辛伐他汀杂质
复方烟酸片中辛伐他汀有关物质方法的建立
复方烟酸片中辛伐他汀有关物质方法的建立发布时间：2021-09-24T06:48:29.738Z 来源：《中国医学人文》2021年21期作者：傅超婷[导读] 复方烟酸缓释片是以缓释烟酸与辛伐他汀为主药制成的复方口服固体制剂傅超婷海南通用三洋药业有限公司 570100复方烟酸缓释片是以缓释烟酸与辛伐他汀为主药制成的复方口服固体制剂，已在国外上市但未在国内上市，原研药缓释烟酸辛伐他汀片由美国Abbott公司研制，2008年2月获FDA批准上市，商品名为SIMCOR，用于治疗单用辛伐他汀或单用缓释烟酸治疗效果欠佳的高甘油三酯血症（Fredrickson分型Ⅳ）患者，降低其TG[1]。
本文参照USP27 Oil-and Water-Soluble Vitamins with Mineral Tablets质量标准[1]、辛伐他汀质量标准WS1-（X-064）-2003Z[2]、辛伐他汀片质量标准WS1-（X-240）-2004Z[3]、中国药典2005年版二部烟酸片质量标准[4]对本品辛伐他汀有关物进行了系统研究，确定了本品有关物质检测方法，为今后有效地控制本品有关物质提供了科学依据。
一、样品及对照品来源样品：复方烟酸缓释片，海南通用三洋药业有限公司自制。
样品规格、批号详见下表：规格(1) 0.5g/20mg：每片含烟酸0.5g与辛伐他汀20mg；批号：070924、070926、070928、规格(2) 1.0g/20mg：每片含烟酸1.0g与辛伐他汀20mg。
批号：071210、071212、071214对照品：烟酸（批号：100434-200301）、辛伐他汀（批号：100601-200502）均由中国药品生物制品检定所提供。
二、辛伐他汀有关物质检测条件参考标准号为WS1-（X-064）-2003Z的辛伐他汀质量标准[2]中有关物质的测定方法，采用高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录Ⅴ D）测定辛伐他汀的有关物质。
辛伐他汀片有关物质两种测定方法的比较
辛伐他汀片有关物质两种测定方法的比较作者：康博来源：《科学与财富》2015年第02期摘要：目的：通过对辛伐他汀片有关物质进行了测定比较，以此来为临床用药提供有利的科学依据。
方法：本文分别采用了两种不同的测定方法来对辛伐他汀片有关物质进行了检验，并具体分析了研究结果。
结果评价：通过利用相应的方大学研究，可以测定出辛伐他汀片存在多个不同的杂质，并且，还可以准确出有关物质的组成成分以及尺寸大小。
结论：笔者结合自身多年的工作经验，针对辛伐他汀片有关物质两种测定方法的比较进行了深入的研究讨论，从中总结出中国药典中的测定方法能够更好更快的检测出辛伐他汀片有关物质。
关键词：辛伐他汀；有关物质；测量方法；比较通常情况下，对于辛伐他汀片有关物质的检测，主要采用了两种测定方法，一种是基于YBH31532005标准的测定，而另一种则是遵循中国药典中的测定技术标准要求。
在以往大量的试验结果表明，由于这两种测定方法的技术标准不同，所得出的辛伐他汀片有关物质测定结果也存在着较为明显的差异。
前者测定方法检测出的有关物质较小，后者则是相反的情况。
由此，我们可以判断出，中国药典更加适合用于辛伐他汀片有关物质的检测试验。
为此，本文就对辛伐他汀片有关物质两种测定方法进行了初探分析，并得出以下相关结论，以供参考。
1 辛伐他汀片的概述所谓的辛伐他汀是一种比较常见的汀类药物，通常都会经过后期的加工制作，形成片类状，一般是用于治疗冠心病、高血脂等症状的患者，尤其其自身具备的良好药效，起到了十分理想的治疗效果，因而受到了医学界的高度关注，并被广泛应用于现代临床用药中，具有十分开阔的推广前景。
其次，这类药物也被统称为辛伐他汀胶囊，别名为斯伐他汀，主要呈现的是白色粉末状，能够与水、甲醇等很好的融合在一起。
但是，在大量临床医学用药过程中，医学人员也逐渐发现了辛伐他汀片带有一定的有毒副作用。
所以，医生在对患者开具此类药物时，一定要切实结合患者实际的病情情况，对其进行小心谨慎的用药，坚决不允许孕妇、过敏者等特殊群体服用此药，从而避免造成不可挽回的严重后果。
HPLC法测定辛伐他汀胶囊的含量和有关物质
HPLC法测定辛伐他汀胶囊的含量和有关物质刘放;吴小平【摘要】目的建立了辛伐他汀胶囊的含量及有关物质测定的 RP-HPLC 方法。
方法采用 Hypersil C18（250 mm ×4．6 mm ，5μm ）色谱柱；0．25 g · L -1磷酸二氢钠溶液（p H 4．5）-乙腈（35∶65）为流动相；检测波长：238 nm。
结果辛伐他汀质量浓度在40～160μg · mL -1范围内，峰面积与质量浓度呈良好线性关系（r＝0．9997，n＝7），平均回收率为99．25％～100．47％（n＝9）和99．26％～100．56％（n＝9），RSD为1．14％～1．94％和1．03％～2．36％。
辛伐他汀及其有关物质得到基线分离，方法的最低检测量为0．2ng，控制总杂质量不得超过2．0％。
结论该法测定辛伐他汀胶囊的含量及有关物质，方法简便、快速，结果准确，专属性好，适用于辛伐他汀胶囊的质量控制。
