肺癌EGFR-TKIs靶向药物简介
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肺癌
不良反应及处理
月来越好
目录
01
NSCLC靶向治疗背景
02 EGFR-TKIs作用机制及常见突变
03
EGFR-TKIs药物分类
04 EGFR-TKIs药物常见不良反应及处理
PART 01
第一部分
NSCLC靶向治疗背景
NSCLC靶向治疗发展历程
bi
关 键 发 现 1978年
发现EGFR
2005年 T790M 突变 EMT（上皮间充质 转化）
19外显子上的突变主要是缺失突 变（E19del）,包括单纯的缺失突 变或缺失突变合并错义突变，占
EGFR基因突变的45%。
21外显子上的突变均为错义突变， 多数突变为发生在858位的L突变 为R（L858R），占EGFR基因突 变的40%-45%。
酪氨酸激酶
具有酪氨酸激酶活性 1 的蛋白质
50%的原癌基因和癌基因产物
Angiogenesis
Metastasis
EGFR-TKI作用机制
EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂)，可直接作用于EGFR胞内蛋白酪 氨酸激酶，与ATP竞争性结合于酪氨酸激 酶功能域，可逆或不可逆抑制酪氨酸激酶 磷酸化。抑制EGFR的活性，进而阻断下 游信号传导通路，抑制肿瘤细胞生长，促 进细胞凋亡。
EGFR
表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）
TKI
酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitor， TKI)
EGFR
EGFR
1
EGFR属于ErbB受体家族 ，是一种糖蛋白，属于酪 氨酸激酶型受体。可触发 一系列信号通路，导致细 胞生长、增殖及存活。
0.5-4
6
2050/995
7-11
98.5
在人类多种恶性肿瘤组织和肿瘤细胞株中 ，都存在着EGFR的表达和功能异常。EGF 和TGFα是EGFR最重要的两个配体。
以EGFR为靶向的肿瘤治疗和针对
2 EGFR信号转导通路的信号转导干预治 疗是近年肿瘤治疗领域的热点。
3
目前最常见的治疗方式是单克隆抗体药 物干预治疗和酪氨酸激酶抑制剂药物干
预治疗。
2
具有蛋白酪氨酸激酶活性
催化ATP上的磷酸基转 移到许多重要蛋白质的 6 酪氨酸残基上，使其发 生磷酸化
酪氨酸 激酶 (TK)
异常表达将导致细胞增殖调节发
3
生紊乱，进而导致肿瘤发生
5
调节细胞体内生长、 分化、死亡
4 异常表达还与肿瘤侵袭、转移，肿瘤新 生血管生成，肿瘤化疗抵抗密切相关
EGFR signal transduction in tumour cells
晚期或转移性NSCLC： 基因检测的必要性！！！
对于明确的EGFR基因 突变阳性患者，TKI是 唯一 首选的标准治疗
一线全身治疗期间检测出 EGFR突变： 应维持治疗 ; 或中止现有 治疗，加用EGFR-TKI进 行治疗
PART 02
第二部分
EGFR-TKIs作用机制 及常见突变
EGFR-TKI
KRAS 7%
EML4-ALK 7%
MLH1 4.9%
PIK3CA 14.1%
KRAS 17.6%
EGFR 43%
370例中国肺腺癌
140例日本肺腺癌
中国肺腺癌驱动基因特点
• An and Wu. PLoS ONE 2012 • Shi Y, et al. J Thorac Oncol2014 • Han Baohui, et al. 2015 ELCC
T K
PTEN
Proliferation/ maturation
Chemotherapy / radiotherapy resistance
PI3-K AKT
pY
pY GRB2
pY
STAT3
T K SOS
RAS RAF
MEK
M
Gene transcription
G1
G2
S
MAPK
Survival (anti-apoptosis)
主要代谢途腹或与食物同服
3-7 41-48 378/330 7-10
90 有
厄洛替尼
150mg qd
至少饭前1h或饭后 2h服用
4
36.2
1737/1168
7-8
93
无
CYP3A4
CYP3A4
