刺五加注射液的质量控制
国家药品监督管理局关于修订刺五加注射液说明书的公告
罗氏A型血友病新药Hemlibra获美国FDA批准
瑞士制药巨头罗氏（Rcohe）近日宣布，美国食品药物管理局（FDA）已批准Hemlibra （emicizumab-kxwh）作为一种常规预防性治疗药物，用于体内未产生凝血因子Ⅷ抑制剂的A 型血友病成人、儿童、新生儿及老年人患者，预防或降低出血事件的发生频率。
此次批准，使Hemlibra成为目前唯一一个可用于体内已产生或未产生因子Ⅷ抑制剂A型血友病患者进行自我皮下注射并具有多种给药方案（每周1次、每2周1次、每4周1次皮下注射）的预防性治疗药物。
Hemlibra此次批准，是基于2项Ⅲ期临床研究（HAVEN-3和HAVEN-4）的数据。
HAVEN-3研究是一项随机、多中心、开放标签Ⅲ期研究，在体内未产生因子Ⅷ抑制剂的12岁及以上青少年及成人A型血友病患者中开展。
研究数据显示，与未接受预防性治疗的患者相比，接受每周1次、每2周1次Hemlibra预防性治疗的患者出血事件显著降低了96%（P ＜0.05）和97%（P＜0.05）。
安全性方面，该研究中未发现与Hemlibra相关的未意料或严重不良事件。
HAVEN-4研究是一项单组、多中心、开放标签Ⅲ期研究，评估了每4周一次皮下注射Hemlibra的疗效、安全性和药代动力学。
该研究入组了48例体内已产生或没有产生因子Ⅷ抑制剂的A型血友病患者（12岁及以上）。
研究结果显示，体内已产生或未产生因子Ⅷ抑制剂的。
刺五加注射液质量标准草案
刺五加注射液质量标准草案刺五加注射液Ciwujia Zhusheye本品为刺五加经提取加工制成的灭菌水溶液。
【性状】本品为橙黄色至棕黄色的澄明液体。
【鉴别】取本品4ml（20ml规格）、7ml（100ml规格）或10ml（250ml 规格），蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
另取刺五加对照药材2.5g，加乙醚50ml，加热回流提取1小时，滤过，弃去醚液，残渣蒸干，加甲醇30ml，加热回流30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水5ml使溶解，通过D101型大孔吸附树脂柱（内径1cm，柱高12cm），用水100ml洗脱，弃去水液，再用70%乙醇100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为对照药材溶液。
再取刺五加苷E对照品、紫丁香苷对照品、异嗪皮啶对照品，分别加甲醇制成每1ml含刺五加苷E0.5mg、紫丁香苷1mg、异嗪皮啶0.5mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法（附录ⅥB）试验，吸取上述供试品溶液1μl，对照药材溶液2μl，三种对照品溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水（60：13：1）为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视。
供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光主斑点，在与异嗪皮啶对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；喷以5%香草醛硫酸溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的主斑点；在与刺五加苷E对照品及紫丁香苷对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
【检查】pH值应为4.5～6.0（中国药典2010年版一部附录Ⅶ G）。
颜色精密量取本品0.5ml（20ml规格）、1.0ml（100ml规格）或1.5ml（250ml 规格），置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，取10ml，置纳氏比色管中，与黄色8号标准比色液（中国药典2010年版一部附录ⅪA第一法）比较，不得更深。
刺五加注射液药品说明书
刺五加注射液
药品名称：
