肺癌EGFR-TKIs靶向药物简介
EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌并发相关间质性肺病的诊治
导致 所统计 的 Ｉ Ｌ Ｄ发生率 增加 ； ②诊 断标准 不统 一 。Ｉ Ｌ Ｄ缺
乏特异性的诊 断证 据 ， 容 易导 致漏 诊及 误诊 。 因此 ， Ｉ Ｌ Ｄ诊 断标准和随访时 间的差异均 可能 造成 Ｉ Ｌ Ｄ发生 率统 计 的差
异。
二、 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｔ Ｋ Ｉ ｓ 治疗 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ并 发相关 Ｉ Ｌ Ｄ的诊 断 目前 临床 上 没 有对 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ． Ｔ Ｋ Ｉ ｓ治 疗 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ并 发 相 关 Ｉ Ｌ Ｄ制定 统 一 的诊 断标 准 ， 其 诊 断 主要 通过 患 者 Ｔ Ｋ Ｉ 用 药 史、 症状 和体征 、 胸部影像 学检查进行综合性判断 ， 见图 １ ， 但 肺组织活检依然 是最重 要 的诊 断依据 。然而 部分 患者 由于 病情危重且进展迅速 ， 通常难 以接受 或耐受纤 维支气 管镜 以 及肺穿刺活检 等有创检 查 ， 因此 症状 、 体 征 以及影 像学 检查 在Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｔ Ｋ Ｉ ｓ 治疗 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ并 发相关 Ｉ Ｌ Ｄ的诊 断上具 有重要
・
７ ２・
中华肺部疾病杂志（ 电子版） ２ ０ １ ４年 ２ 月 第７ 卷第 １ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ ＪＩ ａ ｌ ｎ ｇＤ ｉ ｓ （ １ ￣ ｌ ｅ ｃ ｔ ｗ ｎ ｉ ｃ Ｆ Ａ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ）Ｆ ｅ ｈ ａ ｍｒ ｙ ２ ０ １ ４， Ｖ ｏ ｌ ７， Ｎ ｏ ． １
态性导 致 的基 因易 感 性有 关 ， 但 亦 可能 是 以下 因素 所 致 ： ①研究人群 临床特征 和处 理方 式 的差异 。各 个 临床研 究 的 入排条件并 不相同。排除 Ｉ Ｌ Ｄ高危 因素 患者 的研究 ， Ｉ Ｌ Ｄ的 发 生率 较低 。相反 ， 如在 研究 中存 在 Ｉ Ｌ Ｄ高危 因素 ， 则 可 能
浅谈三代EGFR-TKI的前世今生
第二代EGFR-TKI 第二代EGFR-TKI靶向药有两种，一种是已经上市的阿法替尼，另一种叫达克替尼。第二代的靶 向药也是作用在EGFR基因上的。研究结果发现，EGFR的G719X、L861Q和S768I这些突变位 点，他们对阿法替尼反应率较好，但是其他的突变位点对应阿法替尼的反应率不是很理想。另 外，阿法替尼对T790M突变和20外显子插入突变的控制效果也不是很好。在临床实际运用过程 中，其疗效并没有优于第一代的靶向药，而且相对而言第二代靶向药的副作用更大。更重要的 是，第一代靶向药出现耐药后，第二代EGFR-TKI靶向药也不能克服耐药，所以现在第二代的靶 向药临床运用并不广泛。
第一代EGFR-TKI 厄洛替尼(特罗凯)、吉非替尼(易瑞沙，ZD1839)、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药，即 表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。当EGFR基因上外显子18、19、20、21中发 生突变，特别是外显子19、21发生突变时，会造成肿瘤细胞无限增殖。这种现象过去称为驱动基 因活化突变，现在叫做基因敏感突变。这些药物就是专门针对外显子19、21发生突变进行治疗。 研究结果表明，使用一代EGFR-TKI治疗的中位无进展生存期约为9.7-13个月。其中在厄洛替尼 的一项Ⅲ期临床试验中，厄洛替尼的PFS长达13.1个月，对比化疗有了8.5个月的延长。并且还可 有效延缓或治疗脑转移。同时这三种药物的临床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹泻和无食 欲，这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞 的EGFR功能。
尽管奥希替尼解决了t790m突变导致的一二代tkis耐药但应用一பைடு நூலகம்时间之后再次发生的耐药仍然是一个不可避免的问题目前关于奥希替尼耐药机制与新位点的突变的对抗手段也尚处于研究中还需要我们拭目以待
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究进展一、本文概述表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是一类针对EGFR信号通路的关键药物，广泛应用于非小细胞肺癌、结直肠癌、头颈癌等多种癌症的治疗。
本文旨在综述近年来EGFR TKIs的研究进展，包括其作用机制、药物研发、临床应用以及面临的挑战等方面。
通过深入了解EGFR TKIs的研究现状和发展趋势，有望为癌症治疗提供新的思路和方法，进一步改善患者的生活质量和预后。
本文将从EGFR TKIs的作用机制出发，阐述其如何通过抑制EGFR 的酪氨酸激酶活性来阻断癌细胞的增殖和转移。
接着，我们将回顾EGFR TKIs的药物研发历程，介绍目前市场上主流的EGFR TKIs药物及其特点。
在此基础上，我们将重点关注EGFR TKIs在临床试验中的应用情况，包括其疗效、安全性以及耐药性等问题。
我们将探讨EGFR TKIs面临的挑战和未来发展方向，包括如何克服耐药性、提高治疗效果以及拓展新的适应症等。
