药物化学课件-镇痛药PPT课件
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解热镇痛药和非甾体抗炎药—解热镇痛药(药物化学课件)
化学性质：
1.稳定性
HO
NHCOCH3
2水解性
本品水溶液在PH5-7时较稳定。遇酸碱会 加速水解，水解产物是对氨基酚。
化学性质：
1.弱酸存。
2.易水解 氧化
因本品含有酚酯结构，又因羧基邻助作用 易水解成水杨酸和乙酸。在空气中遇光可 自动氧化生成醌类化合物由由淡黄色变成 红褐色到最后的黑色。
方法三：
• 杂质：对氨基酚（有毒）
• 在生产过程中乙酰化不完全可能会引入对氨基酚，对 氨基酚毒性大，故药典规定成品因检查其含量。
临床应用
1.用于发热、疼痛，其解热镇痛作用和阿 司匹林基本相同，但无抗炎抗风湿作用。
2.对血小板和尿酸排泄无影响，正常 使用对肝脏无危害，副总用小。
3.适用于胃溃疡病人及儿童。
乙酰苯胺类 （典型药物） 对乙酰氨基酚
HO
NHCOCH3
• 化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 • （N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide） • 商品名：扑热息痛
物理性质：
HO
NHCOCH3
1.本品为白色结晶性粉末，无臭，味微苦。
2.易溶于热水和乙醇，微溶于水，pKa为 9.7。
2.具有抑制血小板凝聚作用，可用于防止动脉血栓和心 肌梗死
3.具有促进尿酸排泄的作用，可用于通风的治疗
乙酰苯胺类解热镇痛药
乙酰苯胺类药发展历史
乙酰苯胺 退热冰 Acetanilide
扑热息痛 Paracetamol 1948年上市 一直沿用
非那西丁Phenacetin 1887年使用 毒性大
阿司匹林合成
本品合成是得以水杨酸为原料，在硫酸催化 下，经醋酐乙酰化制。
HO O
HO O
药物化学第七章阿片样镇痛药
RO
O
R
R'
CH3 C 2H 5 H COCH3
H H CH3 COCH3
OR'
可待因 乙基吗啡 异可待因 海洛因
RO
O
R
R'
H
H
H
OH
CH3 H CH3 OH
O
氢吗啡酮 羟吗啡酮 氢可酮 羟考酮
P-240
NR
HO
O
OH
R
-C H2CH 2C 6H 5 -C H 2C H =C H 2
N-2-苯 乙 基 吗 啡 烯丙吗啡
顺式，C／D环呈反式，C／E环呈顺式；质子化状态时的构象成三维的 “T”形。
P-236
理化性质：不稳定，易被氧化。稳定性与溶液的pH 有关系，
在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性或碱性条件下
极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此
反应。
N CH3
H3C N
HO
O
OH
N CH3
P-242
第二节、其他的μ激动剂（合成镇痛药）
（一）吗啡喃类
N CH3
H
HH N H3C
R
R
H
N -甲 基 吗 啡 喃
OH 左 啡 诺
OH 左啡诺的构象
C9，C13和C14 的绝对构型与天然吗啡相同， B／C环顺式，与吗啡构象相似。其酒 石酸盐用于临床，作用为吗啡的10倍。
P-243
H
H
N H3C
哌替啶 芬太尼 阿芬太尼
6.0 0.011 0.044
相对 强度
1
550
LD50(mg/kg)
29.0 3.1
137
药物化学7- 镇痛药
构严格相关，仅左旋吗啡有活性
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
对乙酰氨基酚-药物化学starppt课件-PPT课件
临床应用
头痛
发热 适应症
手术后止痛
风湿痛
神经痛
药物相互作用
1.与抗凝血药合用，可增强抗凝血作用，故要调整抗凝血药的用量。
2.与氯霉素同服，可增强后者的毒性。
3. 与抗病毒药齐多夫定合用时，可增强其毒性，应避免同时使用。
4.与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请By Stella
药物发展历史
1886
发现乙酰苯胺具有很 强的解热镇痛作用并 在临床上使用，被称 为退热冰 。但后来 发现其毒性太大，特 别是高剂量，可导致 出现高铁血红蛋白和 黄胆，故在临床上已 不用。
1887
合成非那西丁，它 对头痛、发热、风湿 痛、神经痛及痛经等 效果显著，曾广泛用 于临床。但后来发现 其对肾有持续性的毒 性并可导致胃癌以及 对视网膜产生毒性， 而被各国陆续废弃。
化学性质