通用名称：刺五加注射液汉语拼音：CIWUJIA ZHUSHEYE。
成份：
刺五加、。
辅料为氯化钠。
性状：
本品为橙黄色或棕黄色的澄明液体。
功能主治：
平补肝肾，益精壮骨。
用于肝肾不足所致的短暂性脑缺血发作，脑动脉硬化，脑血栓形成，脑栓塞等。
亦用于冠心病，心绞痛合并神经衰弱和更年期综合症等。
规格：
每支(1)20ML（含总黄酮100MG）(2)100ML（含总黄酮300MG）(3)250ML（含总黄酮500MG）。
用法用量：
静脉滴注，一次300～500MG，一日1～2次，20ML规格的注射液可按每次公斤体重7MG，加入生理盐水或5～10％葡萄糖注射液中。
不良反应：
本品偶有过敏反应，可见皮疹、头晕、注射局部疼痛，甚者过敏休克等。
禁忌：
对本品过敏者或有严重不良反应者禁用。
注意事项：
1有过敏史体质者慎用，如出现过敏反应应及时停药并作脱敏处理2如发现本品药液颜色变深，有异物产生沉淀或者浑浊，玻璃输液瓶有细微裂痕，封口松动禁止使用3输液速度不宜过快，承认40-50滴/分为宜。
静滴初始30分钟内应加强监护，发现不良反映应立即采取适当措施4不宜与其他药物配伍使用。
贮藏：
密封，遮光，置阴凉处。
包装：
钠钙玻璃输液瓶250ML/瓶。
有效期：
18个月。
执行标准：
WS3-B-3425-98。
刺五加注射液
案例性质
完达山药业公司的行为严重违反《 完达山药业公司的行为严重违反《药品管 理法》 理法》的规定，刺五加注射液事件是一起 由药品污染引起的严重不良事件，依法应 按假药论处。
案例处理
依据《药品管理法》 依据《药品管理法》的规定，对完达山药业公司刺五加不 良事件的处理如下： 行政责任： （1）按照《药品召回管 ）按照《 理办法》 理办法》的有关规定，食品药品监管局责令并监督黑龙江 完达山制药厂召回2007121511和2007122721两个批次的 完达山制药厂召回2007121511和2007122721两个批次的 100ml刺五加注射液，查封、扣押以上两个批次药品的库 100ml刺五加注射液，查封、扣押以上两个批次药品的库 达山药业公司全面停产，收回药品GMP证书，对该企业违 达山药业公司全面停产，收回药品GMP证书，对该企业违 法违规行为依法处罚，直至吊销《药品生产许可证》 法违规行为依法处罚，直至吊销《药品生产许可证》。 （3）由黑龙江省食品药品监管局依法处理企业直接责任 人，在十年内不得从事药品生产、经营活动。建议该企业 主管部门追究企业管理者的管理责任。
刺五加注射液
作者：袁碘
刺五加注射液污染引起的不良事件
2008年10月 日，云南省红河州第四人民医院使用黑龙江省×××制药 2008年10月5日，云南省红河州第四人民医院使用黑龙江省×××制药 厂（黑龙江×××药业股份有限公司，下称×××药业公司）刺五加 厂（黑龙江×××药业股份有限公司，下称×××药业公司）刺五加 注射液后发生严重不良事件。经查，这是一起由药品污染引起的严重 不良事件。 ×××药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节 ×××药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节 被雨水浸泡，使药品受到细菌污染，后被更换包装标签并销售。2008 被雨水浸泡，使药品受到细菌污染，后被更换包装标签并销售。2008 年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡。 ×××药业公司云南销售人员张某从×××药业公司调来包装标签， ×××药业公司云南销售人员张某从×××药业公司调来包装标签， 更换后销售；中国药品生物制品检定所、云南省食品药品检验所在被 雨水浸泡药品的部分样品中检出多种细菌。此外，×××药业公司包 雨水浸泡药品的部分样品中检出多种细菌。此外，×××药业公司包 装标签管理存在严重缺陷, 装标签管理存在严重缺陷,管理人员质量意识淡薄，包装标签管理不严， 提供包装标签说明书给销售人员在厂外重新贴签包装。 2008年10月6 2008年10月 日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告， 云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省×××制药厂（2008年 云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省×××制药厂（2008年1 月更名为黑龙江×××药业公司）生产的两批刺五加注射液（批号： 月更名为黑龙江×××药业公司）生产的两批刺五加注射液（批号： 200712272 1、200712151 1，规格：100ml/瓶）出现严重不良反应，其 1、 1，规格：100ml/瓶）出现严重不良反应，其 中有3 中有3例死亡。