%Objective To establish an RP-HPLC method for the determination of simvastatin and its related substances in Simvasta-tin Capsules .Methods An RP-HPLC method was developed .Chromatographic conditions included a Hypersil C18 (250 mm × 4 .6 mm ,5 μm) colunm with the mobile phase of 0 .25 g · L -1 sodium phosphate dibasic anhydrous (pH = 4 .5)-acetonitrile (35∶65) .The UV detection wavelength was set at 238 nm .Results The linearity was good in the range of 40-160 μg · mL -1(r=0 .999 7 ,n=7) .The recoveries were 99 .25%-100 .47% (n=9) and99 .26%-100 .56% (n=9) with RSD 1 .14%-1 .94%and 1 .03%-2 .36% .The peaks of simvastatin and its related substances were separated completely .The limit of determination was 0 .2 ng .Conclusion This simple and reliable method can be applied to quantify Simvastatin Capsules andits related sub-stances ,and can be used to control the quality of Simvastatin Capsules .【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2013(000)005【总页数】5页(P488-492)【关键词】辛伐他汀胶囊;有关物质;质量控制;反相高效液相色谱法【作者】刘放;吴小平【作者单位】浙江省医学科学院药物研究所，杭州 310013;浙江省医学科学院药物研究所，杭州 310013【正文语种】中文【中图分类】R927.2辛伐他汀(simvastatin)为美国默克公司的专利产品，1988年在瑞典首次上市，商品名为舒降之。
辛伐他丁说明书
请仔细阅读舒降之说明书并在医生指导下使用【功能主治】本品适用于1. 高脂血症对于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症高脂血症或混合性高脂血症的患者当饮食控制及其它非药物治疗不理想时结合饮食控制本品可用于降低升高的总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇载脂蛋白B和甘油三酯且可升高高密度脂蛋白胆固醇从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率对于纯合子家族性高胆固醇血症患者结合饮食控制及非饮食疗法本品可用于降低升高的总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B2. 冠心病对于冠心病合并高胆固醇血症的患者本品适用于降低死亡的危险性降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性降低中风和短暂性脑缺血的危险性降低心脏血管重建手术（冠状动脉搭桥术及经皮腔内冠状动脉成形术）的危险性延缓冠状动脉粥样硬化的进程包括减少新病灶及全堵塞的形成3. 患有杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的10-17岁的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后）结合饮食控制本品可用于降低总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇载脂蛋白B和甘油三酯【主要成分】本品主要成份及其化学名称为辛伐他汀【包装规格】铝塑板40mg5片/盒【用法用量】患者接受本品治疗以前应接受标准的降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持推荐的起始剂量为每天20mg晚间一次服用对于因存在冠心病糖尿病周围血管疾病中风或其他脑血管疾病史而属于CHD事件高危人群患者推荐的起始剂量为20-40mg/天对于只需中度降低低密度脂蛋白胆固醇的患者起始剂量为10mg对于同时服用环孢菌素达那唑贝特类（非诺贝特除外）或烟酸类药物胺碘酮维拉帕米以及严重肾功能不全的病人其推荐剂量如下推荐剂量范围为每天5-80mg晚间一次服用所用剂量应根据基础低密度脂蛋白胆固醇水平推荐的治疗目标和患者反应进行个体化调整调整剂量应间隔4周或以上应定期监测胆固醇水平当低密度脂蛋白胆固醇水平降至75mg/dL（1.94mmol/L）或血浆总胆固醇水平降至140mg/dL（3.6mmo /L）以下时应考虑减少本品的服用剂量纯合子家族性高胆固醇血症根据一项对照临床研究的结果对纯合子家族性高胆固醇血症患者本品的推荐剂量为每天40mg晚间一次服用或每天80mg分20mg20mg和晚间40mg三次服用本品可与其它降脂疗法联合应用（如低密度脂蛋白提取法）当无法使用这些方法时也可单独使用本品服用环孢菌素本品与环孢菌素同时服用时（见注意事项中的肌肉作用和药物相互作用）治疗的起始剂量为5mg/天不应超过10mg/天协同治疗本品单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效若病人在服用本品时同时应用环孢菌素达那唑吉非贝齐其它贝特类（非诺贝特除外）或降脂剂量的烟酸（≥1克/天）本品的剂量不应超过每天10mg若病人与本品一起同时服用胺碘酮或维拉帕米本品的剂量不应超过每天20mg（见注意事项肌病/横纹肌溶解和药物相互作用）肾功能不全的患者由于本品经肾脏排泄不明显故轻中度肾功能不全患者不需调整剂量然而对于严重肾功能不全的患者（肌酐清除率＜30ml/分钟）应慎用本品此类患者的起始剂量应为每天5mg并密切监测杂合子家族性高胆固醇血症儿童患者（10-17岁）对于杂合子家族性高胆固醇血症10-17岁的儿童患者本品推荐起始剂量为每天10mg晚间服用推荐的剂量为每天10-40mg推荐的最大剂量为每天40mg所用剂量应根据推荐的治疗目标进行个体化调整（见药理毒理-临床研究）【不良反应】本品一般耐受性良好大部分不良反应轻微且为一过性在对照临床研究中不足2%的病人因本品的不良反应而中途停药在上市前的对照临床研究中研究者认为与药物有关（分为可能很可能或肯定）且发生率≥1%的不良反应有腹痛便秘和胃肠胀气发生率为0.5-0.9%的不良反应有疲乏无力和头痛肌病的报道很罕见在HPS研究中（见药理毒理）共有20536名患者每日服用本品40mg（n=10269）或安慰剂（n=10267）平均观察时间为5年两组间的安全性相似这项大型试验只记录了严重不良反应和因不良反应而退出研究的人数两组间因不良反应退出的比例是相似的（辛伐他汀组4.8%安慰剂5 