通过本文的综述，我们希望能够为相关领域的研究者和临床医生提供有价值的参考信息，推动EGFR TKIs在癌症治疗中的进一步应用和发展。
二、EGFR-TK抑制剂的分类与机制表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK抑制剂）是近年来癌症治疗领域的重要突破，其通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶活性，从而阻断细胞的生长、增殖和转移过程。
根据药物的作用机制和化学结构，EGFR-TK抑制剂主要分为两大类：可逆性抑制剂和不可逆性抑制剂。
可逆性抑制剂，如吉非替尼和厄洛替尼，能够与EGFR的ATP结合位点形成可逆性结合，从而竞争性地抑制酪氨酸激酶的活性。
这类药物对于EGFR敏感突变的非小细胞肺癌具有较好的疗效，但在长期治疗过程中，患者往往会出现耐药现象。
不可逆性抑制剂，如阿法替尼和奥希替尼，能够与EGFR的ATP 结合位点形成共价键，导致EGFR的永久性失活。
不可不知的靶向药
不可不知的靶向药1.抗EGFR靶向药厄洛替尼Tasceva【商品名】：特罗凯【药理机制】：EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitors）抑制剂【适用症】：可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。
本适应症是基于前述国外一项Ⅲ期临床研究结果得出。
对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步临床研究证实。
两个多中心安慰剂对照随机的Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇；或者吉西他滨+顺铂）同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐用于上述情况的一线治疗。
【常见不良反应】：皮疹、腹泻、食欲减退、疲乏、呼吸困难、恶心呕吐、口腔炎、结膜炎、角膜结膜炎、间质性肺炎等。
【规格】：150mg每片，每盒7片。
吉非替尼Iressa【商品名】：易瑞沙【药理机制】：EGFR TKI（酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitors）抑制剂【适用症】：适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。
本品对于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效，是基于大规模安慰剂对照临床试验预设亚洲亚组的生存优势（注该试验总体人群中未显示改善疾病相关症状和延长生存期）及中国非对照临床试验的生存数据而确立的。
两个大型的随机对照临床试验结果表明：吉非替尼联合含铂化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC未显示出临床获益，所以不推荐此类联合方案。
【常见不良反应】：皮疹、腹泻、皮肤溃烂、肝功能异常、出血、呼吸困难、间质性肺炎等。
【规格】：250mg每片，每盒10片。
2.抗ALK靶向药克唑替尼crizotinib【商品名】：赛可瑞【药理机制】：竞争性ATP抑制剂，主要作用靶点为ALK、c-Met、ROS【适用症】：用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌(NSCLC)【常见不良反应】：视力障碍、恶心、呕吐、腹泻、水肿、便秘、谷丙转氨酶升高、嗜中性白细胞减少等。
egfr-tki发展历程
egfr-tki发展历程EGFR-TKI发展历程可以追溯到20世纪90年代末。
EGFR（表皮生长因子受体）是一种膜上酪氨酸激酶受体，被广泛表达在多种细胞类型中。
EGFR激活后可以促进细胞增殖、分化和迁移，并与肿瘤的生长和进展密切相关。
最早的EGFR-TKI是20世纪90年代末开发出来的。
它们通过与EGFR的ATP结合位点竞争性抑制其酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
最早的EGFR-TKI是Iressa（吉非替尼），于2003年获得美国食品药物管理局（FDA）批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。
然而，随着临床研究的进行，发现吉非替尼在治疗中的耐药性问题。
为了克服耐药性问题，新一代的EGFR-TKI被开发出来。
其中一种是Tarceva（他替尼），于2004年获得FDA批准用于NSCLC的治疗。
与吉非替尼相比，他替尼具有更强的抑制作用，并能延长患者的生存期。
然而，他替尼也存在耐药性问题，使得科研人员继续努力寻找更有效的药物。
随后的几年里，新一代的EGFR-TKI陆续开发出来。
其中包括Icotinib（易瑞沙，2011年获批）、Gefitinib（吉非替尼，2003年获批）、Afatinib（阿法替尼，2013年获批）等。
这些药物通过不同的机制抑制EGFR激酶活性，并在临床上显示出更好的疗效和耐药性管理。
近年来，EGFR-TKI的发展也在不断进行中，例如第三代EGFR-TKI Osimertinib（奥西替尼，2015年获批）已取得显著的疗效，并成为一线治疗的选择。
此外，还有许多新的EGFR-TKI正在研发中，旨在进一步提高疗效和减少耐药性。
总体而言，EGFR-TKI作为一类靶向治疗肿瘤的药物，经过多年的发展和进步，已经成为肺癌和其他EGFR突变相关肿瘤的重要治疗手段之一。
未来，随着科学技术的进步和理解的深入，有望开发出更有效的EGFR-TKI，为肿瘤患者带来更好的生存和生活质量。
肺癌EGFR-TKIs靶向药物简介
肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！
未知 29%
BRAF M+ 2%
PI3K M+ 4%
C-MET Amp 5$
PTENM+ 6%
NSCLC腺癌基因突变谱
亚洲研究
VHL1
SMAD4 CTNNB1 1.4%
1.4% PTPN11 GNAS 0.7% 0.7%
5.6%
STK11
6.3%