刺五加注射液
刺五加注射液【药品名称】通用名称：刺五加注射液【成份】刺五加【功能主治】平补肝肾，益精壮骨。
用于肝肾不足所致的短暂性脑缺血发作，脑动脉硬化，脑血栓形成，脑栓塞等。
亦用于冠心病，心绞痛合并神经衰弱和更年期综合证等。
【用法用量】静脉滴注。
一次300～500毫克，一日1～2次，20毫升规格的注射液可按每次公斤体重7毫克，加入生理盐水或5%～10%葡萄糖注射液中。
【不良反应】1.静脉滴注过程中偶见轻微血管疼痛，减慢滴速后疼痛感可消失。
2.药物热：偶见全身发热、寒战。
3.皮肤反应：多发生于首次用药，少数发生于连续用药数天以后。
多表现为全身性，但以头面部、颈部及前胸部为甚，均伴有程度不等的瘙痒、面部潮红，部分伴有轻中度胸闷、烦躁、呼吸困难、恶心、呕吐、腹痛、口唇麻木等表现，停药或常规处理即可恢复。
4.过敏性休克：一般于注射后数秒至5分钟内发生，先是局部瘙痒、皮疹，继而心慌、恶心、呕吐、发热、胸闷、烦躁、呼吸困难、血压稍降低或升高、腹痛、口唇麻木，和肢体抽搐，并发急性肺水肿、视物模糊，个别出现呼吸、心跳骤停、过敏性休克甚至死亡。
5.消化系统：恶心、腹痛、腹泻、呕吐等，停药或常规处理即可恢复。
6.循环系统：血管疼痛、血压升高，并伴有心慌、胸闷、头痛、头晕，甚至视物模糊、手足搐动、心力衰竭等个别导致心动过速、心悸、诱发心绞痛，停药后对症治疗均能恢复。
7.神经系统：意识丧失、头晕、头痛。
偶见眼部胀痛。
8.呼吸系统：过敏性哮喘、咳嗽。
个别首次静滴给药5～30min出现繁咳、憋喘、心慌、咽痒、不能平卧，双肺满布哮鸣音，及时处理均迅速缓解。
9.其他：偶见育龄妇女泌乳。
【禁忌】1.对本品有过敏史的患者禁止使用。
2.高敏体质或对同类产品有严重过敏史者禁止使用。
3.本品严禁混合配伍。
【注意事项】1.用药前要认真询问病人的过敏史，对过敏体质者应慎用，如确需使用应注意监护。
2.严禁混合配伍，谨慎联合用药。
本品应单独使用，禁忌与其它药物混合配伍使用。
案例分析 (2)
2.1 刺五加注射液污染引起的严重不良事件【案情简介】2008年10月5日，云南省红河州第四人民医院使用黑龙江省某制药厂（黑龙江某药业股份有限公司，下称某药业公司）刺五加注射液后发生严重不良事件。
经查，这是一起由药品污染引起的严重不良事件。
某药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，使药品受到细菌污染，后被更换包装标签并销售。
2008年7月1日，昆明特大暴雨造成库存的刺五加注射液被雨水浸泡。
某药业公司云南销售人员张某从某药业公司调来包装标签，更换后销售；中国药品生物制品检定所、云南省食品药品检验所在被雨水浸泡药品的部分样品中检出多种细菌。
此外，某药业公司包装标签管理存在严重缺陷,管理人员质量意识淡薄，包装标签管理不严，提供包装标签说明书给销售人员在厂外重新贴签包装。
2008年10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省某制药厂（2008年1月更名为黑龙江某药业公司）生产的两批刺五加注射液（批号： 200712272 1、200712151 1，规格：100ml/瓶）出现严重不良反应，其中有3例死亡。
【案例分析】 1. 案例性质该药业公司的行为严重违反《药品管理法》的规定，刺五加注射液事件是一起由药品污染引起的严重不良事件，依法应按假药论处。
2. 案例处理依据《药品管理法》的规定，对该药业公司刺五加不良事件的处理如下：行政责任：（1）按照《药品召回管理办法》的有关规定，食品药品监管局责令并监督黑龙江某制药厂召回2007121511和2007122721两个批次的100ml刺五加注射液，查封、扣押以上两个批次药品的库存成品和留样。