埃克替尼
125mg tid
空腹或与食物同服均可，高热量 食物可明显增加药物的吸收
2004年 发现EGFR敏 感突变
2006年 Her-2突变
2007年 ALK融合基因
2008年 CTCS中检测到 T790M突变
2009年 BRAF突变
FDA批准 2003年
2004年
的治疗 吉非替尼上市 ( 厄洛替尼上市
治
一线)
（二线）
疗 发 研发中
展 的药物
2011年 埃克替尼上 市 克唑替尼 上市
肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！
未知 29%
BRAF M+ 2%
PI3K M+ 4%
C-MET Amp 5$
PTENM+ 6%
NSCLC腺癌基因突变谱
亚洲研究
VHL1
SMAD4 CTNNB1 1.4%
1.4% PTPN11 GNAS 0.7% 0.7%
5.6%
STK11
6.3%
EGFR M+ 40%
PART 03
第三部分
EGFR-TKIs药物分类
第一代 1
吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼
EGFR-TKI分类
第二代 2
阿法替尼 达克替尼
第三代 3
奥希替尼 阿美替尼
EGFR-TKI
第一代EGFR-TKI
给药方法
达峰时间(小时) 半衰期(小时)
峰/谷浓度(ng/ml) 达稳态时间(天)
血浆蛋白结合率(%) 蓄积效应
2011年 阿法替尼+ 西 妥昔单抗（I期 ）
2015
2013年 厄洛替尼一 线 阿法替尼
2015 年 奥西 替尼
2014年 埃克替尼一线
Ceritinib
肺腺癌驱动基因的发现背景
2019 以致癌驱动基因
为靶点*
KRAS PIK3CA
EGFR
ALK
2007
BRAF MET
HER2
未知
*以腺癌中的突变率为例
EGFR常见的突变
EGFR 激活的主要机制有三种：恶性细胞中 EGFR 表达增加、恶性细胞导致配体增强、恶性细胞中 EGFR 活性突变。 EGFR 较好的治疗靶点是其活性突变、而不是过表达。 突变的 EGFR 可被小分子酪氨酸激酶（如吉非替尼及厄洛替尼）或小分子抗体（如西妥昔单抗）来抑制。
突变集中在EGFR基因的18、 19、20、21外显子，其中外显 子19和外显子21的突变率达 90%以上。
不良反应及处理
月来越好
目录
01
NSCLC靶向治疗背景
02 EGFR-TKIs作用机制及常见突变
03
EGFR-TKIs药物分类
04 EGFR-TKIs药物常见不良反应及处理
PART 01
第一部分
NSCLC靶向治疗背景
NSCLC靶向治疗发展历程
bi
关 键 发 现 1978年
发现EGFR
2005年 T790M 突变 EMT（上皮间充质 转化）
19外显子上的突变主要是缺失突 变（E19del）,包括单纯的缺失突 变或缺失突变合并错义突变，占
EGFR基因突变的45%。
21外显子上的突变均为错义突变， 多数突变为发生在858位的L突变 为R（L858R），占EGFR基因突 变的40%-45%。
酪氨酸激酶
具有酪氨酸激酶活性 1 的蛋白质
50%的原癌基因和癌基因产物
Angiogenesis
Metastasis
EGFR-TKI作用机制
EGFR-TKI(表皮生长因子受体酪氨酸激酶 抑制剂)，可直接作用于EGFR胞内蛋白酪 氨酸激酶，与ATP竞争性结合于酪氨酸激 酶功能域，可逆或不可逆抑制酪氨酸激酶 磷酸化。抑制EGFR的活性，进而阻断下 游信号传导通路，抑制肿瘤细胞生长，促 进细胞凋亡。
EGFR
表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）
TKI
酪氨酸激酶抑制剂( tyrosine kinase inhibitor， TKI)
EGFR
EGFR
1
EGFR属于ErbB受体家族 ，是一种糖蛋白，属于酪 氨酸激酶型受体。可触发 一系列信号通路，导致细 胞生长、增殖及存活。
0.5-4
6
2050/995
7-11
98.5
在人类多种恶性肿瘤组织和肿瘤细胞株中 ，都存在着EGFR的表达和功能异常。EGF 和TGFα是EGFR最重要的两个配体。
以EGFR为靶向的肿瘤治疗和针对
2 EGFR信号转导通路的信号转导干预治 疗是近年肿瘤治疗领域的热点。
3