EGFR M+ 40%
3.肝损伤
发生原因
无症状的转氨酶升高，可能与药物P450酶系通 路在肝脏代谢有关。尤其是CYP2D6PM型和 CYP3A5PM型代谢酶突变的患者，使用吉非替尼 时肝毒性的发生率显著增加。部分患者甚至会出 现黄疸性肝炎、黄疸型肝萎缩，严重时可致死亡。
药学监护
定期复查肝功能，有肝病病史的患者， 选用吉非替尼时应警惕；避免合并使 用抑制CYP3A4酶的药物，如：利福平、 卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等。
处理原则
对接受EGFR-TKI治疗的患者应严密 监测是否进展为ILD或肺疾病加重。 EGFR-TKI相关的ILD病死率较高， 一旦发现可疑病情应立即停药并给 予系统的激素和抗感染治疗。
5.甲沟炎
发生率为13％～18％，通常于 治疗4～8周后出现，以甲皱处( 以拇指为主)的炎症为特征，临床 表现为甲皱肉芽肿形成，伴疼痛 、红斑、肿胀、甲裂等，严重者 可发展成化脓性肉芽肿。
症状
单形性红斑样斑丘疹、水疱或脓包状病变，伴瘙痒/触痛 一般在用药后1～2周出现，第3～4周达到顶峰
一代EGFR-TKI厄洛替尼发生率高
轻中度：一般观察或局部用药即可，如氢化可的松软膏或克林霉素 (10％凝胶)、红霉素软膏等，无需改变EGFR-TKI剂量；减少日晒， 注意避光。加强营养，饮食避免辛辣，作息规律。
肺癌基因检测与靶向用药介绍
ALK抑制剂药物及其靶点
ALK抑制剂药物 靶点（适应症）
耐药位点
备注
Crizotinib （克唑替尼）
ALK融合，L1198F
L1196M, G1269A/S, C1156Y/T, G1202R, L1152P/R, 1151 Tins, F1174C/L/V, S1206C/Y, I1171T/N, V1180L, F1245C, G1123S
ALK
crizotinib（克唑替尼）
EML4-ALK融合
ROS1 KRAS
crizotinib（克唑替尼） EGFR TKI 耐药
CD74-ROS1等融合 12、13密码子突变
MET
crizotinib（克唑替尼）
扩增，Exon14跳跃突变
BRAF
HER2 （ERBB2）
vemurafenib（维罗非尼） dabrafenib（达拉菲尼）
进展后二线治疗
Osimertinib ( 奥希替 尼)
T790M
L1196M/G1269A/F1174 Alectinib（阿雷替尼） L等 Ceritinib（色瑞替尼） L1196M/I1171T/C1156
Y等
蓝色药物：CFDA批准上市靶向药物
肺癌靶向治疗思路
EGFR药敏位点与靶向药物 易瑞沙 19 del 特罗凯/凯美纳 L858R 阿法替尼 18突变阿法替尼
10.PIK3CA点突变
研究表明PIK3CA点突变（E545KE、H104R等）可 能与EGFR-TKIs耐药相关。
肺癌基因检测方案
靶基因
EGFR
erlotinib（厄罗替尼） gefitinib（吉非替尼） afatinib（阿法替尼）
egfrtki发展历史
egfrtki发展历史
EGFR-TKI是指表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，它的发展史是一个典型的医药研发过程，经历了从无到有，从实验室到临床应用的漫长过程。
首先，EGFR是一个在多种癌症中发挥关键作用的蛋白质。
它位于细胞表面，能够接收并传递生长信号，促进细胞增殖。
当EGFR 过度表达或功能异常时，就会导致细胞生长失控，引发癌症。
为了阻断EGFR的活性，科学家们开始寻找能够与EGFR结合的药物。
经过大量的筛选和试验，终于发现了能够抑制EGFR活性的小分子化合物。
这些化合物能够与EGFR结合，阻止其传递生长信号，从而抑制癌细胞的增殖。
随后，科学家们对这些小分子化合物进行了进一步的优化和改进，以提高其疗效和降低副作用。
经过多轮的试验和临床验证，最终开发出了几种EGFR-TKI药物，如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等。
这些药物在临床应用中取得了显著的疗效，尤其是在非小细胞肺癌的治疗中。
它们能够特异性地抑制EGFR的活性，减少癌细胞的增殖，同时对正常细胞的影响较小。
总之，EGFR-TKI的发展史是一个医药研发的经典案例。
它展示了科学家们如何通过深入了解疾病机制，发现并优化药物分子，最终开发出具有广泛应用价值的抗癌药物。
egfr-tki药物简介介绍
副作用
常见的副作用包括腹泻、皮疹、瘙痒、口腔溃疡等，多 数患者可耐受。少数患者可能出现严重的副作用，如间 质性肺炎等。
04
药物安全性与风险控制
安全性的考量
药物成分的安全性
EGFR-TKI药物的成分是否安全，是否具有毒性，是否可能导致过敏反应等。
长期使用的安全性
长期使用EGFR-TKI药物是否会导致耐药性的产生，是否会引发其他健康问题等。
抑制作用
通过抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，TKI药物抑制了 EGFR信号转导通路的激活，从而抑制了肿瘤细胞的增 殖、浸润和转移。同时，由于EGFR在正常细胞中也有 表达，因此TKI药物对正常细胞的影响相对较小，具有 一定的靶向性和选择性。
03
临床应用与效果
适应症与使用方法
要点一
适应症
EGFR-TKI药物主要用于治疗存在EGFR基因突变的肺癌患 者，特别是非小细胞肺癌。
功能
EGFR在多种肿瘤细胞中高表达，其配体 EGF（epidermal growth factor，表皮生 长因子）与其受体结合后，可触发一系列信 号转导通路，如MAPK、PI3K等，进而促进 肿瘤细胞的增殖、浸润和转移。
tki药物作用机制
TKI药物简介
TKI（tyrosine kinase inhibitor，酪氨酸激 酶抑制剂）是一类能够抑制EGFR酪氨酸激 酶活性的药物，从而阻断EGFR信号转导通 路，抑制肿瘤细胞增殖、浸润和转移。
要点二
使用方法
通常采用口服给药，每日一次，用药时间不受饮食影响。
临床试验与结果
临床试验
EGFR-TKI药物在临床试验中展现了较高的抗肿瘤活性， 显著延长了患者的生存期。
结果
