第2章 免疫组织和器官

第二章免疫器官和组织免疫系统（immune system）是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。

免疫系统由免疫器官和组织、免疫细胞（如造血干细胞、抗原提呈细胞、淋巴细胞、NK细胞、粒细胞、肥大细胞、红细胞等）及免疫分子（如免疫球蛋白、补体、各种细胞因子和膜分子等）组成。

本章重点介绍免疫器官和组织的结构与功能，免疫细胞和免疫分子将在后续相关章节介绍。

免疫组织（immune tissue）又称为淋巴组织（lymphoid tissue）。

淋巴组织在人体内分布广泛，其中胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道等黏膜下含有大量非包膜化的弥散淋巴组织（diffuse lymphoid tissue）和淋巴小结（lymphoid nodule），在黏膜局部抗感染免疫中发挥主要作用。

淋巴组织是胸腺、脾、淋巴结等包膜化淋巴器官（lymphoid organ）的主要组分。

淋巴器官因具有免疫功能，又被称为免疫器官（immune organ）。

免疫器官按其发生和功能不同，可分为中枢免疫器官和外周免疫器官（图2-1），二者通过血液循环及淋巴循环互相联系。

中枢免疫器官发生较早，由骨髓和胸腺组成，多能造血干细胞在中枢免疫器官发育为成熟免疫细胞，并通过血液循环输送至外周免疫器官。

外周免疫器官发生相对较晚，由淋巴结、脾及黏膜相关淋巴组织等组成，成熟免疫细胞在这些部位定居，并在接受抗原刺激后产生免疫应答。

淋巴细胞和单核细胞经血液循环和淋巴循环进出外周免疫器官和组织，构成免疫系统的完整网络，既能及时动员免疫细胞，使之聚集于皮肤及内脏各处病原体等抗原存在部位，又能使这些部位的抗原经抗原提呈细胞摄取并携带至相应外周免疫器官或组织，进而活化T细胞或B细胞，从而发挥适应性免疫应答及效应作用。

第一节中枢免疫器官和组织中枢免疫器官（central immune organ）或称初级淋巴器官（primary lymphoid organ），是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所。

人或其他哺乳类动物的中枢免疫器官包括骨髓和胸腺。

鸟类的腔上囊（法氏囊）是B细胞分化发育的场所。

一、骨髓骨髓（bone marrow）是各类血细胞和免疫细胞发生及成熟的场所，是机体重要的中枢免疫器官。

（一）骨髓的结构与造血微环境骨髓位于骨髓腔中，分为红骨髓和黄骨髓。

红骨髓具有活跃的造血功能，由造血组织和血窦构成。

造血组织主要由基质细胞和造血细胞组成。

基质细胞包括网状细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞等，由基质细胞及其所分泌的多种细胞因子（IL-3、IL-4、IL-6、IL-7、SCF、GM-CSF等）与细胞外基质共同构成了造血细胞赖以分化发育的环境，称为造血诱导微环境（hemopoietic inductive microenvironment，HIM）。

（二）骨髓的功能1．各类血细胞和免疫细胞发生的场所骨髓多能造血干细胞（pluripotent hematopoietic stem cell，HSC）在骨髓微环境中首先分化为髓样祖细胞（myeloid progenitor）和淋巴样祖细胞（lymphoid progenitor），前者进一步分化成熟为粒细胞、单核细胞、树突状细胞、红细胞和血小板；后者则发育为各种淋巴细胞（T细胞、B细胞、NK细胞）的前体细胞（图2-2）。

2．B细胞分化成熟的场所在骨髓中产生的各种淋巴细胞的祖细胞及前体细胞，一部分随血流进入胸腺，发育为成熟T细胞；另一部分则在骨髓内继续分化为成熟B细胞或自然杀伤细胞（NK细胞）。

