害,发生脑神经退行性病变㊂由此可见,tau 蛋白对于AD 的发生起着至关重要的作用㊂李婉琳等[3]在文章中提出可将tau 蛋白作为重要靶点,研究AD 的疾病进程与治疗㊂多项研究提示UA 可能与tau 蛋白相关,但目前研究结果不一致㊂图1㊀阿尔兹海默病相关蛋白生理功能示意图1.2㊀UA 对tau 蛋白的影响:UA 与tau 蛋白的关系已受到广泛关注,但仍存在争议㊂一方面,一些研究报告UA 与tau 蛋白显著相关㊂意大利一项包含了111名tau 蛋白病患者和130名健康对照的病例对照研究[4]评估了UA 水平与tau 蛋白病的关系,对照组和tau 蛋白病组UA 平均浓度分别为4.82mg /dL 和4.15mg /dL ,结果显示UA 血清浓度与tau 蛋白病呈负相关关系㊃096㊃ʌ基金项目ɔ国家自然科学基金面上项目,(编号:82073668);首都医科大学教育教学改革研究课题,(编号:2021JYY294,2022JYY422)ʌ通讯作者ɔ刘㊀佳(OR=0.610,95%CI:0.451~0.825),较高水平的UA 在tau蛋白病中表现为独立的保护因素㊂中国一项动物实验通过10200只果蝇构建高尿酸血症模型,探讨了UA对果蝇tau基因mRNA表达量的影响㊂该研究发现[5]在UA水平对tau蛋白作用的过程中存在性别差异,与对照组相比,高浓度UA干预组雄性果蝇tau 基因mRNA的表达量显著降低㊂然而在雌性果蝇中高浓度UA干预组tau基因的表达量对比无显著性差异,提示雌激素在UA对tau蛋白的作用机制中发挥一定的作用㊂Ye BS等[6]利用阿尔茨海默病神经影像学(ADNI)队列探讨了UA㊁tau蛋白和认知下降的关系㊂该研究包括271名健康受试者,596名轻度认知障碍患者和197名AD患者,平均随访2.9年后发现高水平的UA,即女性大于5.4mg/dL,男性大于6.4mg/dL 时对于认知能力下降具有保护作用㊂进一步应用线性混合效应模型发现高UA水平可减轻tau蛋白对女性受试者认知能力下降的不利影响,但对男性受试者没有影响㊂与此同时,一项[7]来自中国阿尔兹海默症生物标志物和生活方式数据库的研究也未发现UA与tau蛋白之间存在相关关系㊂1.3㊀UA与tau蛋白相关的潜在机制:UA作为一种天然强大的抗氧化剂,能够与过渡金属离子聚集在一起形成稳定的复合物,使机体的氧化应激损伤降低㊂一项动物实验[8]探索了UA与tau蛋白磷酸化的相关机制,该研究将一种过氧亚硝酸盐供体注射到大鼠大脑的海马体中使tau蛋白总量增加,在注射UA(一种过氧亚硝酸盐的天然清除剂)进行清除后,研究发现tau 蛋白总量显著下降㊂因此文章推测AD患者中大脑中过度产生一氧化氮超氧化物而形成的过氧亚硝酸盐可能导致过量磷酸化tau蛋白,而UA可有效防止tau蛋白的硝酸盐形成和高磷酸化㊂尽管如此,关于 tau蛋白磷酸化 的机制仍需更多的实验来验证㊂2㊀UA与APP蛋白、APP蛋白分泌酶及其产物之间的关系2.1㊀APP蛋白的功能:淀粉样肽前体蛋白APP是一种广泛存在于人体诸多组织细胞膜上的跨膜糖蛋白,在培养细胞中APP蛋白具有保护神经元和促进细胞存活㊁生长以及刺激神经元轴突长成的作用㊂APP蛋白的功能与AD的发生有着密不可分的关系,是AD 中淀粉样斑块出现的主要来源㊂细胞内神经纤维缠绕及细胞外老年斑是AD其特征性病变㊂2.2㊀APP蛋白㊁APP蛋白分泌酶及其产物三者之间的关系:值得注意的是,在细胞膜内部APP蛋白通过α-分泌酶,BACE1和γ-分泌酶不同降解途径产生许多不同的片段,其中包括一个β片层结构片段,可以称作Aβ蛋白或βA蛋白㊂Aβ蛋白主要由Aβ1-40蛋白和Aβ1-42蛋白组成[9],Aβ1-42蛋白相比于Aβ1-40蛋白来说更容易沉淀,由此诱导神经元细胞的凋亡㊂更为重要的是Aβ1-42蛋白异常沉淀被认为是AD病变的核心,并且先前的研究表明BACE1是APP 蛋白形成的关键酶[10]㊂在晚发性AD和轻度认知障碍患者的大脑㊁脑脊液和血清中存在高BACE1活性[11]㊂这意味着APP蛋白与APP蛋白的BACE1和分解产物Aβ1-42蛋白三者关系是层层相扣的,并且在AD进展中发挥着不可替代的重要作用㊂2.3㊀UA与Aβ1-42之间的关系:相对于APP蛋白和BACE1来说,Aβ1-42蛋白与UA之间的研究更为广泛㊂一项神经细胞实验[12]指出,UA作为一种过氧亚硝酸盐清除剂,可能阻止了由Aβ诱导的神经细胞凋亡,起保护作用㊂宋彦等[13]通过注射Aβ1-42构建90只大鼠的AD模型,经UA处理的实验组与对照组比较后发现UA具有抗氧化作用,可减轻由Aβ1-42蛋白造成的神经元损伤,改善大鼠认知功能㊂这一发现与一项动物实验[14]结果一致,该实验通过腹腔注射氧嗪酸钾盐的方法,构建不同水平的高尿酸血症大鼠模型,发现随着血清UA水平的升高,海马组织中Aβ1-42表达下降,学习记忆能力也有所提高,其机制可能与UA的抗氧化有关㊂另外,一项综述[15]对相关文献进行归纳总结后得出结论,UA可以防止由氧化介导的Aβ蛋白沉积,从而起到保护神经元的效果㊂另一项包含382名受试者的队列研究对UA水平和Aβ1-42对AD的影响进行了评估㊂研究结果显示,随着认知障碍的进展,UA水平呈下降趋势㊂UA水平与Aβ1 -42呈正相关,结果表明可能存在UA水平的代偿性增加,以抗氧化作用对抗AD早期的病理改变,即较高水平的UA可能作用于Aβ1-42,起到保护神经的作用㊂但一项细胞实验得到了不同的结论[16],该研究使用分化的神经母细胞瘤细胞与Aβ1-42共同孵化培养,建造AD体外模型,并测试UA对神经元细胞生物学的影响㊂结果提示UA可能通过直接降低神经元细胞的活力及其能力,对大脑的结构和功能产生不利影响㊂3㊀UA与其他蛋白之间的关系值得注意的是,除了UA与上述蛋白之间的关系,有些文章还发现神经丝蛋白(α-突触核蛋白)和AD7C-NTP也与UA有着相应的联系㊂3.1㊀UA与α-突触核蛋白之间的关系:α-突触核蛋㊃196㊃白是一种螺旋分布的可溶性蛋白,存在于正常人脑组织中,具有调节突触可塑性的功能[17]㊂近年来,研究表明[18]α-突触核蛋白和AD 相关脑脊液生物性标志物具有相同作用,也可以作为神经退行性疾病的生物标记物㊂一项来自帕金森进展标记倡议研究数据的病例对照研究[19]纳入了369名帕金森患者和174名健康对照㊂该研究探讨了α-突触核蛋白与UA 