1%）辛伐他汀组中的肌病发生率小于0.1%辛伐他汀组和安慰剂组的转氨酶升高（重复检查中超过正常值上限3倍或以上）的比例分别为0.21%（n=21）和0.09%（n=9）在北欧辛伐他汀生存研究（4S）中4444名患者每天服用本品20-40mg（n=2221）或安慰剂（n=2223）随访时间的中位数为5.4年两组间的安全性及耐受性相似在无对照临床研究或上市后的应用中报道过下列不良反应恶心腹泻皮疹消化不良瘙痒脱发晕眩肌肉痉挛肌痛胰腺炎感觉异常外周神经病变呕吐和贫血极少发生横纹肌溶解和肝炎/黄疸极罕见的肝衰竭的发生包括下列一项或多项症状的明显的过敏反应综合征罕有报道血管神经性水肿狼疮样综合征风湿性多发性肌痛皮肤肌炎脉管炎血小板减少症嗜酸性细胞增多ESR升高关节炎关节痛荨麻疹光敏感发烧潮红呼吸困难以及不适实验室检查发现血清转氨酶显著和持续性升高的情况罕有报道曾报道过碱性磷酸酶和γ-谷氨酸转肽酶升高的情况肝功能检查异常为轻微和一过性的来源于骨骼肌的血清肌酸激酶（CK）升高的情况已有报道（见注意事项）儿童患者（年龄10-17岁）在一项包括年龄10-17岁儿童杂合子家族性高胆固醇血症患者的研究中（n=175）ZOCOR治疗组的安全性和耐受性总体与安慰剂治疗组类似（见注意事项儿童用药临床试验）【注意事项】肌病/横纹肌溶解与其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样辛伐他汀偶尔能引起肌病表现为肌肉痛触痛或乏力并伴随肌酸激酶（CK）升高超过正常上限的10倍肌病有时形成横纹肌溶解伴或不伴继发于肌红蛋白尿的急性肾衰由此发生的致命性事件极少血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂水平很高时肌病的危险增加辛伐他汀与下列药物同时应用可增加肌病/横纹肌溶解的危险CYP3A4抑制剂环孢菌素伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素Telithromycin(泰利霉素)HIV蛋白酶抑制剂或奈法唑酮尤其在与高剂量的辛伐他汀合用时危险性增加（见药物相互作用CYP3A4相互作用）其它药物吉非贝齐和其它贝特类（非诺贝特除外）或降脂剂量的烟酸（≥1克/天）尤其与高剂量的辛伐他汀同合用时危险增加（见药物相互作用中的与单独应用能引起肌病的降脂药物的相互作用）当非诺贝特与辛伐他汀同用时没有证据显示肌病的危险超过他们单独使用时发生的危险总和环抱菌素或达那唑尤其是与高剂量的辛伐他汀合用时（见药物相互作用其它药物相互作用）胺碘酮或维拉帕米与高剂量的辛伐他汀同用时危险增加（见药物相互作用其它药物相互作用）在一项正在进行的临床试验中同时服用辛伐他汀80mg和胺碘酮的病人发生肌病的报道为6%地尔硫卓同时服用地尔硫卓和辛伐他汀80mg会导致肌病的发生轻微增加这种病人肌病发生的危险性约为1%在临床试验中服用辛伐他汀40mg的同时无论是否合用地尔硫卓病人发生肌病的危险性相似（见药物相互作用其他药物相互作用）夫西地酸同时服用夫西地酸和辛伐他汀会导致肌病的发生增加（见药物相互作用其他药物相互作用药代动力学）与其他HMG-COA还原酶抑制剂相似肌病/横纹肌溶解的危险是与剂量相关的有41050名服用本品的临床试验数据库中共有24747名患者（约60%）服用本品至少4年病人在被仔细监测和排除一些相互作用的药物应用外20mg的辛伐他汀肌病的发生率大约为0.02%40mg为0.08%80mg为0.53%因此1. 使用辛伐他汀时要避免同时应用CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素Telithromycin(泰利霉素)HIV蛋白酶抑制剂或奈法唑酮）如果不可避免的与伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素或Telithromycin(泰利霉素)同用在这些药物治疗期间要暂停辛伐他汀的应用如果与说明书上所列的对CYP3A4有抑制作用的其它药物同用要避免治疗剂量的应用除非联合治疗的得益大于增加的危险2. 同时服用环孢菌素达那唑吉非贝齐其它贝特类（非诺贝特除外）或降脂剂量的烟酸（≥每天1克）的病人辛伐他汀的剂量不能超过每天10mg应避免辛伐他汀与贝特类联合应用除非联合治疗的益处超过增加的危险接受其它贝特类（非诺贝特除外）烟酸环孢菌素或达那唑治疗的病人在服用辛伐他汀时应仔细权衡降脂的益处和联合应用带来的危险因非诺贝特和辛伐他汀单独使用时都可能引起肌病这两种药物的联合治疗应慎用贝特类或烟酸与辛伐他汀想家通常不会进一步降低LDL-C在小规模短期的临床研究中经仔细监测贝特类或烟酸与低剂量的辛伐他汀联合应用没有肌病发生3. 同时服用胺碘酮或维拉帕米的病人辛伐他汀的剂量不应超过每天20mg联合应用时除非带来的临床益处超过肌病增加的危险应该避免辛伐他汀的剂量超过每天20mg4. 同时服用夫西地酸和辛伐他汀的病人应该密切监测可能要考虑暂时中止辛伐他汀的治疗5. 