水解产物呈芳伯氨基特性 药物结构中有酰胺基，在酸性溶液中易水解得其芳伯氨基的产物 因此药物的水解产物可具有芳伯氨基特性反映。 水解产品易酯化 对乙酰氨基酚水解后产生醋酸，可在硫酸介质中与乙醇反应， 发出醋酸乙酯的香味。 与三氯化铁发生呈色反应 对乙酰氨基酚有酚羟基，可用于鉴别Paracetamol。
方案三：以对氨基苯酚为原料
方案四：以对羟基苯乙酮为原料
方案五：以苯酚为原料
方案二：以硝基酚为原料
优点：可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨 基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了工 艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了 产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。反应 可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连 续移出，适于大规模工业化生产，是目前国内外 大力提倡的合成方法。 缺点：酰化加热140 ℃，温度略高。
中国药科大学药物化学ppt课件
H
N
N
CH2CH2COOCH3
O
完整版ppt课件
COOCH3
64
5), 二苯基庚酮 Diphenylheptanone 盐酸美沙酮Methadone
HO O HO
N 完整版ppt课件
N O
65
盐酸美沙酮Methadone
4
O
*7
N
1 HCI
4,4-二苯基-6-二甲胺基-3-庚酮盐酸盐
完整版ppt课件
C H 2C O OH
HO C COOH
H
C H 2C O OH
N CH2CH2
61
枸橼酸芬太尼适应症
mu 激动剂 ，80吗啡，用于严重的疼痛 麻醉药
眩晕，恶心
C2H5O C N
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C H 2C O O H
HO
C
COOH
C H 2C O O H
N CH2CH2
62
舒芬太尼治疗指数最高，安全性好；阿芬太尼和舒 芬太尼 ，作用迅速，维持时间短，临床通常用于手 术中辅助麻醉。
N
CN
NaNH2
CH3CH2OH H2SO4
H2O,H+
HOOC
N
NC
N
CH3CH2OH HCI
product
H3CH 2COOC
N
完整版ppt课件
58
哌替啶的结构修饰
1. N-引入大基团氟哌啶醇 2. ester amide 苯胺基哌啶类：镇痛活性最强
O O
完整版ppt课件
HCI
N 59
4), 4-苯胺哌啶类 枸橼酸芬太尼
4-苯胺哌啶
N OH
C H 2C O OH
药物化学第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药
二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
药物名称
X
R1
R2
R3
甲芬那酸
Mefenamic Acid
CH
CH3
CH3
H
氟芬那酸
Flufenamic Acid
CH
H
CF3
H
甲氯芬酸 Meclofenamic Acid CH
Cl
CH3
Cl
单氯那芬那酸 Chlofenamic Acid
尼氟酸 Niflumic Acid
1.羟布宗的代谢
一、3,5-吡唑烷二酮类
1.羟布宗的合成
二、N-芳基邻氨基苯甲酸类
此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生 物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风 湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多， 主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不 振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性 紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等
如过量服用Paracetamol，使肝脏中贮存的谷胱甘肽 大部分被消耗，毒性代谢物可与肝蛋白质形成共价加成物 ，导致肝坏死。此时，可服用解毒药N-乙酰半胱氨酸（NAcetylcysteine）来对抗。N-乙酰半胱氨酸的作用类似谷 胱甘肽，可与活性代谢物轭合，使之失活。轭合物溶于水 ，可从肾脏排除。
三、吡唑酮类
阿司匹林作用机制
二、水杨酸类
阿司匹林的合成
阿司匹林的合成中杂质
阿司匹林化学稳定性
阿司匹林的代谢
阿司匹林的作用