水平之间的关系,结果发现α-突触核蛋白的某种代谢途径与UA 水平相关,高UA 水平可以减少α-突触核蛋白基因积累,从而有效预防中枢神经系统退行性疾病㊂3.2㊀UA 与AD7c -NTP 之间的关系:AD7c -NTP 是一种与AD 神经元变性密切相关的跨膜磷蛋白,它能促进神经炎症的萌发与细胞凋亡,在早期AD 患者的脑组织㊁脑脊液和尿液中选择性升高㊂尿液AD7c -NTP 诊断AD 的灵敏度及特异度与脑脊液相似[20],可作为AD 诊断的生物标记物㊂中国一项含有1185例参与者的社区横断面研究分析了体检人群中血清UA 与尿液中AD7c -NTP 水平的关系[21],结果发现AD7c -NTP 升高组的UA 水平为5.8mg /dL 显著高于AD7c -NTP 正常组的5.55mg /dL ,UA 可能参与了AD 的发展㊂4㊀总结与展望目前UA 与AD 相关蛋白关系的研究较广泛,多项队列㊁动物模型和细胞体外实验研究提示,UA 作为一种强抗氧化剂在AD 患者大脑中防止tau 蛋白过度磷酸化,阻止由Aβ诱导的神经细胞凋亡,对神经细胞起着保护作用㊂此外相关研究还发现UA 与AD7C -NTP ,α-突触核蛋白也有着相应的联系,见图2㊂图2㊀尿酸对各个阿尔兹海默病相关蛋白影响分析概括图基于现在的研究进展,关于UA 与AD 相关蛋白的研究还有很多未知需要我们探索,比如:受样本含量和混杂因素的影响,UA 与AD 相关蛋白的各项研究结论未达成一致,仍有待大型队列研究的进一步验证;UA 与AD 相关蛋白病理改变之间的作用机制需要进一步阐明;考虑到各研究对高水平UA 的定义不同,需要更多的实验研究明确不同性别中对AD 相关蛋白病理改变具有保护作用的UA 浓度㊂尽管目前研究对UA 和AD 相关蛋白之间的关系有了初步的认识,但未来研究仍需严格㊁规范设计才能更准确地阐明UA 水平与AD 相关蛋白的关系㊂综上所述,随着UA 对APP ㊁BACE1㊁Aβ1-42㊁tau 等相关蛋白功能的了解及作用机制的研究,UA 在AD 中的作用将日渐明了,从而为AD 的早期诊断提供理论依据㊂ʌ参考文献ɔ[1]㊀中国老年保健协会阿尔兹海默病分会.阿尔茨海默病与帕金森病步态分析的中国专家共识[J ].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(11):1141-1145.[2]㊀Li R ,Qi J ,Yang Y ,et al.Disease burden and attributablerisk factors of Alzheimer s disease and dementia in Chinafrom 1990to 2019[J ].The Journal of Prevention of Alzhei-mer's Disease ,2022,9(2):306-314.[3]㊀李婉琳,宋勋,叶亮,等.阿尔茨海默病发病机制及药物治疗方法研究进展[J ].中国临床神经科学,2021,29(5):581-589,596.[4]㊀Schirinzi T ,Di Lazzaro G ,Colona VL ,et al.Assessment ofserum uric acid as risk factor for tauopathies [J ].NeuralTransm (Vienna ),2017,124(9):1105-1108.[5]㊀关宝生,张睿迪,白雪,等.尿酸对果蝇嗅觉学习记忆能力的影响[J ].中国老年学杂志,2019,39(19):4822-4825.[6]㊀Ye BS ,Lee WW ,Ham JH ,et al.Does serum uric acid act asa modulator of cerebrospinal fluid Alzheimer's disease bio-marker related cognitive decline [J ].Eur Neurol ,2016,23(5):948-957.[7]㊀Li LL ,Ma YH ,Bi YL ,et al.Serum uric acid may aggravateAlzheimer's disease risk by affecting amyloidosis in cogni-tively intact older adults :the CABLE study [J ].Alzheimers Dis 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[21]㊀张玉蓉,方堃,王芳,等.不同尿AD7c-NTP水平的体检人群血尿酸水平与胰岛素抵抗的关系[J].重庆医学,2021,50(10):1672-1675.ʌ文章编号ɔ1006-6233(2023)04-0693-03肠道微生物群与骨关节炎软骨软骨下骨血管生成相关研究进展卢晓敏1,㊀王小超2,㊀郭㊀达2,㊀林定坤2,㊀卢耀鸣2(1.香港中文大学医学院矫形外科及创伤学系,㊀香港㊀新界㊀8100162.广州中医药大学第二附属医院骨科,㊀广东㊀广州㊀510120)ʌ关键词ɔ㊀肠道菌群;㊀骨关节炎;㊀软㊀骨;㊀软骨下骨血管生成ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoiɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2023.04.034㊀㊀肠道微生物群,是一个动态的生物群集合,负责一系列代谢㊁免疫㊁结构和神经功能,如维持代谢稳态㊁免疫系统的发育和成熟㊁对感染的抵抗性和神经递质的产生[1]㊂微生物功能失调,被定义为肠道微生物群的多样性㊁结构或功能的不利改变,导致了不同的病理状态和疾病㊂肠道微生物群产生广泛的分子,包括酶㊁短链脂肪酸(SCFAs)和代谢物,参与了炎症驱动性疾病的启动和进展㊂这些细菌产生的促炎性代谢产物,如脂多糖(LPS),从肠道泄漏一直延伸到系统循环,并诱导系统的炎症㊂由于LPS水平的升高与肥胖和代谢综合征相关,这是骨关节炎(OA)高度相关的风险,至少很容易推测OA诱导的低级别炎症㊁代谢对微生物群的参与内毒素血症㊁巨