所有病人在开始辛伐他汀治疗或增加辛伐他汀剂量时要告知病人肌病的危险若有不能解释的肌肉痛触痛或乏力时要及时报告如果诊断或可疑为肌病要立即中止辛伐他汀治疗存在这些症状和/或CK水平大于正常上限的10倍提示为肌病在多数病例中当病人及时中止治疗后肌肉症状和CK增加会恢复开始用辛伐他汀治疗或增加剂量的病人要定期测定CK水平但这样的监测不能保证防止肌病的发生6. 许多用辛伐他汀治疗发展为横纹肌溶解的病人病史复杂包括肾功能不全通常是长期糖尿病的后果这样的病人应密切监测用辛伐他汀治疗的病人在进行择期大手术之前和任何其它比较严重的内科或外科情况变化下下应暂时停用几天肝脏作用临床研究中少数接受辛伐他汀治疗的成年患者出现血清转氨酶持续升高（高于正常值上限3倍）这些患者间断或终止用药后转氨酶水平通常缓慢地降低到治疗前水平这种转氨酶升高不伴有黄疸或其它的症状或体征没有过敏的表现这些患者中的一部分人在辛伐他汀治疗前肝功能检查异常和/或饮用过大量的酒精在北欧辛伐他汀生存研究中整个研究期间有一种以上转氨酶升高超过正常值上限3倍的患者数在辛伐他汀组和安慰剂组之间没有显著差异［14（0.7%）12（0.6%）］辛伐他汀组SGPT（ALT）单项升高达到正常值上限3倍的出现频率在研究的第一年中明显较高（20︰8P=0.023）但此后就不再明显转氨酶的升高导致辛伐他汀治疗组（n=2221）中8名患者及安慰剂组（n=2223）中5名患者停药4S研究中用辛伐他汀治疗的1986名患者在基线时肝功能检查（LFTs）正常仅有8人（0.4%）在5.4年（中位随访期）中转氨酶连续超过正常值上限3倍和/或由于转氨酶升高而停药此研究中所有患者辛伐他汀的起始剂量均为20mg其中37%的患者在治疗过程中调整到40mg在包括1105名患者的2项对照临床研究中认为与药物有关的肝转氨酶持续升高6个月的发生率在40mg和80mg剂量组分别为0.7%和1.8%在HPS研究中20536名患者被随机分配服用辛伐他汀每日40mg或安慰剂转氨酶升高超过正常值上限3倍的发生率在辛伐他汀组和安慰剂组分别为0.21%和0.09%建议在治疗开始前和随后的有临床指征时进行肝功能检查对剂量调整到80mg的患者应在增量开始前增量至80mg后的3个月以及随后的第一年治疗中定期（比如半年）增加一次检查对剂量调整到80mg的患者在3个月时应增加一次检查应特别注意出现血清转氨酶升高的患者对这些患者应及时重复测定并于此后增加肝功能检查的频率如果转氨酶水平表现为上升趋势尤其是转氨酶值上升到正常值上限3倍并持续不降时应停药对饮用大量酒精和/或有既往肝脏病史的患者应谨慎使用该药辛伐他汀禁用于活动性肝脏疾病或原因不明的转氨酶升高的患者与其它降脂药一样辛伐他汀治疗后有血清转氨酶中度（低于正常上限的3倍）升高的报道这些变化在辛伐他汀治疗开始后很快出现但往往是暂时的不伴有任何症状并且不需要中断治疗眼科检查即使在没有任何药物治疗时随着年龄的增长晶状体混浊的发病率也会增加长期临床研究资料显示辛伐他汀对人的晶状体无不良影响【禁忌】对本品任何成份过敏者活动性肝脏疾病或无法解释的血清转氨酶持续升高者怀孕和哺乳期妇女（见注意事项怀孕和哺乳期妇女用药）【孕妇用药】1. 妊娠期妇女妊娠期妇女禁用本品尚未有妊娠期妇女服用辛伐他汀的安全性数据在妊娠妇女中尚未进行辛伐他汀的对照临床试验由于在孕期使用HMG-CoA 而导致的先天缺陷也很少有报道但是在对大约200名孕期的前三个月使用过辛伐他汀或其他密切相关的HMG-CoA抑制剂的患者回顾性分析时发现先天缺陷的发生率与普通人群相似这种回顾的患者数在统计学上已经能够排除先天缺陷的发生率不高于普通发生的2.5倍或更高尽管没有明确的证据能说明怀孕妇女使用辛伐他汀会造成先天缺陷发生增多但是辛伐他汀能降低胎儿的甲羟戊酸（胆固醇生物合成的前体）水平动脉粥样硬化是慢性过程所以妊娠期停用降脂药对治疗原发性高胆固醇血症的长期效果影响甚小因此妊娠期妇女准备怀孕或可能怀孕的妇女禁用本品在怀孕期间应暂停使用本品（见禁忌） 2. 哺乳期妇女目前还不了解辛伐他汀及其代谢产物是否经人乳分泌因为许多药物经人乳分泌且可能引起的严重不良反应服用本品的妇女不宜哺乳（见禁忌）【儿童用药】辛伐他汀在年龄10－17岁的杂合子家族性高胆固醇血症患者中的安全性和有效性已在一个在青春期男孩和女孩（至少初潮1年后）中进行的对照试验得到评价辛伐他汀冶疗组患者的不良事件总体与安慰剂组类似在此人群中未进行剂量大于40mg的研究在这个有限的对照研究中未发现辛伐他汀对青春期男性或女性的生长或性成熟有明显的影响或对青春期女性的月经周期长度有影响（见用法用量不良反应临床试验）建议青春期女性辛伐他汀治疗时采用适当的避孕方法（见禁忌注意事项孕妇及哺乳期妇女用药）未在年龄小于10岁的患者及月经初潮前的女孩中进行辛伐他汀的研究【老年用药】在老年患者（＞65岁）应用辛伐他汀的对照临床研究中其降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的效果与其它人群的结果相似不良反应和实验室检查异常的发生率也无明显增多【药物相互作用】与CYP3A4相互作用辛伐他汀通过CYP3A4代谢但没有CYP3A4抑制活性因此它不会影响通过CYP3A4代谢的其它药物的血浆浓度有效的CYP3A4抑制剂（如下）通过减少辛伐他汀的消除而增加肌病的危险（见注意事项肌病/横纹肌溶解）伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素Telithromycin(泰利霉素)HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮与其它单独应用能引起肌病的降脂药物的相互作用与下列降脂药物合用肌病的危险增加这些药物虽不是有效的CYP3A4抑制剂但是单独应用能引起肌病见注意事项肌病/横纹肌溶解吉非贝齐其它贝特类（非诺贝特除外）当非诺贝特与辛伐他汀合用时没有证据显示肌病的危险超过他们单独使用时发生的危险总和烟酸（≥每天1克）其它药物相互作用环抱菌素或达那唑同时与环抱菌素或达那唑合用会增加肌病/横纹肌溶解的危险特别是与大剂量辛伐他汀合用时（见注意事项肌病/横纹肌溶解）胺碘酮或维拉帕米胺