本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临 床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经 等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品是 花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂，结构中的乙酰基能 使环氧合酶活动中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催 化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了 前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用 ，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有 血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。
非甾体抗炎药 解热镇痛药和非甾体抗炎药 药物化学课件
Page ▪ 14
• 本品用于风湿性及类风湿关 节炎，其抗炎、镇痛、解热 作用与阿司匹林、保泰松相 似，比对乙酰氨基酚好。在 患者不能耐受阿司匹林、保 泰松等时，可试用。
• 药用外消旋体
Page ▪ 10
•一、羧酸类--芳基丙酸类
布洛芬的合成
• 本品的合成是由甲苯与丙烯在钠-碳（钠-氧化铝）催化下制得 异丁基苯。异丁基苯在无水三氯化铝催化下与乙酰氯作用，生成 4-异丁基苯乙酮，再与氯乙酸乙酯进行反应，生成3-（4-异丁基 苯）-2,3环氧丁酸乙酯，经水解、脱羧、重排，制得2-（4-异丁 基苯）丙醛，再在碱性溶液中用硝酸银氧化后即得本品。
Page ▪ 5
•一、羧酸类--芳基乙酸类
•吲哚美辛 •indometacin
O CH3
N
OH
O Cl
OCH3
•本 品 含 有 酰 胺 键 ， 在 空 气 中 稳定，但遇光会逐渐分解；遇 强酸或强碱易水解。水解产物 还可进一步被氧化生成有色物 质，且随温度升高，水解变色 速度加快。
•本 品 的 稀 碱 溶 液 与 重 铬 酸 钾 试液共热后，用硫酸酸化并缓 缓加热，显紫色；如与亚硝酸 钠溶液共热，用盐酸酸化显绿 色，放置后，渐变为黄色。
美洛昔康 meloxicam
OH O
N
• 本品分子中有烯醇式 羟基结构，显弱酸性 ，易溶于碱。
N S CH3 H N S CH3 OO
• 本品为解热镇痛、非甾体 抗炎药，用于类风湿关节 炎和骨关节炎的对症治疗 。
• 本品炽灼产生的气体 可使湿润的乙酸铅试 纸显黑色。
• 本品加三氯甲烷溶解后 ，加三氯化铁试液，三 氯甲烷层显淡紫红色。
•一、羧酸类--芳基乙酸类
• 双氯芬酸钠
• 本品用于风湿性及类风湿关 节炎，其抗炎、镇痛、解热 作用与阿司匹林、保泰松相 似，比对乙酰氨基酚好。在 患者不能耐受阿司匹林、保 泰松等时，可试用。
• 药用外消旋体
Page ▪ 10
•一、羧酸类--芳基丙酸类
布洛芬的合成
• 本品的合成是由甲苯与丙烯在钠-碳（钠-氧化铝）催化下制得 异丁基苯。异丁基苯在无水三氯化铝催化下与乙酰氯作用，生成 4-异丁基苯乙酮，再与氯乙酸乙酯进行反应，生成3-（4-异丁基 苯）-2,3环氧丁酸乙酯，经水解、脱羧、重排，制得2-（4-异丁 基苯）丙醛，再在碱性溶液中用硝酸银氧化后即得本品。
Page ▪ 5
•一、羧酸类--芳基乙酸类
•吲哚美辛 •indometacin
O CH3
N
OH
O Cl
OCH3
•本 品 含 有 酰 胺 键 ， 在 空 气 中 稳定，但遇光会逐渐分解；遇 强酸或强碱易水解。水解产物 还可进一步被氧化生成有色物 质，且随温度升高，水解变色 速度加快。
•本 品 的 稀 碱 溶 液 与 重 铬 酸 钾 试液共热后，用硫酸酸化并缓 缓加热，显紫色；如与亚硝酸 钠溶液共热，用盐酸酸化显绿 色，放置后，渐变为黄色。
美洛昔康 meloxicam
OH O
N
• 本品分子中有烯醇式 羟基结构，显弱酸性 ，易溶于碱。
N S CH3 H N S CH3 OO
• 本品为解热镇痛、非甾体 抗炎药，用于类风湿关节 炎和骨关节炎的对症治疗 。
• 本品炽灼产生的气体 可使湿润的乙酸铅试 纸显黑色。
• 本品加三氯甲烷溶解后 ，加三氯化铁试液，三 氯甲烷层显淡紫红色。
•一、羧酸类--芳基乙酸类
• 双氯芬酸钠
《药物化学基础》第5章镇痛药
• 3．了解内源性镇痛物质和镇痛药的受体模 型及受体学说。
镇痛药
• 概念：又称麻醉性镇痛药
①作用于中枢神经系统； ②减轻或消除疼痛以及疼痛引起的 精 神紧张和烦躁不安等情绪 ③不影响意识及其他感觉
• 特点：多数药物反复使用可成瘾
使用中按麻醉药品实施特殊管理