噬细胞的激活和关节损伤㊂Dunn等首次在人类和小鼠的软骨中发现了肠道微生物的DNA,其变化与人类OA的发展和进展有关[2]㊂这些发现提示微生物可能通过直接接种或免疫细胞的运输参与关节炎启动进展,而软骨组织中这种肠道微生物DNA在OA发病中的详细作用目前还没有系统的综述描述这一主题㊂本综述目的是展示肠道菌群失调与软骨㊁软骨下骨血管生成的相关性㊂1㊀肠道微生物群失调参与了OA的发生发展在广东地区OA人群的肠道菌群分析发现寡养单胞菌属(Stenotrphomonas)㊁黄单胞菌属(Xanthomona-dacease)等18种菌群在膝骨关节炎患者人群中显著高丰度,毛螺旋菌属(Lachnospiraceae)㊁瘤胃球菌属(Ruminococcus)等6种菌群在膝骨关节炎患者人群中㊃396㊃ʌ基金项目ɔ广东省自然科学基金,(编号:No.2021A1515011596);广东省中医院拔尖人才科研专项,(编号:BY2022LC06)ʌ通讯作者ɔ郭㊀达。
蛋白质工程的主要研究方法和进展
蛋白质工程的主要研究方法和进展李 强 施碧红* 罗晓蕾 左祖祯 邢佩佩 刘 璐(福建师范大学生命科学学院,福建福州 350108)摘 要:蛋白质工程是用分子生物学手段对蛋白质进行分子改造的技术。
介绍了蛋白质工程的几种常用方法及其基本原理和研究进展。
关键词:蛋白质工程;定点诱变;定向进化中图分类号 Q816 文献标识码 A 文章编号 1007-7731(2009)05-47-02Advances in The Techni q ues of P rotein EngineeringL i Q iang et al (Co llege o f L ife Sc iences,Fu jian N or m a lU n i versity,Fuzhou350108,Chi na)Ab strac t:P ro tein eng ineer i ng is a techn i que used to i m prove prote i n m o l ecular In th i s paper,seve ra l m ethods and t he ir pr i nci p les and their advantag es f o r m olecu lar m odifica ti on have been rev ie w edK ey words:P rote i n eng i neer i ng;site-d i rected m utag enesis;d irected evoluti on20世纪70年代以来,对蛋白质的分子改造渐渐进入研究领域,通过对蛋白质分子进行突变,得到具有新的表型和功能或者得到比原始蛋白相对活力更高的突变体,对蛋白质的分子改造技术逐渐纯熟。
蛋白质工程的主要技术分为理性进化和非理性进化,已经在农业、工业、医药等领域取得了较大的进展。
1 理性进化理性进化主要是利用定点诱变技术,通过在已知D NA序列中取代、插入或缺失一定长度的核苷酸片段达到定点突变氨基酸残基的目的。
以β淀粉样蛋白作为阿尔茨海默症治疗靶点的研究进展
— 242 —CHINESE JOURNAL OF ANATOMY V ol.44 No.3 2021 解剖学杂志 2021年第44卷第3期以β淀粉样蛋白作为阿尔茨海默症治疗靶点的研究进展*郭一博 石镜明△ 刘 航 李岩松 孙正启（西藏民族大学医学部神经疾病阿尔茨海默症的发病机制及藏药干预研究团队，咸阳 712082）摘要 β淀粉样前体蛋白（ APP ）是一种单次跨膜天冬氨酸蛋白质，其被β和γ分泌酶相继水解后会产生具有毒性作用的β淀粉样蛋白（A β）。
阿尔茨海默症（AD ）最主要的病理特征是A β在神经元胞外大量聚集形成淀粉样斑及tau 蛋白在胞内过度磷酸化形成纤维化缠结。
长期以来，AD 的发病被认为与A β聚集具有较大的相关性，以A β为靶点的抗体性治疗药物也得到了广泛的研究。
迄今为止，尽管尚无一种药物通过Ⅲ期临床实验，但仍有一些侯选药物具有较好的临床实验进展。
现总结了APP 结构、A β产生聚集途径以及A β作为靶目标治疗AD 的最新进展。
这将为AD 的抗体性药物研究提供一定的理论参考。
关键词 阿尔茨海默症； 淀粉样前体蛋白； 代谢产物； β淀粉样蛋白； 药物靶点Research progress of amyloid β peptide as a drug target for Alzheimer's disease *Guo Yibo ， Shi Jingming △， Liu Hang ， Li Yansong ， Sun Zhengqi（Research Team on Pathogenesis of Alzheimer's Disease and Tibetan Medicine Intervention ，School of Medicine ， Xizang Minzu University ， Xianyang 712082， China ）Abstract Amyloid precursor protein （APP ） is a single transmembrane aspartic acid protein ， which is hydrolyzed successively by β- and γ-secretase to produce amyloid beta peptide （A β）. The main pathological features of Alzheimer's disease （AD ） are amyloid plaques formed by A β accumulation extracellular and tau protein hyperphosphorylation intercellular to form fibrosis tangles. Therefore ， for a long time ， the pathogenesis of AD has been considered to have a great correlation with A β aggregation ， and antibody