碘酮或维拉帕米同时与大剂量辛伐他汀合用会增加肌病/横纹肌溶解的危险（见注意事项肌病/横纹肌溶解）地尔硫卓同时服用地尔硫卓和辛伐他汀80mg的病人其肌病发生的危险性会轻微增加（见注意事项肌病/横纹肌溶解）夫西地酸同时服用夫西地酸和辛伐他汀的病人其肌病发生的危险性会增加（见注意事项肌病/横纹肌溶解药代动力学）其他相互作用葡萄柚汁含有一种或多种抑制CYP3A4的成份能增加经CYP3A4代谢的药物的血浆水平常规饮用量（每日一杯250ml）所产生的影响很小（通过测定浓度-时间曲线下面积血浆HMG-CoA还原酶抑制活性增加了13%）且无临床意义然而在辛伐他汀治疗期间大量的饮用（每天超过1升）则显著增加血浆HMG-CoA还原酶抑制剂的活性应加以避免（见注意事项肌病/横纹肌溶解）香豆素衍生物在一项健康志愿者和另一项高胆固醇血症患者参加的临床研究中每天服用辛伐他汀20- 40mg能中度提高香豆素类抗凝剂的抗凝效果以凝血酶原时间国际标准化比率（INR）计健康志愿者组的凝血酶原时间从基线的1.7延长到1.8秒高胆固醇血症患者组从2.6延长到3.4秒对于使用香豆素抗凝剂的患者应在使用辛伐他汀之前测定其凝血酶原时间并在治疗初期经常测量以保证凝血酶原时间无明显变化一旦记录下稳定的凝血酶原时间应建议患者在服用香豆素类抗凝剂期间定期监测凝血酶原时间如调整辛伐他汀剂量或停药应重复以上步骤对于未服用香豆素类抗凝剂的患者出血或凝血酶原时间变化与服用辛伐他汀无关。
辛伐他汀片原研药与仿制药质量比较和体外一致性评价
辛伐他汀片原研药与仿制药质量比较和体外一致性评价王素珍;李荣荣;岳雪;王帅;董惠钧【摘要】目的比较国产辛伐他汀片剂与进口原研药的含量、有关物质和结晶度的差异,及在2种溶出介质中溶出曲线的相似性.方法分别采用高效液相色谱法、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRD)比较国产仿制药和原研药的区别,并采用f2相似因子法考察其在2种不同溶出介质中的溶出曲线.结果国产辛伐他汀片剂和原研药的含量和有关物质结果没有明显差异,且均符合2015版中国《中华人民共和国药典》规定,DSC和XRD分析显示2种仿制药与原研药也没有显著差异,但2种国产辛伐他汀片剂的溶出曲线与原研药不相似.结论国产辛伐他汀仿制药在2种溶出介质中的溶出曲线与原研药不相似,表明在制造工艺上存在差异.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2017(036)0z1【总页数】4页(P70-73)【关键词】辛伐他汀;溶出度;一致性;相似因子【作者】王素珍;李荣荣;岳雪;王帅;董惠钧【作者单位】聊城大学药学院,聊城 252000;聊城大学药学院,聊城 252000;聊城大学药学院,聊城 252000;聊城大学药学院,聊城 252000;聊城大学药学院,聊城252000【正文语种】中文【中图分类】R972.6;R917DOI 10.3870/j.issn.1004-0781.2017.z1.034辛伐他汀是洛伐他汀的合成产物，是羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制药，能够抑制内源性胆固醇的合成，降脂作用明显，安全性高，是临床治疗高脂血症的首选药物之一[1]。
研究表明，辛伐他汀在降低血清胆固醇调节血脂的同时，还能够减缓和阻止动脉粥样硬化和局灶性病变发展的进程，是预防冠心病等心脑血管疾病的有效药物[2-3]。
辛伐他汀片被列入《国家基本药物目录》[4]，并入选289种首批一致性评价药品目录。
辛伐他汀片最早由美国默沙东公司开发研制，1991年12月在美国批准上市，规格为20和40 mg。
一致性评价之-辛伐他汀片 原研4条溶出曲线与新修订质量标准
【辛伐他汀】结构式：日文名：シンバスタチン英文名：Simvastatin解离常数：中性化合物、不带有解离基团。
在各溶出介质中的溶解度(37℃)：水：0.00012mg/mlpH6.8（含0.05％吐温-80）:0.023mg/mlpH6.8（含0.1％吐温-80）:0.046mg/mlpH6.8（含0.2％吐温-80）:0.092mg/mlpH6.8（含0.3％吐温-80）:0.14mg/ml在各溶出介质中的稳定性：水：未测定。
在各pH值溶出介质中：在pH1.2溶出介质中、迅速降解。
光：未测定。
备注：在pH1.2溶出介质中迅速降解是因辛伐他汀内酯环断裂所致。
《四条标准溶出曲线》溶出度试验条件：桨板法/50转、溶出介质中添加0.3％(w/v)吐温-80。
>< 5mg规格片剂< 10mg规格片剂>< 20mg规格片剂>《质量标准》取本品，照溶出度测定法（桨板法），以0.3％吐温-80水溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟（5mg规格）或45分钟（10mg和20mg规格）时，取溶液适量滤过，弃去至少5ml初滤液，精密量取续滤液适量，加水稀释制成每1ml中含5.6μg的溶液，作为供试品溶液。
另精密称取预经60℃减压（0.67kPa以下）干燥3小时的辛伐他汀对照品22mg，臵100ml量瓶中，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，臵200ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。
精密量取上述两种溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每片的溶出量，限度均为标示量的70％，应符合规定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-0.02mol/L 磷酸二氢钾溶液(4:1)为流动相，检测波长为238nm，设定柱温为50℃，调整流速使辛伐他汀峰保留时间约为4分钟，理论板数按辛伐他汀峰计算应不低于3000，拖尾因子应不大于2.0。