第1节 吗啡及半合成衍生物
吗啡的来源：
罂粟科植物罂粟或白花罂 粟的浆果浓缩物即阿片
五、其他类镇痛药物
• 临床常用药物及结构类型
曲马多
布桂嗪
苯噻啶
第三节 内源性镇痛物
• 1973年在动物脑内发现了吗啡受体（阿片受体），有人推 测人和动物体内应有内源性阿片样物质作为阿片受体的天 然配基。
• 1974年从猪脑内提取、分离、纯化两种具有吗啡样镇痛作 用的五肽，统称为脑啡肽，即：H-酪-甘-甘-苯丙-亮来自OH酸碱两性还原性
与FeCl3反应
被铁氰化钾氧化与 FeCl3反应显蓝色
显蓝色
被空气氧化
鉴别
醚结构在酸性下分解 生成阿扑吗啡
使用中采取防稳定措施
• 吗啡在光照下被空气氧化，生成毒性较大 的伪吗啡（双吗啡，5-2）和N-氧化吗啡（ 5-3）的反应：
吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子 重排，生成阿扑吗啡（5-4）。阿扑吗啡被 稀硝酸氧化成邻醌化合物（5-5）的反应：
• 问题：
1.合成镇痛药的结构类型有哪些？各有何特点？
2.合成镇痛药与吗啡的化学结构、活性有何异同？
3.在可待因、哌替啶、喷他佐辛三种镇痛药物中，你会推 荐给患者使用哪种药物，为什么？
一、苯基哌啶类
• 代表药：盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 结构与性质
苯环，与甲醛－硫酸 试液反应显橙红色
镇痛药
• 概念：又称麻醉性镇痛药
①作用于中枢神经系统； ②减轻或消除疼痛以及疼痛引起的 精 神紧张和烦躁不安等情绪 ③不影响意识及其他感觉
• 特点：多数药物反复使用可成瘾
使用中按麻醉药品实施特殊管理
第1节 吗啡及半合成衍生物
吗啡的来源：
罂粟科植物罂粟或白花罂 粟的浆果浓缩物即阿片
五、其他类镇痛药物
• 临床常用药物及结构类型
曲马多
布桂嗪
苯噻啶
第三节 内源性镇痛物
• 1973年在动物脑内发现了吗啡受体（阿片受体），有人推 测人和动物体内应有内源性阿片样物质作为阿片受体的天 然配基。
• 1974年从猪脑内提取、分离、纯化两种具有吗啡样镇痛作 用的五肽，统称为脑啡肽，即：H-酪-甘-甘-苯丙-亮来自OH酸碱两性还原性
与FeCl3反应
被铁氰化钾氧化与 FeCl3反应显蓝色
显蓝色
被空气氧化
鉴别
醚结构在酸性下分解 生成阿扑吗啡
使用中采取防稳定措施
• 吗啡在光照下被空气氧化，生成毒性较大 的伪吗啡（双吗啡，5-2）和N-氧化吗啡（ 5-3）的反应：
吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子 重排，生成阿扑吗啡（5-4）。阿扑吗啡被 稀硝酸氧化成邻醌化合物（5-5）的反应：
• 问题：
1.合成镇痛药的结构类型有哪些？各有何特点？
2.合成镇痛药与吗啡的化学结构、活性有何异同？
3.在可待因、哌替啶、喷他佐辛三种镇痛药物中，你会推 荐给患者使用哪种药物，为什么？
一、苯基哌啶类
• 代表药：盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 结构与性质
苯环，与甲醛－硫酸 试液反应显橙红色
药物化学第六章镇痛药物
hv
hv
O
N . HCl
N
O
4. 鉴别反应:
羰基位阻大,但叔胺可与生物碱沉 淀反应: 水溶液与苦味酸产生沉淀 ▪ 水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀
体内代谢
主要代谢途径: N-氧化、N-去甲基、苯环羟化、 羰基氧化、 羰基还原。
N O
O
N O HO
OH
N
O
OH
N
N
O
N O
N
H NH
OH
临床用途
吗啡类（麻醉性）镇痛药－联合国国际麻醉 药品管理局列为管制药物
药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、 触等幻觉 （易被滥用）
用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性） 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整
个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼 吸抑制）
按作用机制分类
吗啡类镇痛药与阿片受体作用 * 阿片受体激动剂 吗啡 美沙酮 * 阿片受体拮抗剂 纳洛酮 * 阿片受体部分激动剂 纳洛啡 * 阿片受体部分拮抗剂
阴离子结合部位
含有哌啶或类似哌啶的空间结构 与哌啶环相适应的空穴
设想中的吗啡受体的模式图象: 三点结合
X
阴离子结合部位
电荷中心 与哌啶环相适应的空穴
与芳香环相适应的平坦区
三点结合受体图象→四点结合、五点结 合….