therapeutic drugs targeting A β have also been widely studied. Although no drug has passed phase Ⅲclinical trials ， there are still some candidate drugs with good clinical trial progress. This paper summarized the structure of APP ， the pathway of A β production and aggregation ， and A β as a target in the treatment of AD. This will provide a theoretical reference for the antibody drugs of AD.Key words Alzheimer's disease ； amyloid precursor protein ； metabolite ； β-amyloid protein ； drug target*陕西省教育厅2018年度专项科学研究项目（18JK1180）第1作者E-mail:*******************△通信作者，E-mail:***********************收稿日期：2020-05-22；修回日期：2020-08-14doi ： 10.3969/j.issn.1001-1633.2021.03.012·综 述·阿尔茨海默症（Alzheimer's disease ，AD ）是一种典型的神经退行性疾病，其主要病理特征是β淀粉样蛋白（amyloid beta peptide ， A β）在神经元胞外聚集形成淀粉样斑，tau 蛋白在胞内过度磷酸化产生神经纤维化缠结（neurofibrillary tangles ，NFTs ）[1]。
APP蛋白的研究进展
2 AD 的简介
AD 病因不明，目前认为是一种系统性疾病，以高级认知功能低下为特点， 病 理上以脑 细胞内神 经纤维 缠结(neurofibrillar tangles, NFT) 及细胞 外老年斑 (senile plaque, SP)为特征［1］。阿尔茨海默病（AD）是中枢神经系统一种常见的退 行性疾病，临床上以记忆减退、认知障碍、人格改变为特征。其病理特征是神经 元内的神经纤维缠结和细胞外的老年斑（或称神经斑），皮层动脉和小动脉的血 管淀粉样变性以及神经元数量的减少。至今，AD 确切的形成和发病机理仍不清 楚，世界各国的科研工作者对此进行了积极的探索，提出了不同的假说
2 APP 及其功能
如前所述βA 是由其前体蛋白 APP 剪切生成的，APP 为一跨膜糖蛋白，结构 类似于细胞表面受体．APP 基因定位于 21q21.2，与遗传学连锁分析定位的 EOAD 基因位点相重叠．APP 基因至少由 18 个外显子组成，其转录产物的剪接方式不 同可以生成若干种 APP 的亚型．其中最主要的三种为 APP695，APP751，APP770 （数字表示氨基酸残基数目）．
除了上述 APP 自身基因外，某些基因的突变也可影响其剪切过程及βA 的 生成．早衰蛋白（或早衰素，pre senilin，PS）1 及 PS2 均为跨膜蛋白，其基 因分别定位于 14q24.3 及 1 号染色体上，结构高度同源（67％）．同 APP 一样， PS 在人体的多种组织也有广泛的表达，但其功能亦尚未确定．究其原因，可能 在于：PS 在 APP 的正确折叠和细胞中的分拣（sorting）、定位中起着重要作用 ［9］，其结构或功能的缺陷影响了 APP 的转运和酶切加工，从而导致βA42 的生成 增加；或者，PS 作为一种可能的离子通道（Ca2＋）其突变导致通道的开放异常［10］， 从而导致细胞的功能异常，甚至凋亡．
aβ-淀粉样蛋白代谢通路_概述说明以及解释
aβ-淀粉样蛋白代谢通路概述说明以及解释1. 引言1.1 概述:本篇长文将全面介绍aβ-淀粉样蛋白代谢通路的相关知识。
aβ-淀粉样蛋白是与老年痴呆症及阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关的关键蛋白质。
通过揭示其代谢通路及其调节机制，能够深入理解这些疾病的发生和发展机制，并为未来的治疗策略提供基础。
1.2 研究背景:老年痴呆症和阿尔茨海默病等神经退行性疾病已成为严重威胁人类健康和生活质量的问题。
在这些疾病中，大量沉积在脑组织中的aβ-淀粉样蛋白被认为是导致神经元衰退和认知功能损害的主要原因之一。
因此，了解aβ-淀粉样蛋白的合成、降解以及与各种调控因素之间的相互作用对于揭示这些神经退行性疾病的发病机制和寻找新的治疗方法具有重要意义。
1.3 目的与意义:本文旨在对aβ-淀粉样蛋白代谢通路进行全面系统地概述，包括其合成途径、降解途径以及相关的调节因素。
通过综合分析已有的研究成果，总结并评估这些代谢通路在神经退行性疾病中的作用。
同时，展望未来可能的研究方向，探讨提高治疗效果和开发新药物的潜力。
这将为我们更好地理解aβ-淀粉样蛋白代谢通路在相关疾病中所起到的作用提供参考，并为进一步的临床应用和基础科学研究提供指导。
以上是“1. 引言”部分内容详细清晰撰写给出，请查收。
2. aβ-淀粉样蛋白代谢通路概述aβ-淀粉样蛋白（amyloid-beta protein）是一种在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中发现的重要蛋白质。
由于其与这些疾病的关联性以及在疾病进展中起到关键作用，对其代谢通路的全面理解变得至关重要。
2.1 aβ-淀粉样蛋白简介aβ-淀粉样蛋白是一种由多肽链组成的小蛋白质，主要存在于神经系统中。
该蛋白的两种形式（aβ40和aβ42）在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中被广泛检测到，并且被认为是引起这些疾病的关键因素之一。
其中，aβ42更易聚集形成不溶性细胞内斑块，并且与认知功能损害相关性更强。
2.2 代谢通路的重要性了解aβ-淀粉样蛋白的代谢路径对于揭示其在神经系统中形成、转运和清除的过程至关重要。