多项临床试验证明，EGFR-TKI药物对于EGFR基因突变 的患者疗效显著，生存期明显延长。
EGFR-TKIs药物相互作用概述
EGRET-TKIs药物相互作用概述表皮生长因子受体(EGFR)突变是引发非小细胞肺癌(NSCLC)的重要驱动因素。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是治疗肺癌领域的重要发现，EGFR-TKIs在晚期EGFR突变阳性NSCLC患者中的疗效优于标准化疗。
NSCLC患者通常同时服用EGFR-TKIs与其他药物，尤其是有合并症的NSCLC患者，因此，增加了EGFR-TKIs药物相互作用的风险。
EGFR-TKIs中常见的药物相互作用机制为细胞色素酶P450(CYP)、药物转运体(如P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白)以及抑酸药物(质子泵抑制剂和H2受体拮抗剂)的调节。
CYP和药物转运体的抑制剂或诱导剂能通过减缓或加快EGFR-TKIs的代谢过程，来升高或降低EGFR-TKIs在体内的暴露量，从而影响EGFR-TKIs的安全性和有效性。
EGFR-TKIs与抑酸药物的合用和相互作用可能降低EGFR-TKIs在体内的溶解度、生物利用度和药效。
文章概括并论述了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼药物相互作用的机制，以及中国与全球指南、体内外研究和临床研究对EGFR-TKIs药物相互作用在临床上的管理办法的推荐，为EGFR-TKIs类药物合并用药的临床管理提供依据。
【关键词】肺肿瘤；表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；药物相互作用；细胞色素酶P450；药物转运体；抑酸药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂给局部晚期或转移EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者带来生存获益。
然而，NSCLC患者通常同时服用EGFR-TKIs与其他药物，尤其是有合并症的NSCLC 患者。
药物相互作用是患者在同时使用多种药物出现不良反应以及影响治疗效果的最常见的原因，因此，充分理解药物相互作用的机制及可能产生的结局对临床上制定安全、有效的给药方案，尤其是对患者的个体化治疗有着非常重要的作用。
药物相互作用包含对药动学(pharmacokinetics, PK)或药效学的影响，其中主要是对PK的影响。
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。
表皮生长因子受体（EGFR）是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一，因此，针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。
本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展，包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。
通过本文的阐述，期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。
二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR，即表皮生长因子受体，是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体，主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。
在人体中，EGFR 基因位于第七号染色体上，其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织，尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。
近年来，大量的研究表明，EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。
NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达，这些变化导致EGFR蛋白的持续激活，从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。
EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变，这些突变能够增加EGFR 的活性，使细胞对EGFR配体的反应增强，导致细胞增殖失控。
EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点，其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。
目前，针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类。
这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高NSCLC患者的生存质量和生存期。
然而，尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效，但仍存在一些问题。
如部分患者对EGFR靶向药物不敏感，部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。
这些问题的存在提示我们，对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究，以及新的靶向药物的研发，仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。
非小细胞肺癌EGFR-TKIs耐药机制的研究进展