激动剂→拮抗剂:
O H
O HO
结合位置
N a
拮抗剂结合位置
O H
O N e
HO
激动剂结合位置
镇痛药按来源分类
吗啡生物碱及其衍生物 合成镇痛药 内源性阿片样镇痛物质
一. 吗啡生物碱及其衍生物
阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实的浆汁,具 有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。
第5章镇痛药课件(共48张PPT)《药物化学》同步教学(人卫8版)
4. 阿片受体的多型性
❖ 通过对整体动物、离体器官以 及阿片受体的放射受体结合试 验的研究，现比较清楚的阿片 受体的亚型有三种：、和 型。还可能存在和型。
比较:解热镇痛药与镇痛药
❖ 1、作用部位 外周
中枢
❖ 2、作用靶点 环氧合酶 阿片受体
不能代替吗啡类使用
它只对慢性钝痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
盐酸阿扑吗啡
❖ 1、物理性质：溶于热水 ❖ 2、结构特点：（与吗啡比较） ❖ 3、化学反应： ❖ 1）氧化反应 ❖ 2）与碘试液反应
三、全合成镇痛药
❖ 吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型 1）吗啡烃类
N
2）苯吗喃类
N
喷他佐辛 Pentazocine
❖ 镇痛新
❖ 部分激动剂
❖ 作用 型受体
3. 阿片受体在体内的分布
❖ 阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中 自脊髓至大脑皮层均有存在。 阿片受体 分布的密度以纹体最高，小脑最低。一 般而言，在灵长类中阿片受体在端脑和 间脑等处含量较高；在延髓和脊髓中含 量较低。
❖ 这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的 整合及感受有关，或与精神情绪有关或 与咳嗽反射、胃液分泌等有关。
HO
❖ 大剂量时有轻度拮抗 Morphine的作用
❖ 用于镇痛
效力为Morphine三分之一
H
❖ 副作用小，成瘾性小
N
3）哌啶类
N
O 4
O
. HCl N
盐酸哌替啶
作用↓，成瘾性↓
O N
O
ON
NH2
H
N
阿尼利定
芬太尼
OO
ห้องสมุดไป่ตู้
中枢神经系统药物—镇痛药(药物化学课件)
E、冬眠灵
习题：单选
1、盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变 深，是发生了以下哪个化学反应 A、氧化反应 B、还原反应 C、加成反应 D、水解反应 E、聚合反应
习题：单选
2、盐酸吗啡加热的重排产物主要是( )
A、双吗啡
B、可待因
C、苯吗喃
D、阿扑吗啡
E、N-氧化吗啡
习题：B型题
A、杜冷丁 B、核黄素 C、安定 D、扑热息痛 1、维生素B2又称( ) 2、地西泮又称( ) 3、盐酸哌替啶又称( ) 4、对乙酰氨基酚又称( ) 5、盐酸氯丙嗪又称( )
1、盐酸吗啡
吗啡具有优良的镇痛、镇咳和 镇静作用，但最大缺点是易成瘾和 抑制呼吸中枢，为了降低/消除吗 啡成瘾性、呼吸抑制等副作用，得 到更好的镇痛药，进行结构改造。 例：可待因（镇咳）
酸碱两性。 具有还原性，能被氧化变色，生成
毒性较大的伪吗啡，N-氧化吗啡。 鉴别方法：
2、盐酸哌替啶 3、枸橼酸芬太尼 4、盐酸美沙酮 5、盐酸纳络酮
第四章 中枢神经系统药物
第五节 镇痛药
镇痛药是一类对痛觉中枢有选 择性抑制作用，使疼痛减轻或消除 的药物，不影响意识和其他感觉。
本节讨论的镇痛药，主要作 用于中枢神经系统，主要用于剧 烈的疼痛，易成瘾，可导致呼吸 抑制，剂 其它类镇痛药物
1、盐酸吗啡
吗啡具有悠久的药用历史，存 在于罂粟浆果浓缩物即阿片中。阿 片中至少含有25种生物碱，吗啡的 含量高达20％左右。
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药74页PPT
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
Байду номын сангаас
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
药物化学解热镇痛药和非甾体抗炎药 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
Байду номын сангаас
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯拉罕·林肯
39、勿问成功的秘诀为何，且尽全力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
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• 叔氮原子呈碱性