成熟的B细胞和NK细胞随血液循环迁移并定居于外周免疫器官。

3．体液免疫应答发生的场所骨髓是发生再次体液免疫应答的主要部位。

记忆性B细胞在外周免疫器官受抗原刺激后被活化，随后可经淋巴液和血液返回骨髓，在骨髓中分化成熟为浆细胞，产生大量抗体（主要为IgG），并释放至血液循环。

在脾脏和淋巴结等外周免疫器官所发生的再次免疫应答，其抗体产生速度快，但持续时间相对较短；而在骨髓所发生的再次免疫应答，则持久地产生大量抗体，成为血清抗体的主要来源。

因此，在这点意义上说，骨髓既是中枢免疫器官，又是外周免疫器官。

由于骨髓是人体极为重要的造血器官和免疫器官，骨髓功能缺陷时，不仅会严重损害机体的造血功能，而且将导致严重的细胞免疫和体液免疫功能缺陷。

如大剂量放射线照射可使机体的造血功能和免疫功能同时受到抑制或丧失，这时只有植入正常骨髓才能重建造血和免疫功能。

另外，利用免疫重建，将免疫功能正常个体的造血干细胞或淋巴干细胞移植给免疫缺陷个体，使后者的造血功能和免疫功能全部或部分得到恢复，可用于治疗免疫缺陷病和白血病等。

（三）造血干细胞与免疫细胞的生成免疫细胞都属于血细胞，所有血细胞均来源于造血干细胞。

因此在一定意义上讲，免疫细胞的发育分化就是造血干细胞分化成熟的过程。

1．造血干细胞的起源在人类个体发育过程中，造血（hemotopoiesis）首先出现于胚龄第2~3周的卵黄囊（yolk sac），在胚胎早期（第2~3月）HSC从卵黄囊迁移至肝，继而转入脾，因此肝和脾成为胚胎第3~7个月的主要造血器官。

随后，HSC又从肝、脾迁至骨髓，骨髓成为胚胎末期一直到出生后的造血场所。

早期的多能造血干细胞具有自我更新（self renewing）和分化（differentiation）两种重要的潜能，赋予机体在整个生命过程中始终保持造血能力。

2．造血干细胞的表面标志白细胞分化抗原的发现和单克隆抗体技术的应用，为造血干细胞表面标志（marker）的研究及其分离纯化提供了重要的理论和实验依据。

人造血干细胞的主要表面标记为CD34和c-kit（CD117），不表达谱系（lineage）特异性标志。

（1）CD34：是一种高度糖基化跨膜蛋白，有1%~4%骨髓细胞表达CD34，其中富含造血干细胞，是造血干细胞的一种重要标志。

应用CD34单克隆抗体结合磁珠分离技术或流式细胞术可从骨髓中分离、富集造血干细胞。

随着造血干细胞的分化成熟，CD34表达水平逐渐下降，成熟血细胞不表达CD34。

（2）CD117：是干细胞因子（stem cell factor，SCF）的受体，是原癌基因c-kit的编码产物Kit。

CD117是属于含有酪氨酸激酶结构的生长因子受体，胞膜外区结构属免疫球蛋白超家族（IgSF）。

CD117+细胞约占骨髓细胞的1%~4%，50%~70% CD117+骨髓细胞表达CD34，因此，CD117也是多能造血干细胞的重要标志。

（3）Lin－细胞：应用针对T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞、巨核细胞、髓系以及红系等多种谱系相应单克隆抗体的混合抗体（CD2、CD3、CD14、CD16、CD19、CD24、CD56、CD66b和血型糖蛋白A等抗体）结合免疫磁珠分离的方法，除去骨髓或胎肝单个核细胞中上述各个谱系发育不同阶段的细胞，所留下的细胞称为谱系阴性（Lin－）细胞，主要为早期造血干细胞。