辛伐他汀片有关物质两种测定方法的比较
辛伐他汀片有关物质两种测定方法的比较作者：关成山来源：《科学与财富》2017年第23期摘要：目的：对现行的两种辛伐他汀片的检测方式进行比较，一种是YBH31532005的标准，另一种是2010版《中国药典》中的标准。
方法：对于两种方式分别进行研究，然后对分析结果进行对比。
结果：通过相关方式对其进行研究发现，YBH31532005标准检测方式仅可以检查出较小的有关物质，而2010版的《中国药典》具有着较好的检测结果。
结论：运用2010版的《中国药典》中的标准来进行测定，可以得到更好的测定结果。
关键词：辛伐他汀；有关物质；高效液相色谱法辛伐他汀是一种还原酶抑制剂，并且为处方药的一种。
辛伐他汀片对于冠心病和高血脂等病症都有良好的疗效。
辛伐他汀片可以用来降低胆固醇含量。
这种药物经过口服之后到达肝脏，大多数向活性代谢物进行转化，最终成为辛伐他汀酸。
除了减少胆固醇含量之外，也可以降低甘油三酯的含量，并且提高高密度脂蛋白的含量。
在林场治疗中，辛伐他汀片经常用来治疗家族史高血脂症和肾病综合征的高血脂病症。
当前对于其成分的测定，主要有两种方式，一种是"YBH31532005"中的测定方式，另一种是2010《中国药典》中的检测方式。
本文针对两种方式进行分析和比较，确定出其中更为合理的一种方式。
1 仪器与试药DIONEX（美国戴安）液相色谱仪，UVD170U紫外检测器，Chromeleon6.60色谱工作站。
辛伐他汀（批号：101110160，河南天方药业股份有限公司）、辛伐他汀对照品（批号：100601-201003中国药品生物制品检定所）。
2 关于两种检测方式的对比2.1 YBH31532005标准中有关物质测定的方式（1）色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.025mol/L 磷酸二氢钠溶液（pH4.5）（65：35）为流动相；检测波长238nm；辛伐他汀与洛伐他汀两峰之间的分离度应大于3，理论板数按辛伐他汀峰计算应不低于2000。
辛伐他汀说明书(共6篇
辛伐他汀说明书(共6篇篇一：辛伐他汀片说明书辛伐他汀片说明书说明书来源：国家药监局公布第二批化学药品说明书【药品名称】通用名：辛伐他汀片曾用名：商品名：英文名：Simvastatin Tablets汉语拼音：Xinfɑtɑdinɡ Piɑn本品主要成份为：辛伐他汀。
结构式：（参见辛伐他汀胶囊）分子式：C25H38O5分子量：418.57【性状】薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。
【药理毒理】本品本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇的合成减少，也使低密度脂蛋白受体合成增加，主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。
由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。
在小鼠，给3～4倍人用剂量可以致癌，但在人类大规模长期临床试验中未见肿瘤发生增加。
已有的研究未发现本品有致突变作用。
【药代动力学】本品口服吸收良好，吸收后肝内的浓度高于其他组织，在肝内经广泛首关代谢，水解为代谢产物，以β-羟酸为主的三种代谢产物有活性。
本品及β-羟酸代谢物的蛋白结合率高达95%，达峰时间为1.3～2.4小时，T1/2为3小时。
60%从粪便排出，13%从尿排出。
治疗2周可见疗效，4～6周达高峰，长期治疗后停药，作用持续4～6周。
【适应症】1．高脂血症（1）对于原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症或混合性高胆固醇血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯。
且辛伐他汀升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和总胆固醇/高密度脂蛋白的比率。
（2）对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，当饮食控制及非饮食疗法不理想时，辛伐他汀可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。
2．冠心病。
（1）减少死亡的危险性。
辛伐他汀片说明书
成分本品主要成份为辛伐他汀。
性状本品为白色或类白色片或薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
适应症本品用于1、高脂血症：（1）饮食疗法及其他非药物治疗效果欠佳时，可应用辛伐他汀降低原发性高胆固醇血症患者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
辛伐他汀同时可升高高密度脂蛋白胆固醇并因此降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇以及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。
（2）在合并患高胆固醇血症和高甘油三酯血症的病人，且高胆固醇血症为主要异常时，降低升高的胆固醇水平。
2、冠心病。
对冠心病患者，辛伐他汀用于：（1）减少死亡的危险性。
（2）减少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性。
（3）减少脑卒中和短暂性脑缺血的危险性。
（4）减少心肌血管再通手术（冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术）的危险性。
（5）延缓动脉粥样硬化的进展，包括新病灶及全堵塞的发生。