-能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等
– 中国药典：盐酸盐
Morphine为两性物质
2020年10月2日
N
O
OH
12
2.还原性
• 含酚及氮杂环
– Morphine及其盐类易被氧化
– 吗啡盐类水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性条 件下均易被氧化变色
– pH3~5，充N2，加抗氧化剂
• 作用靶点 环氧合酶
阿片受体
它只对慢性钝痛有良好的作用
(牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛)
成瘾性
不能代替吗啡类使用
2020年10月2日
3
麻醉性镇痛药
（Narcotic Analgesics)
• “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖
的药品”
• 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药
物
– 毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
N
HO
O
OH
2020年10月2日
15
N
吸收与代谢
• 口服 易自胃肠道吸收
HO
O
OH
• 肝脏首过效应显著，生物利用度低
– 故常皮下和肌肉注射
• 羟基：60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖
醛酸结合
-3，6-Oglu被认为是产生镇痛的主要形式
• 1%脱甲基 为去甲基吗啡
NH
– 去甲基吗啡活性低、毒性大
• 阿片受体拮抗剂
来源分类
阿片生物碱类：吗啡
半合成镇痛药：可待因
全合成镇痛药：哌替啶
内源性阿片样肽类
2020年10月2日
6
吗啡 Morphine
结构和命名
1
3 HO
17
10
16 N 9
11
8
15
12
14
13
7
4 O 5 6 OH
. HCl . 3H2O
• 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃
6
16
15
A、D环为基本结构
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
镇痛药
Analgesics
第一课件网 （）
2020年10月2日
1
疼痛
• 作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映
• 许多疾病的 常见症状
• 保护性警觉机能 • 剧烈疼痛
– 使病人感觉痛苦
– 血压降低
– 呼吸衰竭
– 甚至导致休克
• 危及生命
2020年10月2日
2
解热镇痛药与镇痛药
• 作用部位 外周
中枢
• 20%为游离型主要经肾脏排出 HO O OH
2020年10月2日
16
作用
第一课件网 （）
• 镇痛、镇咳和镇静作用 • 用于抑制剧烈疼痛 • 麻醉前给药
N
HO
O
OH
2020年10月2日
17
半合成镇痛药
--吗啡结构中官能团的改变
1）成醚：C3位甲醚化
CH3 N
C H 3O
O
OH
可待因
镇痛活性为吗啡的20% 适用于中度疼痛
2020年10月2日
4
珍爱生命，拒绝毒品
• 毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及
视、听、触等幻觉
• 用药后极短时间，可产生“毒瘾” • 大剂量使用 则 可刺激脊髓
– 造成惊厥 – 整个神经系统抑制 – 呼吸衰竭而死亡
2020年10月2日
5
作用分类
• 阿片受体激动剂 • 阿片受体部分激动剂
– （混合型激动-拮抗剂）
中枢麻醉性镇痛药和镇咳药 轻度成瘾性
2020年10月2日
18
2）酰化：C3，C6位二乙酰化 成瘾性、毒性大大↑
N CH3
CH3COO
O
OCOCH3
海 洛 因 （ Heroin）
2020年10月2日
19
3）氧化：
C6-OH
C7=C8
N CH3
O
H
C7 C8
HO
O
O
氢吗啡酮
C3位甲醚化
N CH3 H
H O 被 烯 丙 O 基 取 代 O 烯 丙 H O 吗 啡 （ O 部 分 激 O 动 剂 ）
纳洛酮
纳曲酮
N CH2CH2
N CH2CH CH2
HO
O
OH
N－苯乙基去甲吗啡
HO
O
OH
烯丙吗啡
2020年10月2日
22
6）分子内引入C6~ C14内乙烯桥 高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡
1000倍
1.2万倍
2020年10月2日
20-30倍，部分激动剂
成瘾性↓
第一课件网 （）
23
构效关系
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
RO
2 3
1
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