3．造血干细胞的分化及免疫细胞的生成（1）多能造血干细胞的分化：应用同系小鼠骨髓细胞输注给经射线照射的小鼠，可在受体小鼠脾脏内形成由单一骨髓干细胞发育分化而来的细胞集落，包括红细胞、粒细胞或巨核细胞等，此称为脾集落形成单位（colony forming unit-spleen，CFU-S）。

随后，用半固体培养技术，在有造血生长因子存在的条件下，干细胞在体外可分化为不同谱系的细胞集落，称为体外培养集落形成单位（colony forming unit-culture，CFU-C）。

CFU-S和CFU-C主要用于髓样干细胞中各谱系的研究。

20世纪80年代后，胚胎胸腺器官培养（FTOC）技术的建立，为淋巴样干细胞分化的研究提供了重要的手段。

骨髓、胸腺造血微环境是造血干细胞发育分化的必要条件。

多能造血干细胞最初分化为定向干细胞，包括淋巴样干细胞（lymphoid stem cell）或称淋巴样祖细胞，以及髓样干细胞（myeloid stem cell）或称髓样祖细胞。

淋巴样祖细胞继续分化为T细胞、B细胞、NK细胞和一部分树突状细胞；髓样祖细胞最终分化为红细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、巨核细胞/血小板、中性粒细胞、单核/巨噬细胞和一部分树突状细胞（图2-2）。

（2）髓样干细胞及其分化：髓样干细胞可分化为一种多能髓样造血祖细胞，称之为CFU-GEMM（G、E、M、M分别表示粒细胞、红细胞、巨噬细胞和巨核细胞），进而可分化为红系、巨核系、粒单系、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞（图2-2）。

①红系：红细胞生成素（EPO）是红系分化中最为重要的生长因子。

髓样祖细胞体外培养时，在EPO和SCF存在条件下，可形成由许多细胞组成形如爆发火花样的集落，称为爆式红系前体形成单位（burst forming unit-erythroid precursor，BFU-E），进一步分化可形成细胞数较少的红细胞集落形成单位（colony forming unit-erythrocyte，CFU-E）。

②巨核系：血小板生成素（TPO）是巨核细胞/血小板谱系分化中关键的生长因子。

髓样祖细胞在TPO和其他造血生长因子（如IL-6，IL-11）存在条件下，体外可形成巨核细胞集落形成单位（colony forming unit-megakaryocyte，CFU-Meg）。

③粒单系：CFU-GEMM在GM-CSF、SCF和IL-3等生长因子的刺激下，可进一步分化为粒细胞单核细胞共同前体集落形成单位（colony forming unit-common precursor of granulocyte and monocyte，CFU-GM），CFU-GM在G-CSF、GM-CSF、IL-3或M-CSF、GM-CSF、IL-3诱导下分别分化为中性粒细胞和单核/巨噬细胞两个不同的谱系。

④嗜酸性粒细胞：CFU-GEMM在GM-CSF、IL-5和IL-3诱导下，可分化为嗜酸性粒细胞集落形成单位（CFU-Eos），进而分化成熟为嗜酸性粒细胞。

⑤嗜碱性粒细胞：CFU-GEMM在IL-5、TGF-β诱导下分化为嗜碱性粒细胞集落形成单位（CFU-Baso），在IL-3和IL-4存在下可进一步分化成熟为嗜碱性粒细胞。

（3）淋巴样干细胞及其分化淋巴样干细胞在骨髓造血微环境中分化为前B淋巴细胞和前T淋巴细胞。

前者在骨髓中继续分化为成熟B细胞，后者经血循环转移至胸腺，在胸腺微环境中进一步分化为成熟T细胞。

成熟的B、T细胞离开骨髓或胸腺进入血循环，定居于外周免疫器官。

这些尚未接触过抗原的成熟B、T细胞被称为初始淋巴细胞（naive lymphocyte）。

淋巴细胞（T细胞和B细胞）具有抗原受体（antigen receptor），是适应性免疫应答的主要细胞，并具有多样性、特异性和记忆性等重要特性。