目前最常见的治疗方式是单克隆抗体药 物干预治疗和酪氨酸激酶抑制剂药物干
预治疗。
2
具有蛋白酪氨酸激酶活性
催化ATP上的磷酸基转 移到许多重要蛋白质的 6 酪氨酸残基上，使其发 生磷酸化
酪氨酸 激酶 (TK)
异常表达将导致细胞增殖调节发
3
生紊乱，进而导致肿瘤发生
5
调节细胞体内生长、 分化、死亡
4 异常表达还与肿瘤侵袭、转移，肿瘤新 生血管生成，肿瘤化疗抵抗密切相关
EGFR signal transduction in tumour cells
晚期或转移性NSCLC： 基因检测的必要性！！！
对于明确的EGFR基因 突变阳性患者，TKI是 唯一 首选的标准治疗
一线全身治疗期间检测出 EGFR突变： 应维持治疗 ; 或中止现有 治疗，加用EGFR-TKI进 行治疗
PART 02
第二部分
EGFR-TKIs作用机制 及常见突变
EGFR-TKI
KRAS 7%
EML4-ALK 7%
MLH1 4.9%
PIK3CA 14.1%
KRAS 17.6%
EGFR 43%
370例中国肺腺癌
140例日本肺腺癌
中国肺腺癌驱动基因特点
• An and Wu. PLoS ONE 2012 • Shi Y, et al. J Thorac Oncol2014 • Han Baohui, et al. 2015 ELCC
T K
PTEN
Proliferation/ maturation
Chemotherapy / radiotherapy resistance
PI3-K AKT
pY
pY GRB2
pY
STAT3
T K SOS
RAS RAF
MEK
M
Gene transcription
G1
G2
S
MAPK
Survival (anti-apoptosis)
主要代谢途腹或与食物同服
3-7 41-48 378/330 7-10
90 有
厄洛替尼
150mg qd
至少饭前1h或饭后 2h服用
4
36.2
1737/1168
7-8
93
无
CYP3A4
CYP3A4
埃克替尼
125mg tid
空腹或与食物同服均可，高热量 食物可明显增加药物的吸收
2004年 发现EGFR敏 感突变
2006年 Her-2突变
2007年 ALK融合基因
2008年 CTCS中检测到 T790M突变
2009年 BRAF突变
FDA批准 2003年
2004年
的治疗 吉非替尼上市 ( 厄洛替尼上市
治
一线)
（二线）
疗 发 研发中
展 的药物
2011年 埃克替尼上 市 克唑替尼 上市
肺腺癌不再是一个疾病，而是一组疾病，需要精准治疗！
未知 29%
BRAF M+ 2%
PI3K M+ 4%
C-MET Amp 5$
PTENM+ 6%
NSCLC腺癌基因突变谱
亚洲研究
VHL1
SMAD4 CTNNB1 1.4%
1.4% PTPN11 GNAS 0.7% 0.7%
5.6%
STK11
6.3%
EGFR M+ 40%
PART 03
第三部分
EGFR-TKIs药物分类
第一代 1
吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼
EGFR-TKI分类
第二代 2
阿法替尼 达克替尼
第三代 3
奥希替尼 阿美替尼
EGFR-TKI
第一代EGFR-TKI
给药方法
达峰时间(小时) 半衰期(小时)
峰/谷浓度(ng/ml) 达稳态时间(天)
血浆蛋白结合率(%) 蓄积效应
2011年 阿法替尼+ 西 妥昔单抗（I期 ）
2015
2013年 厄洛替尼一 线 阿法替尼
2015 年 奥西 替尼
2014年 埃克替尼一线
Ceritinib
肺腺癌驱动基因的发现背景
2019 以致癌驱动基因
为靶点*
KRAS PIK3CA
EGFR
ALK
2007
BRAF MET
HER2
未知
*以腺癌中的突变率为例
EGFR常见的突变
EGFR 激活的主要机制有三种：恶性细胞中 EGFR 表达增加、恶性细胞导致配体增强、恶性细胞中 EGFR 活性突变。 EGFR 较好的治疗靶点是其活性突变、而不是过表达。 突变的 EGFR 可被小分子酪氨酸激酶（如吉非替尼及厄洛替尼）或小分子抗体（如西妥昔单抗）来抑制。
突变集中在EGFR基因的18、 19、20、21外显子，其中外显 子19和外显子21的突变率达 90%以上。