规格（1）5mg；（2）10mg；（3）20mg；（4）40mg。
用法用量口服。
1、高胆固醇血症：一般始服剂量为每天10mg，晚间顿服。
对于胆固醇水平轻至中度升高的患者，始服剂量为每天5mg。
若需调整剂量则应间隔四周以上，最大剂量为每天40mg。
当低密度脂蛋白胆固醇水平降至75mg/dL（1.94mmol/L）或总胆固醇水平降至140mg/dL（36mmo l/L）以下时，应减低辛伐他汀的服用剂量。
2、冠心病：冠心病患者可以每天晚上服用20mg作为起始剂量。
如需要剂量调整，可参考以上说明（高胆固醇血症）。
3、协同治疗：辛伐他汀单独使用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。
对于已同时服用免疫抑制剂类药物的患者，辛伐他汀的推荐剂量为每天10mg。
4、肾功能不全：由于辛伐他汀由肾脏排泄不明显，故中度肾功能不全患者不必调整剂量，对于严重肾功能不全的患者（肌肝清除率<30ml/min），如使用剂量超过每天10mg时应慎重考虑，并小心使用。
临床应用及指南1、玉素甫等研究分析冠心病心绞痛患者采用酒石酸美托洛尔片联合辛伐他汀片的治疗效果，得出结论酒石酸美托洛尔片联合辛伐他汀片用于治疗冠心病心绞痛相比单用酒石酸美托洛尔片治疗效果更为显著，能够有效改善患者各项评定指标，帮助患者完成治疗，而且其安全性更高，值得临床推广。
粉末包衣技术在辛伐他汀片中的应用
粉末包衣技术在辛伐他汀片中的应用摘要目的：研制一种提高辛伐他汀片稳定性的处方工艺。
方法：使用共聚维酮S630作为隔离材料对辛伐他汀原料进行包衣，再混合辅料干压。
结果：本品经加速试验（40 ℃，相对湿度75%）6个月，其各项质量指标仍符合国家质量标准（单一杂质≤1%，总杂质≤3%）。
结论：新工艺可以有效解决产品的稳定性问题。
ABSTRACT Objective：To develop a formula for improving the stability of simvastatin tablets. Methods：PVP S630 was used as an isolation material to coat the simvastatin first，and then mixed with other excipients，which finally was squashed. Results：The quality indicators of the product were remained in line with national quality standards （si ngle impurity ≤ 1%，total impurity ≤ 3%）after an accelerated test（T=40 ℃，relative humidity=75%）was performed for 6 months. Conclusion：The new technology can effectively solve the problem of the stability of the product.KEY WORDS simvastatin tablet；stability；powder coating；related substances辛伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂，一个功能强大的降血脂药物，于20世纪80年代末上市，已在许多国家成为一个非专利制剂，作为他汀类药物中的首选而被广泛使用于临床实践中[1]。
辛伐他汀片说明书
辛伐他汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。
【药品名称】通用名：辛伐他汀片英文名：Simvastatin Tablets汉语拼音：Xinfatating Pian【成份】本品主要成份为辛伐他汀其化学名称为: 22-二甲基丁酸（4R6R）-6-{2-[(1S2S6R8S8aR)-126788a-六氢-8-羟基-26-二甲基-1-萘基] 乙基}四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。
化学结构式：分子式：C25H38O5分子量：418.57【性状】本品为类白色片。
【适应症】高胆固醇血症对于原发性高胆固醇血症患者，当饮食控制及其它非药物治疗不理想时，可予辛伐他汀治疗。
辛伐他汀不但可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三脂，而且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。
在高胆固醇血症和高甘油三酯血症并存而以高胆固醇血症为主的患者，辛伐他汀可降低胆固醇水平。
冠心病对于冠心病合并高胆固醇血症的患者，辛伐他汀适用于：—降低死亡的危险性；—降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性；—降低因冠脉事件需要进行心肌血管再通手术（冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术）的几率；—延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成。
【规格】10mg【用法用量】病人在接受辛伐他汀治疗以前应接受标准降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。
1．高胆固醇血症：一般起始剂量为每天10mg(1片)，晚间顿服。
对于胆固醇水平轻至中度升高的患者，起始剂量为每天5mg(1/2片)。
若需调整剂量，应间隔四周以上，最大剂量为每天40mg(4片)，晚间顿服。