4 12 11
R1O
O7
5 13
8 14
10
9H N
R2
-3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
2020年10月2日
7
结构特点
• 部分氢化菲核和一个哌啶环、呋喃环
• 五个环组成的刚性分子 • 整个分子呈 T型
N D
B
A
C
E
O
2020年10月2日
8
光学活性
• 天然存在的Morphine为左旋体
– 五个手性碳: C-5R、C-6S、C-9R、C-13S、C14R
2020年10月2日
HO
HO
NH
HO
HO
- H+ HO N
阿朴吗啡
• 具邻苯二酚结构
• 易被氧化
H
N
– 可被稀硝酸
氧化为邻苯
二醌 呈红色
14
4.吗啡的鉴别反应
• a, 中性三氯化铁试液—蓝色 • b, 甲醛硫酸试液—蓝紫色（Marquis反应） • c, 钼硫酸溶液—紫色-蓝色-绿色（Frohde反应）
作用↑，成瘾性↑
2020年10月2日
C H 3O
O
O
氢可酮啡酮引入C14位羟基， 作用↑ ，成瘾性不增加。
N CH3 OH
HO
O
O
羟吗啡酮
2020年10月2日
21
5）N上甲基被取代：
N CH2CH CH2
被 大 基 团 O取 H代
N CH2 OH
N上 甲 基
活 性 下 降 ， 苯 乙 基 吗 啡 除 外
确定分子式 提取分离得 Morphine
证明绝对构型
阐明 化学结构
1804
1847
N
1927 1952 1968
N
H
全合成成功
C18H22NO3
HO
O
HO OH
O H
OH
2020年10月2日
11
理化性质
1.酸碱性
• 3位酚羟基显弱酸性 HO – 可与NaOH溶液成盐溶解 – 不与NH4OH成盐溶解
双吗啡 （伪吗啡）
N-氧化吗啡
N
毒性大—避光密封保存
OH
HO
O
OH HO
O
HO
O
OH
2020年10月2日
NH
HN
HO
O HO
NH O 13
3.脱水及分子重排
• 酸性溶液中加热 生成 阿扑吗啡
– 对呕吐中枢有显著兴奋作用 – 临床上用作催吐剂
HO
HO+ HO
HO
HO
H
N
HO +
HO
-H2O HO H N
乙胺链 HO
N *9 H
*
13
O
*
* H
H OH
• 乙胺链 与 C-5、6、14-H
顺式
• 乙胺链 与 C-4，5的氧桥
反式
2020年10月2日
9
环的并合
N *9 H
*
13
HO
O
*
* H
H OH
• B/C环呈顺式
• C/D环呈反式 • C/E环呈顺式
2020年10月2日
10
发展--Timeline
-能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等
– 中国药典：盐酸盐
Morphine为两性物质
2020年10月2日
N
O
OH
12
2.还原性
• 含酚及氮杂环
– Morphine及其盐类易被氧化
– 吗啡盐类水溶液在酸性条件下稳定，在中性或碱性条 件下均易被氧化变色
– pH3~5，充N2，加抗氧化剂
• 作用靶点 环氧合酶
阿片受体
它只对慢性钝痛有良好的作用
(牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛)
成瘾性
不能代替吗啡类使用
2020年10月2日
3
麻醉性镇痛药
（Narcotic Analgesics)
• “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖
的药品”
• 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药
物
– 毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
N
HO
O
OH
2020年10月2日
15
N
吸收与代谢
• 口服 易自胃肠道吸收
HO
O
OH
• 肝脏首过效应显著，生物利用度低
– 故常皮下和肌肉注射
• 羟基：60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖
醛酸结合
-3，6-Oglu被认为是产生镇痛的主要形式
• 1%脱甲基 为去甲基吗啡
NH
– 去甲基吗啡活性低、毒性大
• 阿片受体拮抗剂
来源分类
阿片生物碱类：吗啡
半合成镇痛药：可待因
全合成镇痛药：哌替啶
内源性阿片样肽类
2020年10月2日
6
吗啡 Morphine
结构和命名
1
3 HO
17
10
16 N 9
11
8
15
12
14
13
7
4 O 5 6 OH
. HCl . 3H2O
• 17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃
6
16
15
A、D环为基本结构
N为镇痛活性的关键， 可被不同取代基取代， 可从激动剂转为拮抗剂
镇痛药
Analgesics
第一课件网 （）
2020年10月2日
1
疼痛