阿尔兹海默症的基因治疗研究进展
阿尔兹海默症的基因治疗研究进展阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease，AD）是一种进行性神经退行性疾病，主要表现为记忆力减退、认知能力丧失、情绪障碍等症状。
目前，世界各地的科研人员在寻求更有效的治疗方法，其中基因治疗备受关注。
本文将重点介绍阿尔兹海默症的基因治疗研究进展。
1. 基因治疗的原理基因治疗是利用基因工程技术，将特定基因引入人体，以修复或替换受损基因，改善疾病症状。
在阿尔兹海默症的治疗中，研究人员主要关注两个方面的基因治疗：β-淀粉样蛋白前体（β-amyloid precursor protein，APP）基因和Tau蛋白（Tau protein）基因。
2. β-淀粉样蛋白前体（APP）基因治疗β-淀粉样蛋白前体是阿尔兹海默症中关键的蛋白质，异常积聚的β-淀粉样蛋白（Aβ）堆积形成了老年斑，诱发了疾病的发展。
研究人员通过基因治疗试图减少Aβ的产生，或排除已经积聚的Aβ。
例如，一些研究通过逆转转录病毒将siRNA引入细胞，抑制APP的合成，从而减少Aβ的产生。
3. Tau蛋白基因治疗Tau蛋白在神经元中起着维持细胞结构和功能的重要作用。
在阿尔兹海默症中，Tau蛋白异常磷酸化和聚集，导致神经纤维缠结和细胞功能丧失。
因此，通过基因治疗调控Tau蛋白的磷酸化状态，可能有助于缓解病理过程。
一种可能的治疗方法是利用载体将Tau蛋白的反义RNA引入大脑细胞，减少异常磷酸化的Tau蛋白的合成。
4. 基因编辑技术的应用近年来，CRISPR-Cas9基因编辑技术在基因治疗领域取得了重要突破，也被应用于阿尔兹海默症的研究中。
通过CRISPR-Cas9系统，研究人员可以精准编辑和修复基因序列，帮助纠正与阿尔兹海默症相关的突变。
此外，CRISPR-Cas9还可以用于研究特定基因的功能和相互作用机制。
5. 临床前研究进展虽然基因治疗在阿尔兹海默症的治疗中显示出巨大的潜力，但目前大部分研究还处于临床前阶段。
血清淀粉样蛋白A与呼吸系统疾病的研究进展
血清淀粉样蛋白A与呼吸系统疾病的研究进展杨学娟;冯喜英;张嫚;关巍【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2014(000)008【总页数】3页(P1502-1504)【作者】杨学娟;冯喜英;张嫚;关巍【作者单位】810001 青海西宁，青海大学医学院;810001 青海西宁，青海大学附属医院呼吸内科;810001 青海西宁，青海大学医学院;810001 青海西宁，青海大学附属医院呼吸内科【正文语种】中文血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A，SAA)是一个非常敏感的急性时相蛋白(acute phase protein，APP)。
研究发现在许多炎症性疾病，血浆SAA水平显著升高。
以往研究证实SAA是淀粉样蛋白A(amyloid A，AA)的前体［1］，但SAA的生物学功能仍不十分清楚。
近年来研究发现SAA是一个炎症标志物，特异性及敏感性均高于C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)，其研究涉及呼吸系统大部分疾病，此外在一些代谢性疾病、自身免疫性疾病，移植及心血管疾病中也有广泛研究。
SAA在现代医学卫生领域已成为一项新的研究热点，现就SAA在呼吸系统疾病方面的研究进展作一综述。
SAA的概述SAA长约3.3 KD，具有4个外显子，3个内含子，由同一簇基因编码，属于载脂蛋白异质类蛋白质家族的一组多形性蛋白，主要由肝细胞分泌，其相对分子量约12000的家族。
在急性时相反应中，许多细胞因子参与了SAA表达的调控，在白细胞介素1(IL-1)、白细胞介素6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)刺激下，SAA在肝脏中由巨噬细胞和纤维母细胞合成，其浓度迅速升高，可达原来1000倍，但半衰期很短，只有50分钟左右。
SAA在肝内合成后在血中与高密度脂蛋白(HDL)迅速结合，主要通过血清、细胞表面及细胞内的蛋白酶降解。
在一些急慢性炎症或感染时，SAA在体内的降解速度明显减慢，合成增加和降解减慢导致血中SAA浓度持续升高。
血清淀粉样蛋白A在自身免疫性疾病中的研究进展
血清淀粉样蛋白A在自身免疫性疾病中的研究进展摘要】血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）是一种敏感的急性时相反应蛋白（acute phase protein，APP），是淀粉样蛋白A（amyloid A，AA）的前体物质，能更好地反应炎症程度，其敏感性及特异性均高于C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP), 在现代医学卫生领域已成为一项新的研究热点。
SAA作为促炎性细胞因子,在自身免疫性疾病的发生、发展过程中起重要作用。
现就SAA在该疾病中的研究进展做一综述。
【关键词】血清淀粉样蛋白A；自身免疫性疾病【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）18-0005-02Research Progress of serum amyloid A in Autoimmune diseaseLu Lingling,Chai Kexia.Department of Rheumatology, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810001, China【Abstract】Serum amyloid A (SAA) is a sensitive precursor of acute phase protein (APP), amyloid A (AA), can better reflect the inflammation,and its sensitive Sex and specificity are higher than C-reactive protein (C-reactive protein, CRP), in the field of modern medical health has become a new research focus. SAA as a proinflammatory cytokine, in the autoimmune disease occurrence and development process plays an important role. A summary of the progress of SAA in the disease is presented. 