应定期监测胆固醇水平，如果胆固醇水平明显低于目标范围，应考虑减少辛伐他汀的剂量2．冠心病：冠心病患者可以20mg(2片)/日为起始剂量，如需调整剂量，应间隔四周以上，最大剂量为每天40mg(4片)，晚间顿服。
LC-MS_MS法测定人血浆中辛伐他汀的浓度及相对生物利用度
服 药 $ U 后 方 可 饮 水， $"! %9 温 开 水 送 服； = U 后进 统一标准餐。受试者于服药前及服药后 ! > " 、 #、 # > "、 置于肝素 $、 $ > "、 +、 =、 "、 )、 F、 #$ 、 $= U 分 别采 血 = %9 ， 化试管中， 分离出血浆， 于 M W" O 保存待测。 # ," 血浆样品的处理 精 于玻璃离心 管 中 精 密 加 入 血 浆 样 品 "!! ! 9， M# 密加入内标洛伐他汀溶液 （! > #$+ ! ・ ） 、 & %9 $! ! 9 涡 旋 +! 8， 加 入 乙 醚 = %9 ， 涡 旋 + %4;， 于 +!!! 1 ・%4; M # 离心 #! %4;， 吸取 上 清 液 + > " %9 ， 用 +W O 氮 气 吹 干， 进 行 67*3( ’ 3( 分 析， 进样体积 #!! ! 9 流动相溶解， #! ! 9。 # ,) 数据处理及统计分析 采用中国药科 大 学 编 制 的 JA[[$ > ! 软 件， 对受 试者的血药浓度 * 时间数据进行处 理， 求算 其药动 学 参数。峰时 （ $ %/< ） 和峰浓度 （ % %/< ） 为实测值。 ! $ ,# 结 果 特异性考察 在本实验 所 采 用 的 67*3( ’ 3( 条 件 下， 辛伐他 汀保 留 时 间 在 = > " %4; 左 右， 内标洛伐他汀保留时 间在 + > W %4; 左 右。 辛 伐 他 汀 和 洛 伐 他 汀 峰 形 良 好， 无杂峰干扰测定， 基线平稳。本方法具有较高的 特异性， 能准确测定血浆中的辛伐他汀的浓度， 灵敏 度较高。见图 # 。 $ ,$ 线性范围 取玻 璃 离 心 管 数 支， 分别精密加入适量的辛伐 他汀标准液、 以氮气流吹 干后加 入 空 白 血 浆 "!! ! 9， 涡旋 $! 8 混匀， 配成含辛伐他 汀的浓 度 分 别 为 ! > # 、 ・%9 M # 的 含 药 血 浆， 按 “血 浆 ! > $、 ! > "、 #、 $、 "、 #! 、 $! ;& 计算 样品处理” 项下操作。记录 67*3( ’ 3( 色谱 图， 辛伐他汀峰面积 & $ 和内标峰 面积 & # 的 比值 （ ’ ’\ ， 以 ’ 值 对 血 药 浓 度 ( 作 回 归 计 算， 得回归 &$ " &# ） 方程： 权重系数 X ’ \ ! > #R" ( Q ! > !!+F" ， ) \ ! > RRRR ， 线性 \ # ’ 7。药物 浓 度 与 峰 面 积 间 线 性 关 系 良 好， 最 低 定 量 限 为 ! > # ;&・ 范围 为 ! > # ] $! ;&・%9 M # ， %9 M # 。 $ ,+ 精密度与回收率试验 考察日内精密度与日间 精 密 度 （ + 天） 。按标准 曲线配 制 方 法 制 备 含 辛 伐 他 汀 浓 度 分 别 为 ! > #F 、 ・%9 M # 的 含 药 血 浆 质 控 样 品， 按 “血 浆 样 品 # > F、 #F ;& 的处理” 项 下 操 作， 根据随行标准曲线求得实测浓 度。实测浓度的 *+, 即为精密度， 加 入浓 度和实 测 浓度的比值即为相对回收率， 结果见表 # 。
辛伐它汀片说明书
辛伐他汀片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：辛伐他汀片商品名称：京必舒新英文名称：Simvastatin Tablets汉语拼音：Xinfatating Pian【成份】本品的活性成份为辛伐他汀。
化学名称：2,2-二甲基丁酸(4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯。
化学结构式：分子式：C25H38O5分子量：418.57【性状】本品为粉色椭圆形薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。
【适应症】高脂血症对于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症的患者，当饮食控制及其他非药物治疗不理想时，结合饮食控制，本品可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯，且可升高高密度脂蛋白胆固醇，从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。
对于纯合子家族性高胆固醇血症患者，结合饮食控制及非饮食疗法，本品可用于降低升高的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B。
冠心病对于冠心病合并高胆固醇血症的患者，本品适用于:降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危险性；降低卒中和短暂性脑缺血的危险性；降低心脏血管重建手术（冠状动脉旁路移植术及经皮腔内冠状动脉成形术）的危险性；延缓冠状动脉粥样硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成。
患有杂合子家族性高胆固醇血症的儿童患者对于患有杂合子家族性高胆固醇血症的10～17岁的青春期男孩和女孩（至少初潮1年后），结合饮食控制，本品可用于降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B。
【规格】20mg【用法用量】患者接受本品治疗以前，应接受标准的降胆固醇饮食并在治疗过程中继续维持。
推荐剂量范围为每天5～40mg，晚间一次服用，所用剂量应根据基础低密度脂蛋白胆固醇水平、推荐的治疗目标和患者反应进行个体化调整。