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EGFR-TKIs
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ０ ０ ６ — ５ ７ ２ ５ ． ２ ０ １ ５ ． ０ ４ ． ０ １ ７
作者 单位 ： １ １ ０ ０ ３ １ 沈阳市 第 四人民 医院干 诊科 （ 杨朋， 邹 志
英） ； １ １ ０ ０ ４ ２ 沈 阳市 ， 辽 宁省肿瘤医 院病理科 （ 蔡 存伟 ）
０ ． ０ ５ ） ；与 中青 年晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ组 比较 ， Ｃ Ｄ ４ ＋ 、 Ｃ Ｄ ４ ／ Ｃ Ｄ ８ 下降更 明显 （ Ｐ＜０ ． ０ ５ ） ；老年 晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患 者在
Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ． Ｔ Ｋ Ｉ ｓ治 疗 后 比 治 疗 前 Ｃ Ｄ ３ 、 Ｃ Ｄ ４ ＋ 、 Ｃ Ｄ ４ ＋ ／ Ｃ Ｄ ８ ＋ 明显上 升 （ Ｐ ＜０ ． ０ ５ ） ， Ｃ Ｄ ２ ５ 明显下 降 （ Ｐ＜０ ． ０ ５ ） ； 与 吉
通信作 者 ： 杨朋
Ｅ — ｍ ａ ｉ ｌ ： ４ ７ ６ ９ ７ ０ ２ ４ ６ ＠ ｑ ｑ ． ｃ ｏ ｍ
岁， 平均 ７ ８ ． １ 岁； Ｅ Ｃ Ｏ Ｇ评分 ０分 ３ 例， １ 分３ １ 例， ２ 分 １ １ 例； 病理及分期 ： 鳞癌 ９例 ， 腺癌 ３ ３例 ， 腺 鳞 癌 ３例 ； Ｉ Ｉ Ｉ Ｂ期 患者 ｌ ２例 ， Ⅳ期 患 者 ３ ３例 ； 同时 设 对 照 组 ２组 ， 一组为健康 老年组 ４ ０例 ， 选 自本 院体检健康老年人群 ，男 ２ ９例 ， 女 １ １ 例 ，年龄 ６ ５ ～ ８ ０岁 ，平 均 ７ ８ ． ５岁 。 另 一 组 为 中 青 年 晚 期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ初治组 ３ ６ 例， 男２ ４例 ， 女ｌ ２ 例， 年龄 ３ ７— ５ ５岁 ， 平均 ４ ２ ． ６岁 。 １ ． ２ 治 疗方法 将 ４ ５例 老 年 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患 者 分 成 ２ 组， 一组 ２ ４例 采 用 吉 非 替 尼 （ 易 瑞沙 ） 治疗 ， ２ ５ ０ ｍ ｇ ／ ｄ ；另 一组 ２ ｌ 例 口服 厄 洛 替 尼 （ 特罗凯 ） ， １ ５ ０ ｍ ｇ ／ ｄ 。治疗 时 间 ＞２个 月 。 １ ． ３ 疗 效 评 价 治 疗 后 ２个 月 进 行 影 像 学 检 查 ， 并 根据 Ｒ Ｅ Ｃ Ｉ Ｓ Ｔ标 准 来评 价 近 期 疗 效 ， 分 为 完 全 缓 解（ Ｃ Ｒ ） 、 部分缓解 （ Ｐ Ｒ ） 、 疾 病稳定 （ ｓ Ｄ ） 和疾病进 展（ Ｐ Ｄ） ， Ｃ Ｒ ＋ Ｐ Ｒ为 客观 缓 解 率 （ Ｏ Ｒ Ｒ） ， Ｃ Ｒ ＋ Ｐ Ｒ＋ Ｓ Ｄ 为疾病控制率（ Ｄ Ｃ Ｒ ） 。 １ ． ４ 外 周 血 Ｔ淋 巴细 胞 亚群 检 测 １ ． ４ ． １ 标 本 采 集 老 年 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ组 于 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ． Ｔ Ｋ Ｉ ｓ 治疗前 １ ｄ及 治 疗 ２个 月 后 １ ｄ晨 采 外 周 血 ２ ｍ Ｌ ． 健康 老年组 和 中青年 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ组治疗 前采静 脉血 ２ ｍＬ 。 １ ． ４ ． ２ 试 剂与仪器 Ｐ Ｅ标 记 或 Ｆ Ｉ Ｔ Ｃ标 记 的 鼠抗
肺癌靶向治疗药物ＥＧＦＲ-ＴＫＩｓ与其心脏毒性的研究进展
基金项目：国家自然科学基金（８１９７０３８０）通信作者：付真彦，Ｅ ｍａｉｌ：ｆｕｚｈｅｎｙａｎ３１６＠１２６．ｃｏｍ肺癌靶向治疗药物ＥＧＦＲ ＴＫＩｓ与其心脏毒性的研究进展古力尼尕尔·麦麦提吐尔孙１ 付真彦２（１．新疆医科大学研究生院，新疆乌鲁木齐８３００５４；２．新疆医科大学第一附属医院，新疆乌鲁木齐８３００５４）【摘要】靶向药物治疗的问世极大地改变了晚期非小细胞肺癌的治疗格局，但靶向药物抗癌治疗的心脏毒性副作用严重影响非小细胞肺癌的预后，甚至成为了癌症患者第二大死亡原因。
因此，早期识别靶向药物心脏毒性副作用，对心血管疾病的预防及治疗至关重要。
现探讨新型靶向药物表皮生长因子受体抑制剂可能引起的心脏毒性副作用，包括血栓栓塞事件、心力衰竭、心肌病、心律失常及高血压等，并总结其各自的心血管不良反应机制，对晚期肺癌患者的心脏管理提供有益的建议，最大限度地提高肺癌幸存者的治疗效果。
【关键词】非小细胞肺癌；靶向药物；心脏毒性；表皮生长因子受体抑制剂【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２２ ０２ ００９ＥＧＦＲ ＴＫＩｓａｎｄＩｔｓＣａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＧｕｌｉｎｉｇａｅｒ·Ｍａｉｍａｉｔｉｔｕｅｒｓｕｎ１，ＦＵＺｈｅｎｙａｎ２（１．ＸｉｎｊｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌ，Ｕｒｕｍｑｉ８３００５４，Ｘｉｎｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ；２．ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＸｉｎｊｉａｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｕｒｕｍｑｉ８３００５４，Ｘｉｎｊｉａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅａｄｖｅｎｔｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙｈａｓｇｒｅａｔｌｙｃｈａｎｇｅｄｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｐａｔｔｅｒｎｏｆａｄｖａｎｃｅｄｎｏｎ ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）ａｎｄｂｅｃｏｍｅａｇｏｏｄｎｅｗｓｆｏｒｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｔｈｅｒａｐｙｓｅｒｉｏｕｓｌｙａｆｆｅｃｔｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆＮＳＣＬＣａｎｄｅｖｅｎｂｅｃｏｍｅｔｈｅｓｅｃｏｎｄｌｅａｄｉｎｇｃａｕｓｅｏｆｄｅａｔｈｉｎｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｅａｒｌｙｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓｉｓｃｒｕｃｉａｌｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗａｉｍｓｔｏｅｘｐｌｏｒｅｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓｃａｕｓｅｄｂｙｎｏｖｅｌｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇｓ—ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃｅｖｅｎｔｓ，ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ，ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ，ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｅｔｃ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒａｄｖｅｒｓｅｒｅａｃｔｉｏｎｓａｒｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｕｓｅｆｕｌｓｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓｆｏｒｃａｒｄｉａｃｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｄｖａｎｃｅｄｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｍａｘｉｍｉｚｅｔｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｓｕｒｖｉｖｏｒｓ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｎｏｎ ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ；Ｔａｒｇｅｔｅｄｄｒｕｇ；Ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ；Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ１ 引言据估计，２０１８年全球诊断的肺癌新病例有２０９万例，占总病例的１１．６％［１］，虽然肺癌流行病学和预防已发生显著的变化，但肺癌仍是癌症死亡的主要原因［２］。
EGFR-TKIs类药物治疗晚期非小细胞肺癌的药物经济学评价
此， 应优先 选择埃克替尼作为晚期非小细胞肺癌 的治疗药 物 ， 从而获得更优 的经济学效益 ， 使有 限的医疗 资源利用最大化 。
［ 关键 词］ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ ． Ｔ Ｋ Ｉ ｓ ； 晚期 非小 细胞 肺 癌 ； Ｍａ ｒ ｋ ｏ ｖ 模型； 成本一 效 用
［ 中图分类号］ Ｒ ９ ５ ６ ； Ｒ ９ ７ ９ ． １
２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ １ ． ３ ０， Ｎ ｏ ． ５
药物 经济学 研究
Ｅ ＧＦ Ｒ． Ｔ ＫＩ ｓ类 药 物 治 疗 晚 期 非 小 细 胞 肺 癌 的 药物 经 济 学评 价
康倩 ， 余 正
（ 中国药科 大 学 ，江苏 南 京 ２ １ １ １ ９ ８ ）
［ 摘 要］ 目的 ： 引入 Ｍａ ｒ ｋ ｏ ｖ模型评价埃克替尼 、 吉非替尼和厄洛替尼三种 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ — Ｔ Ｋ Ｉ ｓ 类药 物二线治疗 晚期非 小细胞肺癌 （ ｎ ｏ ｎ － ｓ ｍ ａ ｌ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｌ ｕ ｎ ｇ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ， Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ） 的经济 性 ， 指导 临 床合 理用药 。方 法 ： 建 立埃 克替 尼 、 吉非 替尼 和厄 洛替 尼 治疗 晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ的 Ｍ ａ ｒ ｋ ｏ ｖ 模型 ， 分别对 三种 药物治疗晚期 Ｎ Ｓ Ｃ Ｌ Ｃ患者疾病稳定 、 疾 病缓解 、 疾病 进展和 死亡 的动 态变化 进行模拟 ， 同时对成本 和 效用值进行敏感度分析 ， 找出临床相对较优的治疗药 物 。