【Keywords】Serum amyloid A;Autoimmune disease1.SAA概况1.1 SAA的基因家族SAA是一种多基因编码的蛋白家族，长约3.2kb，具有4个外显子，3个内含子。
蛋白质领域研究的新进展
蛋白质领域研究的新进展
在蛋白质领域，近年来取得了很多新的进展，以下是其中几个方面的例子：
1. 人类蛋白质组计划（The Human Proteome Project）的启动。
该计划旨在利用组学技术对人类蛋白质组进行系统性研究，以更深入地了解人类生物学、生理学和疾病机理。
该项目已经发布了几个阶段的结果，并在不断扩大领域。
2. 精准医学中的蛋白质标志物。
通过对蛋白质组学的研究，我们已经发现了很多与癌症、心血管疾病以及其他疾病相关的蛋白质标志物。
这些标志物可以帮助医生更准确地诊断疾病、监测疾病进程以及为患者提供个性化治疗。
3. 蛋白质纳米技术。
蛋白质作为自组装的分子，具有广泛的应用潜力。
利用蛋白质的自组装性质，可以构建出各种形状和尺寸的纳米结构，用于药物递送、细胞成像等领域。
4. 人工智能在蛋白质领域的应用。
人工智能的发展使得蛋白质结构预测、蛋白质交互网络分析等领域取得了重要进展。
这些技术有助于更深入地理解蛋白质在生物过程中的作用和相互关系，为药物发现和设计提供更准确的基础。
APP基因研究进展
APP基因研究进展APP编码淀粉样前体蛋⽩，其本⾝主要⽣理功能研究并未⼗分透彻，但其部分突变会导致Aβ产量的增加，或者Aβ更易聚集。
Aβ的聚集（⽆论是寡聚体还是⽼年斑）会导致细胞钙信号的紊乱和线粒体功能的失调，进⽽导致突触的丧失和神经元的死亡，以及⼀系列神经炎症的产⽣，这就是⽬前占据AD致病假说统治地位的Aβ假说。
另有研究认为Aβ为AD副产物，在AD早期对神经元有保护作⽤。
通常情况下APP由ADAM10（⼀种α剪切酶）剪切，这种剪切会直接将Aβ拦腰截断，因此也就杜绝了Aβ的产⽣；但当APP⾸先被BACE1剪切时，则有了产⽣Aβ的前提。
在众多家族性AD中APP突变可以⼤致分为三类，如果突变发⽣在β剪切酶切割位点（如swe等），会造成β剪切的增加；如果突变发⽣在γ剪切酶切割位点（如Flo，Lon等），也会导致Aβ表达的增加。
如果突变发⽣在Aβ内部（如Iow，Dut等），则会通过改变Aβ的聚集能⼒诱发AD。
此外，AD患病组织中也发现如IDE, NEP, ECE, ACE, MMP等参与Aβ清除的酶活性也发现有所降低。
近年来，也有发现APP的部分突变能够降低AD的发病概率。
图1. APP突变和剪切，图⽚来源：推荐参考⽂献1阿尔茨海默病是世界上最常见的神经退⾏性疾病之⼀。
临床表现为细胞外淀粉样斑块和细胞内神经纤维缠结，导致神经元功能障碍和细胞死亡。
Aβ影响钙稳态,线粒体氧化应激、能量代谢和葡萄糖调节，最终导致神经细胞死亡。
阿尔茨海默病的特征还包括存在神经纤维缠结。
这些缠结是微管相关蛋⽩Tau过度磷酸化的结果。
尽管其他激酶如PKC, PKA, Erk2也参与其中，但Tau 的磷酸化主要是由GSK-3 和CDK5激酶造成的,。
Tau蛋⽩的过磷酸化导致Tau蛋⽩从微管中分离，导致微管失稳和细胞内Tau蛋⽩的寡聚。
神经纤维缠结是Tau齐聚的结果，并导致神经元凋亡。
⽬前有研究发现Aβ的毒性是造成Tau过度磷酸化的元凶之⼀。
APP 概 述
APP 概述许多传染病、炎症性疾病、外伤性疾病和免疫性疾病早期，多伴有发热反应、代谢反应、神经内分泌反应和免疫激活等急性期反应。
急性期血浆某些蛋白质水平可有明显的升高或降低，这些蛋白质称为急性期蛋白（APP）。
APP的生物学功能APP大致包括以下几个方面：①抑制蛋白酶活化，在炎症、创伤、感染等应激状态下，体内蛋白水解酶增多，可导致组织细胞损伤。
APP中的多种蛋白酶抑制剂（如α1-抗胰蛋白酶，α1-抗糜蛋白酶及α2-巨球蛋白等）可抑制这些蛋白酶活性，从而减轻组织损伤。
②清除异物和坏死组织，在炎症、创伤、感染等应激状态下，血浆中CRP常迅速增高。
它可与细菌的细胞壁结合，起抗体样调理作用。
它能激活补体经典途径，促进吞噬细胞功能，抑制血小板磷脂酶，减少其炎症介质的释放等。
因CRP的血浆水平与炎症的活动性有关，临床上常测定CRP 以判断炎症及疾病的活动性。
③抑制自由基产生，APP中的铜蓝蛋白能促进亚铁离子的氧化，故能减少羟自由基的产生。
④其他作用：血清淀粉样蛋白A能促进损伤细胞的修复。
纤维连接蛋白能促进单核巨噬细胞及成纤维细胞的趋化性，促进单核细胞膜上FC受体及C3b受体的表达，并激活补体旁路，从而促进单核细胞的吞噬功能。
然而，急性期反应及APP对机体也具有某些不利影响，如引起代谢紊乱、贫血、生长迟缓及恶病质等。
在某些慢性应激病人，血清淀粉样蛋白A浓度升高可能导致某些组织发生继发性淀粉样变。
几种重要的APPC-反应蛋白（CRP）主要由肝脏合成。
在感染性炎症中，通过CRP水平升高程度可区分病毒和细菌感染，病毒感染时CRP通常不超过50mg/L，提示轻度炎症；细菌感染则可高达100mg/L以上，提示疾病较重。
急性损伤时，CRP在6小时后升高，48小时达到高峰，72小时后下降，因此血清或血浆CRP检测适用于评估急性炎性损伤3天内的炎症状态。
临床上CRP浓度监测还可用于指导用药、治疗监测和评价预后，如持续升高的CRP提示炎症无好转，治疗失败或预后差。
aβ纤维聚集过程
aβ纤维聚集过程全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：aβ蛋白是一种在阿尔茨海默病患者体内常见的蛋白质，它被认为是该病的主要致病因子之一。