• 作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映
• 许多疾病的 常见症状
• 保护性警觉机能 • 剧烈疼痛
– 使病人感觉痛苦
– 血压降低
– 呼吸衰竭
– 甚至导致休克
• 危及生命
2020年10月2日
2
解热镇痛药与镇痛药
• 作用部位 外周
中枢
• 20%为游离型主要经肾脏排出 HO O OH
2020年10月2日
16
作用
第一课件网 （）
• 镇痛、镇咳和镇静作用 • 用于抑制剧烈疼痛 • 麻醉前给药
N
HO
O
OH
2020年10月2日
17
半合成镇痛药
--吗啡结构中官能团的改变
1）成醚：C3位甲醚化
CH3 N
C H 3O
O
OH
可待因
镇痛活性为吗啡的20% 适用于中度疼痛
2020年10月2日
4
珍爱生命，拒绝毒品
• 毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及
视、听、触等幻觉
• 用药后极短时间，可产生“毒瘾” • 大剂量使用 则 可刺激脊髓
– 造成惊厥 – 整个神经系统抑制 – 呼吸衰竭而死亡
2020年10月2日
5
作用分类
• 阿片受体激动剂 • 阿片受体部分激动剂
– （混合型激动-拮抗剂）
中枢麻醉性镇痛药和镇咳药 轻度成瘾性
2020年10月2日
18
2）酰化：C3，C6位二乙酰化 成瘾性、毒性大大↑
N CH3
CH3COO
O
OCOCH3
海 洛 因 （ Heroin）
2020年10月2日
19
3）氧化：
C6-OH
C7=C8
N CH3
O
H
C7 C8
HO
O
O
氢吗啡酮
C3位甲醚化
N CH3 H
H O 被 烯 丙 O 基 取 代 O 烯 丙 H O 吗 啡 （ O 部 分 激 O 动 剂 ）
纳洛酮
纳曲酮
N CH2CH2
N CH2CH CH2
HO
O
OH
N－苯乙基去甲吗啡
HO
O
OH
烯丙吗啡
2020年10月2日
22
6）分子内引入C6~ C14内乙烯桥 高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡
1000倍
1.2万倍
2020年10月2日
20-30倍，部分激动剂
成瘾性↓
第一课件网 （）
23
构效关系
双键可被还原，活 性及成瘾性均增加
羟基被烃基化、酯化、 氧化成酮或去除，活性 及成瘾性均增加
RO
2 3
1
酚羟基被醚化、酰化， 活性及成瘾性均下降， 酚羟基为必需基团
4 12 11
R1O
O7
5 13
8 14
10
9H N
R2
-3, 6-二醇盐酸盐 三水合物
2020年10月2日
7
结构特点
• 部分氢化菲核和一个哌啶环、呋喃环
• 五个环组成的刚性分子 • 整个分子呈 T型
N D
B
A
C
E
O
2020年10月2日
8
光学活性
• 天然存在的Morphine为左旋体
– 五个手性碳: C-5R、C-6S、C-9R、C-13S、C14R
2020年10月2日
HO
HO
NH
HO
HO
- H+ HO N
阿朴吗啡
• 具邻苯二酚结构
• 易被氧化
H
N
– 可被稀硝酸
氧化为邻苯
二醌 呈红色
14
4.吗啡的鉴别反应
• a, 中性三氯化铁试液—蓝色 • b, 甲醛硫酸试液—蓝紫色（Marquis反应） • c, 钼硫酸溶液—紫色-蓝色-绿色（Frohde反应）
作用↑，成瘾性↑
2020年10月2日
C H 3O
O
O
氢可酮啡酮引入C14位羟基， 作用↑ ，成瘾性不增加。
N CH3 OH
HO
O
O
羟吗啡酮
2020年10月2日
21
5）N上甲基被取代：
N CH2CH CH2
被 大 基 团 O取 H代
N CH2 OH
N上 甲 基
活 性 下 降 ， 苯 乙 基 吗 啡 除 外
确定分子式 提取分离得 Morphine
证明绝对构型
阐明 化学结构
1804
1847
N
1927 1952 1968
N
H
全合成成功
C18H22NO3
HO
O
HO OH
O H
OH
2020年10月2日
11
理化性质
1.酸碱性
• 3位酚羟基显弱酸性 HO – 可与NaOH溶液成盐溶解 – 不与NH4OH成盐溶解
双吗啡 （伪吗啡）
N-氧化吗啡
N
毒性大—避光密封保存
OH
HO
O
OH HO
O
HO
O
OH
2020年10月2日
NH
HN
HO
O HO
NH O 13
3.脱水及分子重排
• 酸性溶液中加热 生成 阿扑吗啡
– 对呕吐中枢有显著兴奋作用 – 临床上用作催吐剂
HO
HO+ HO
HO
HO
H
N
HO +
HO
-H2O HO H N
乙胺链 HO
N *9 H
*
13
O
*
* H
H OH
• 乙胺链 与 C-5、6、14-H
顺式
• 乙胺链 与 C-4，5的氧桥
反式
2020年10月2日
9
环的并合
N *9 H
*
13
HO
O
*
* H
H OH
• B/C环呈顺式
• C/D环呈反式 • C/E环呈顺式
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发展--Timeline