结 果 ： Ｍａ ｒ ｋ ｏ ｖ模型成 本一 效用分 析显示 ： ３ ％ 的贴 现率下埃 克替尼治疗 晚期非小细胞肺癌 ３年 所 需 累 积 成 本 为 ３ ７ ５ ５ ９ ４ ． ３ ７元 ， 累 积效 用 为 １ ． ５ ０个 质 量 调 整 生命 年 ； 吉 非 替 尼 所 需 累 积 成 本 为 ５ ３ １ ２ ２ ２ ． ３ ３元 ， 累积效用为 １ ． ５ １ 个质量调整生命年 ； 厄洛替尼所需 累积成本为 ６ ９ ４ ６ １ １ ． ２ ２元 ， 累积效用 为 １ ． ５ １ 个质 量调整生命 年 。敏感度分析显示各参数在设定 的范 围内变化 不影 响模 型分析结论。结论 ： 三种 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ － Ｔ Ｋ Ｉ ｓ 类药物相 比， 埃 克替尼 的成 本效 用 比（ ２ ５ ０ ３ ９ ６ ． ２ ５ Ｑ Ａ Ｌ Ｙ） 远远小于 吉非替尼 （ ３ ５ １ ８ ０ ２ ． ８ ７ Ｑ Ａ Ｌ Ｙ） 和厄 洛替尼 （ ４ ６ ０ ０ ０ ７ ． ４ ３ Ｑ Ａ Ｌ Ｙ） ， 可作 为优选方 案。因
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文章节选自CSCO教育文集作者：张秋怡周清近十年来，分子靶向治疗在具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者中取得显著疗效，其中，最具代表性的是针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向治疗。
EGFR是HER/ErbB家族重要成员，它广泛分布于人体各类组织的细胞膜上，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区，当EGFR受体受到相应配体的作用后，可诱导受体形成同型或者异型二聚体，引起胞外结构发生构象变化，进而激活胞内区酪氨酸激酶，使其残基磷酸化，进一步激活下游信号通路，如MARK 通路及PI3K通路等，最终导致肿瘤发生一系列生物学行为，如肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移等。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase-inhibitor，TKI）是一种小分子EGFR 抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。
EGFR激酶区活化突变是EGFR-TKI的最重要的疗效预测因子，EGFR突变主要发生在18~21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90%，称为EGFR基因的敏感突变。
第一代EGFR-TKIs:EGFR突变患者的治疗基石IPASS研究是一项比较吉非替尼和含铂双药方案在肺腺癌中疗效的Ⅲ期临床随机对照临床试验，此研究首次证明EGFR突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的强预测因子，奠定了肺癌分子靶向治疗的基石。
随后，多项大型Ⅲ期随机对照临床研究如First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE和EURTAC相继证实，存在EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗，一线治疗的中位PFS可达9~13个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为60%~85%，且不良反应及生活质量要显著优于化疗（表1）。
EGFR突变的一代、二代、三代靶向药
EGFR突变的一代、二代、三代靶向药[ 作者：肿瘤台北 ] 08-10 04:29 7483EGFR突变特点一般GFR突变比较常见在外显子19有缺失突变(del19)或外显子21中的L858R点突变，或二者兼有(即共同的突变)。
这两种突变占据了所有EGFR突变NSCLC患者的85%-90%，部分患者(10％)的EGFR 突变肿瘤隐藏有罕见的突变。
一些大型(EGFR基因分型)的前瞻性研究表明，在欧洲患者中，与L858R突变相比，del19突变的频率更高，而与欧洲患者相比，del19突变的发生率要更高。
一项临床研究发现，与携带L858R突变的患者相比，携带del19突变的患者对可逆性EGFR-TKI更加敏感。
与化疗药物相比，靶向药物的毒副作用更低，不会产生骨髓抑制。
对于无驱动基因的局部晚期或转移性NSCLC患者，推荐的标准化疗方案为铂类联合三代化疗药物，包括长春瑞滨，吉西他滨，紫杉醇，多西他赛或培美曲塞。
对于EGFR驱动突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，使用靶向药物EGFR-TKI作为一线的治疗药物。
第一代的EGFR-TKI靶向药特罗凯(厄洛替尼)、易瑞沙(吉非替尼)、凯美纳等属于第一代的EGFR-TKI靶向药。
这些药物专门针对外显子19、21发生突变进行治疗。
在携带EGFR突变的晚期NSCLC患者中，使用EGFR-TKI在反应率，无进展生存期和生活质量方面均明显优于基于铂剂的化学疗法，(对于晚期的NSCLC患者一线化疗药物一般为铂系，只有30-40%的患者达到PR，平均总生存期为8-11个月)，为晚期NSCLC患者提供了一种新的选择方式。
临床试验表明易瑞沙最常见的1、2级不良事件为痤疮形式皮疹、恶心和腹泻，剂量限制性毒性为腹泻，当日剂量达到700mg时观察到剂量毒性反应，明显高于有效剂量，而且在临床表现中并不常见。
早期III期研究比较了吉非替尼、厄洛替尼与安慰剂对化疗失败的NSCLC的治疗，接受EGFR-TKI的个体生存均得到了改善，吉非替尼对亚洲患者和无吸烟史的患者效果更佳。
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不良反应及处理
月来越好
目录
01
NSCLC靶向治疗背景
02 EGFR-TKIs作用机制及常见突变
03
EGFR-TKIs药物分类
04 EGFR-TKIs药物常见不良反应及处理