aβ蛋白的聚集过程在阿尔茨海默病的发展中起着至关重要的作用。
在正常情况下，aβ蛋白被产生并清除，不会出现聚集现象。
但在某些情况下，aβ蛋白会因为生物正常代谢的失调或其他因素而开始聚集，形成aβ纤维。
这种纤维聚集过程会导致神经细胞的损伤和死亡，最终导致阿尔茨海默病的发病。
aβ蛋白的聚集过程可以分为几个关键步骤。
aβ蛋白会通过胞质内膜蛋白酶β和γ切割，形成较短的aβ片段。
这些aβ片段经过进一步修饰后会形成具有不同长度的aβ寡聚体，这是aβ蛋白聚集的起始阶段。
随着时间的推移，aβ寡聚体会逐渐聚集成较大的纤维结构，最终形成aβ纤维。
这些aβ纤维会在大脑中形成斑块，影响神经元的正常功能并导致其死亡。
aβ蛋白的聚集过程受到多种因素的调控。
一些研究表明，环境因素、遗传因素和炎症因素等都可能影响aβ蛋白的聚集，从而加速阿尔茨海默病的发展。
环境因素如饮食习惯、生活方式和光照等会影响aβ蛋白的产生和清除，进而影响其聚集过程。
遗传因素如APOE基因等也与aβ蛋白的代谢和聚集有关，可能会增加患阿尔茨海默病的风险。
炎症因素如神经炎症、细胞凋亡等也可能导致aβ蛋白的聚集，加重疾病病情。
如何减缓aβ蛋白的聚集过程成为阿尔茨海默病研究的重要课题。
一些研究发现，改变饮食结构、增加运动量、保持良好的心理健康等都可以减缓aβ蛋白的产生和聚集，从而减少阿尔茨海默病的发病风险。
一些药物如抗炎药、抗氧化剂等也被发现具有减缓aβ蛋白聚集的效果，可能有望成为阿尔茨海默病的新治疗方法。
aβ蛋白的聚集过程在阿尔茨海默病的发展中起着至关重要的作用。
了解和干预aβ蛋白的聚集过程对于预防和治疗阿尔茨海默病具有重要意义。
未来，我们需要进一步深入研究aβ蛋白聚集的机制和调控因素，为控制这种致命疾病提供更多有效的手段。
希望通过我们的努力，能够尽快找到治愈阿尔茨海默病的方法，让患者能够过上更健康、快乐的生活。
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1） Aβ的来源
分子克隆研究证明，Aβ来自一分子量更大的β-淀粉样前体蛋白（APP），APP 的正常水解代谢仅产生少量的 Aβ。已证实，APP 基因位于 21 号染色体长臂上， 编码一个含 695～770 氨基酸残基的 APP 蛋白，其经水解产生 Aβ分子，在脑内 主要以 Aβ1～40 和 Aβ1～42 形式存在，部分 APP 以跨膜蛋白形式存在，APP 基因至少 有 19 个外显子，其中 16、17 外显子编码 Aβ分子。如果某因素促进 APP 的异常 水解，有利于细胞表面β和γ分泌酶加工途径，就会促使 Aβ生成异常增加。
阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease, AD) β-淀粉样前体蛋白（APP） 老年斑(senile plaque, SP) β-蛋白分泌酶 γ -蛋白分泌酶 β淀粉样多肽 前言
Alzheimer 氏病（Alzheimer sdisease，AD）是发生于老年人群的一种原发性 退行性脑病，65 岁以上的老年人口发病率约为 5％～10％．患者的思维及记忆功 能首先受累，而后出现情感及行为的异常．随着病情的加重，患者日常生活不能 自理，直至病程后期卧床不起．该病自然病程约为 3～15 年，自 1907 年 Alois alzheimer 首次描绘该病病例以来，有诸多研究者对其危险因素和发病机理进行 了深入的探讨，但至今尚无确切的说明．该病的病理学改变主要有广泛的神经元 的减少或丢失（尤其在皮层及海马）、细胞内神经纤维缠绕（neurofibrillary tangles， NFT）、细胞外老年斑（senile plaque，SP）及嗜刚果红的淀粉样脑血管病变（cerebral amyloid angiopathy，CAA）（主要累及软脑膜和皮层血管）．目前，随着社会人口 预期寿命的延长，该病越来越成为影响老年人精神健康的重要问题之一．
APP 蛋白的研究进展
摘要 阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease, AD)是严重危及中老年人身心健康的中
枢神经系统退变性疾病，目前对其发病机制的认识以淀粉样蛋白学说占主导地 位。在临床上主要表现为进行性的记忆减退和认知障碍，病理上主要表现为以脑 细胞内神经纤维缠结(neurofibrillar tangles, NFT)及细胞外老年斑(senile plaque, SP)的联合发生。本文重点对β-淀粉样前体蛋白（APP）生理学功能的当前理解 进行综述！ 关键词
近年来关于淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）对 AD 影响的研究报道甚多．APP 的剪切产物，β淀粉样多肽（β-amyloidpeptide， βA），是构成 ADSP 的主要成分．APP 作为一种管家基因在人体的多种组织中均 有表达，但其功能目前尚不清楚．APP 的高表达及某些突变可以引发某些家族的 早发性 AD，故此 APP 的致病作用受到 中的作用尚未取得一致意见，有些实验确实 观察到其对神经元细胞具有直接或间接的毒性作用．这种毒性作用可能由：
a.氧化作用所致［1］．此氧化作用可能由高级糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）所介导［2］．
b.βA 能够在脂质双层中形成独特的 Ca2＋通道．这种通道可以影响或消除 膜两侧的离子梯度进而影响神经元的功能［3］．
c.βA 尚能够诱导培养的神经元细胞发生凋亡．组织学检测也发现 AD 的脑 组织具有细胞凋亡 的某些形态学特征，如染色质固缩、核碎裂等．并且，上述 凋亡现象与 bcl-2 基因的表达异常相关．
的发病机理，这些突变使 APP 基因第 717 位密码子改变，其所编码的 Val 被Ⅰle、 Gly 或 Phe 所代替，APP 蛋白在细胞膜内的 Val 被更具有疏水性的氨基酸所代替， 减弱了 APP 和膜和结合，致其异常分解为 Aβ而发生沉淀，也可能是 APP 基因的 突变破坏了它的合成调节机制，产生高浓度的 APP，再降解为 Aβ。
3 APP 的加工及代谢
APP 主要通过两种途径进行加工修饰：一为分泌途径，另一为胞内体-溶酶 体途径．APP 的初级翻译产物经硫酸化、磷酸化及糖基化等加工修饰后成为成熟 的 APP 分子．分泌方式的剪切发生在相当于βA 的 16～17 位氨基酸残基之间， 由假定的α分泌酶（secretase）催化裂解成为由膜外部分构成的分泌片段（APPs） 和仍与膜相连的分子质量为 10ku 的羧基端片段（P10）．因两片段均不含完整的 βA，故该方式不会导致 SP 的形成．另外一种不同于α分泌酶的β分泌酶则可在 毗邻βA 氨基端的位置切断 APP，生成一截短的 APPs 和一包含βA 的分子质量约 为 11ku 的羧基端片段（P11），后者又可被γ分泌酶在βA 的羧基端降解释放出 βA．一些引起 EOAD 的 APP 突变，因其发生在邻近βA 处分泌酶的作用位点上， 致使生成βA 片段延长或生成量增加而引发 EOAD．
APP 蛋白是β-淀粉样物质（Aβ）的前体蛋白，是一种广泛存在于全身诸多组织 细胞膜上的跨膜糖蛋白，Aβ位于 APP 的疏水部分，在细胞膜内部，APP 通过降 解生成 Aβ，Aβ具有很强的自聚性，形成以后如不能及进清除，则很快形成极 难溶解的沉淀。目前，已确认 APP 基因位于第 21 号染色体的长臂上。推测其中
除了上述 APP 自身基因外，某些基因的突变也可影响其剪切过程及βA 的 生成．早衰蛋白（或早衰素，pre senilin，PS）1 及 PS2 均为跨膜蛋白，其基 因分别定位于 14q24.3 及 1 号染色体上，结构高度同源（67％）．同 APP 一样， PS 在人体的多种组织也有广泛的表达，但其功能亦尚未确定．究其原因，可能 在于：PS 在 APP 的正确折叠和细胞中的分拣（sorting）、定位中起着重要作用 ［9］，其结构或功能的缺陷影响了 APP 的转运和酶切加工，从而导致βA42 的生成 增加；或者，PS 作为一种可能的离子通道（Ca2＋）其突变导致通道的开放异常［10］， 从而导致细胞的功能异常，甚至凋亡．
APP 可能具有促进细胞粘附、维护突触膜稳定性、抑制丝氨酸蛋白酶活性及 参与中枢神经系统免疫反应等功能．APP 可能以位于氨基端的 96～110 位氨基酸 残基的肝素结合区与细胞外基质中的硫酸类肝素蛋白多糖（hepran sul-phate
proteoglycans），层粘连蛋白（laminin，LN）及胶原Ⅳ等相结合而具有参入细 胞粘附的功能．在培养细胞中 APPs（soluble aPP）具有保护神经元免受βA 毒 性和促进细胞存活、生长以及刺激神经元轴突长成的作用．严重的脑外伤可致 APP 表达增加，提示 APP 可能在脑组织损伤后的修复中发挥一定的作用．但是令 人费解的是脑外伤同时又是 AD 的危险因素之一，因此 APP 表达增高在神经组织 修复中的意义有待于进一步研究． APP（APPs）另一重要的功能是其可以调节神 经元细胞内的 Ca2＋浓度，从而影响神经元对谷氨酸（GLU）的应答过程［11］．GLU 是一种对发育过程中突触发生及成人的学习记忆过程起重要作用的兴奋性神经 递质．AD 患者早期出现的思维及记忆功能障碍是否与 APP 未能有效抑制βA 形成 的 Ca2＋通道的作用相关目前尚无说明．
2 Aβ在 AD 中的作用机制
2.1 Aβ与 S100β的相互作用 Aβ和 S100β及 Aβ前体蛋白之间的相互作用在 AD 形成中具有重要意义。S100β主要由脑内活化的胶质细胞分泌，是 S100 蛋白家族中 最具活性的成分，也是星形胶质细胞激活的标志之一。研究表明，AD 脑内 S100β 含量显著升高，且与病理损伤程度密切相关。多数学者认为 Aβ的间接毒性是通 过炎症反应，由小胶质细胞、星形胶质细胞及它们分泌的细胞因子介导产生，而 S100β升高正是炎症反应的直接结果。
1 APP 剪切产物———βA 及其在 AD 中的作用
构成 SP 及 CAA 的主要成分是由 APP 剪切而来的分子质量约为 4ku 的多肽，因 其呈β片层结构（β-pleated sheet），故文献中将其称为 Aβ、βA 或βA4．βA 由 39～42／43 个氨基酸残基组成，体外人工合成的βA 可以自发聚集成为呈淀 粉样结构的纤维．
2 APP 及其功能
如前所述βA 是由其前体蛋白 APP 剪切生成的，APP 为一跨膜糖蛋白，结构 类似于细胞表面受体．APP 基因定位于 21q21.2，与遗传学连锁分析定位的 EOAD 基因位点相重叠．APP 基因至少由 18 个外显子组成，其转录产物的剪接方式不 同可以生成若干种 APP 的亚型．其中最主要的三种为 APP695，APP751，APP770 （数字表示氨基酸残基数目）．
总之，随着对 APP 生理功能的了解及代谢加工机制的研究，APP 及βA 在 AD 中的作用将日渐明了，从而可能找到一些治疗和预防措施以阻断或减缓 AD 进程．
3 AD 的病理特征 细胞外以β淀粉样蛋白(amyloid β protein)为中心的 SP 与脑细胞内高度磷酸
化的微管相关蛋白(tau)构成的 NFT，是 AD 在病理上的两大特征。 淀粉样蛋白前体(APP)基因：APP 基因定位于 21q21.2，由基因转录后剪接的
概述
1 APP 与老年性痴呆 AD 的关系 老年性痴呆症又称为阿尔茨海默病(Alzheimer′s Disease, AD)，是一种原发性
退行性脑病，其特征性病理标志是脑部形成的老年斑块(senile plaque, SP)，这些 斑块的主要成分是 40-42 个氨基酸组成的β-淀粉样蛋白（Amyloid β-protein， Aβ）， Aβ是由β-淀粉样前体蛋白（APP）在β-蛋白分泌酶和γ -蛋白分泌酶 相继作用下水解形成的。`
人们通过脑病理研究发现，老年性痴呆（AD）患者脑组织内β-淀粉样蛋白 （Amyloid β-protein，Aβ）明显增多，并形成大量的老年斑。老年斑、神经 原纤维缠结和血管壁淀粉样变是 AD 大脑的特征性病理改变，而 Aβ是老年斑和 血管壁淀粉样变性的主要成分。现有大量的实验结果和临床资料表明，Aβ是各 种原因诱发 AD 的共同通路，是 AD 形成和发展的关键因素。