PART 01
第一部分
NSCLC靶向治疗背景
NSCLC靶向治疗发展历程
bi
关 键 发 现 1978年
发现EGFR
2005年 T790M 突变 EMT（上皮间充质 转化）
19外显子上的突变主要是缺失突 变（E19del）,包括单纯的缺失突 变或缺失突变合并错义突变，占
EGFR基因突变的45%。
21外显子上的突变均为错义突变， 多数突变为发生在858位的L突变 为R（L858R），占EGFR基因突 变的40%-45%。
酪氨酸激酶
具有酪氨酸激酶活性 1 的蛋白质
50%的原癌基因和癌基因产物
Angiogenesis
Metastasis
EGFR-TKI作用机制
EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂)，可直接作用于EGFR胞内蛋白酪 氨酸激酶，与ATP竞争性结合于酪氨酸激 酶功能域，可逆或不可逆抑制酪氨酸激酶 磷酸化。抑制EGFR的活性，进而阻断下 游信号传导通路，抑制肿瘤细胞生长，促 进细胞凋亡。
EGFR
表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）
TKI
酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitor， TKI)
EGFR
EGFR
1
EGFR属于ErbB受体家族 ，是一种糖蛋白，属于酪 氨酸激酶型受体。可触发 一系列信号通路，导致细 胞生长、增殖及存活。
0.5-4
6
2050/995
7-11
98.5
在人类多种恶性肿瘤组织和肿瘤细胞株中 ，都存在着EGFR的表达和功能异常。EGF 和TGFα是EGFR最重要的两个配体。
以EGFR为靶向的肿瘤治疗和针对
2 EGFR信号转导通路的信号转导干预治 疗是近年肿瘤治疗领域的热点。
3
目前最常见的治疗方式是单克隆抗体药 物干预治疗和酪氨酸激酶抑制剂药物干
预治疗。
2
具有蛋白酪氨酸激酶活性
催化ATP上的磷酸基转 移到许多重要蛋白质的 6 酪氨酸残基上，使其发 生磷酸化
酪氨酸 激酶 (TK)
异常表达将导致细胞增殖调节发
3
生紊乱，进而导致肿瘤发生
5
调节细胞体内生长、 分化、死亡
4 异常表达还与肿瘤侵袭、转移，肿瘤新 生血管生成，肿瘤化疗抵抗密切相关
EGFR signal transduction in tumour cells
晚期或转移性NSCLC： 基因检测的必要性！！！
对于明确的EGFR基因 突变阳性患者，TKI是 唯一 首选的标准治疗
一线全身治疗期间检测出 EGFR突变： 应维持治疗 ; 或中止现有 治疗，加用EGFR-TKI进 行治疗
PART 02
第二部分
EGFR-TKIs作用机制 及常见突变
EGFR-TKI
KRAS 7%
EML4-ALK 7%
MLH1 4.9%
PIK3CA 14.1%
KRAS 17.6%
EGFR 43%
370例中国肺腺癌
140例日本肺腺癌
中国肺腺癌驱动基因特点
• An and Wu. PLoS ONE 2012 • Shi Y, et al. J Thorac Oncol2014 • Han Baohui, et al. 2015 ELCC
T K
PTEN
Proliferation/ maturation
Chemotherapy / radiotherapy resistance
PI3-K AKT
pY
pY GRB2
pY
STAT3
T K SOS
RAS RAF
MEK
M
Gene transcription
G1
G2
S
MAPK
Survival (anti-apoptosis)
主要代谢途腹或与食物同服
3-7 41-48 378/330 7-10
90 有
厄洛替尼
150mg qd
至少饭前1h或饭后 2h服用
4
36.2
1737/1168
7-8
93
无
CYP3A4
CYP3A4
埃克替尼
125mg tid
空腹或与食物同服均可，高热量 食物可明显增加药物的吸收
2004年 发现EGFR敏 感突变
2006年 Her-2突变
2007年 ALK融合基因
2008年 CTCS中检测到 T790M突变
2009年 BRAF突变
FDA批准 2003年
2004年
的治疗 吉非替尼上市 ( 厄洛替尼上市
治
一线)
（二线）
疗 发 研发中
展 的药物
2011年 埃克替尼上 市 克唑替尼 上市
肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！
未知 29%
BRAF M+ 2%
PI3K M+ 4%
C-MET Amp 5$
PTENM+ 6%
NSCLC腺癌基因突变谱
亚洲研究
VHL1
SMAD4 CTNNB1 1.4%
1.4% PTPN11 GNAS 0.7% 0.7%
5.6%
STK11
6.3%
EGFR M+ 40%
PART 03
第三部分
EGFR-TKIs药物分类
第一代 1
吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼
EGFR-TKI分类
第二代 2
阿法替尼 达克替尼
第三代 3
奥希替尼 阿美替尼
EGFR-TKI
第一代EGFR-TKI
给药方法
达峰时间(小时) 半衰期(小时)
峰/谷浓度(ng/ml) 达稳态时间(天)
血浆蛋白结合率(%) 蓄积效应
2011年 阿法替尼+ 西 妥昔单抗（I期 ）
2015
2013年 厄洛替尼一 线 阿法替尼
2015 年 奥西 替尼
2014年 埃克替尼一线
Ceritinib
肺腺癌驱动基因的发现背景
2019 以致癌驱动基因
为靶点*
KRAS PIK3CA
EGFR
ALK
2007
BRAF MET
HER2
未知
*以腺癌中的突变率为例
EGFR常见的突变
EGFR 激活的主要机制有三种：恶性细胞中 EGFR 表达增加、恶性细胞导致配体增强、恶性细胞中 EGFR 活性突变。 EGFR 较好的治疗靶点是其活性突变、而不是过表达。 突变的 EGFR 可被小分子酪氨酸激酶（如吉非替尼及厄洛替尼）或小分子抗体（如西妥昔单抗）来抑制。
突变集中在EGFR基因的18、 19、20、21外显子，其中外显 子19和外显子21的突变率达 90%以上。