（2）由黑龙江省食品药品监管局责令该药业公司全面停产，收回药品GMP证书，对该企业违法违规行为依法处罚，直至吊销《药品生产许可证》。
（3）由黑龙江省食品药品监管局依法处理企业直接责任人，在十年内不得从事药品生产、经营活动。
刺五加注射液不合理应用致过敏性休克1例
刺五加注射液不合理应用致过敏性休克1例摘要】本文通过分析一例使用刺五加注射液后出现的过敏性休克病例，探讨刺五加注射液诱发过敏性休克的原因和预防措施。
【关键词】药物过敏；刺五加注射液【中图分类号】R286 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）23-0349-02刺五加注射液系由五加科植物刺五加提取加工精制成的灭菌水溶液，也是供静脉滴注的中药注射剂。
它含有丁香苷、金丝桃苷、异嗪皮啶、多糖等[1]，具有扩张血管，增加冠状动脉血流量，减少心肌耗氧量，改善血液循环等功能，临床上多用于中医辨证为肝肾不足所致的短暂性脑缺血发作，脑血栓形成，脑栓塞，脑动脉硬化等，亦用于冠心病等。
本篇报道1例怀疑不合理应用导致过敏性休克的病例，提醒同行注意。
1.病例资料患者，男，65岁，入院时查体：腰部疼痛、胀痛，行走活动、弯腰翻身皆加重，休息减轻，腰膝酸软乏力，口苦口干，纳眠差，小便少，大便正常，无明显发热消瘦。
舌质红，苔黄厚，脉滑，L2L3椎体压叩痛。
CT:L3～S1椎间盘膨出，腰椎退变，重度骨质疏松，其生命体征：体温：36℃，脉搏：70次/分，呼吸频率：18次/分，血压：148/88mmHg。
该患者无药/食物过敏史，考虑既往高血压史，糖尿病史，重度骨质疏松病史，结合辅检诊断为：① 腰椎压缩性骨折；②重度骨质疏松症；③2型糖尿病；④原发性高血压Ⅲ级(极度高危)；⑤ 冠心病心功2级。
入院前2日依次给予骨瓜提取物注射液15ml+NS 250ml ivgtt qd，丹红注射液30ml ivgtt qd，滴速40滴/分，患者未述不适。
复查体：体温：36.4℃，脉搏：84次/分，呼吸频率：20次/分，血压：112/65mmHg。
第3日上午第一组给予骨瓜提取物注射液静滴治疗，该组药液结束患者未述不适，接着给予刺五加注射液100ml iv gtt qd 40滴/分钟治疗（未冲管），当输注3分钟左右时，患者述喉不适（有些麻木），急告知医生，后不到1分钟，患者突发胸闷，心悸，气紧，呼吸困难，口唇紫绀，脸色发绀，血压下降测不出，急予吸氧（5L/分），遵医嘱立即停药，考虑刺五加过敏，立即肌注肾上腺素1mg、静脉推注地塞米松10mg、静脉滴注5%GS 250ml，同时给予持续心电监护及血氧饱和浓度监测，10分钟后患者不适症状明显缓解，神志清楚，自述乏力，体征显示：脉搏：86次/分，呼吸频率：21次/分，血压：115/60mmHg，氧饱和度保持在 99%～100%，。
HPLC法测定刺五加注射液中总异嗪皮啶的含量
表1刺五加注射 液中 总异嗓皮F 的 e 含，测定结果 X土s) (
批号
20060 8 17 2 20060 8 17 1
2 0 0 6 0 8 17 4 20 0 6 0 8 17 7
20 0 6 0 8 17 9
总嗓 皮q * (mg/1O L) M
0 .5 2 士0 .0 3 0 .52 t 0 .0 2 0 .5 3 土0 .0 1 0 .5 4 土0 .0 3
谱条件分别进样测定。 以峰面积积分值为横坐标， 对照品进样量
其中 异嗦皮吮(isof axidin)具有明显的镇静作用to， r 可作为靶标性
成分， 用于刺五加注射剂的质量控制分析。 本文拟建立一种快速 灵敏的HPLC 法， 用于刺五加注射液中总异嗓皮咤的测定。
伽 9/m助 纵坐标， 为 绘制标准曲 得回 方程:y=4E-06x-0.0075 线， 归 (r-0 9997)， 性范围 线 为0.05- 1.25Eg/m L Lo
C HINA MODERN DOCTO R 中国现代医生 73
个案报道
1m 加入500.O g的 皮吮 L， w 异嗓 对照品溶液， 按2.4 项下方法操
作， 制备成加样回收供试液， 并依法测定。结果异嗓皮吮的平均 加样回收率为 94.5%,RSD=3.9%(n=6)o 2. 5 样品测定结果 取 5 批样品依法操作， 测定峰面积， 计算样品含量， 结果( 见
表 1) 。
色 谱柱:Al timaC18(4.6mmx 200.O m,5}m l m L );流动相: 乙 睛水一 磷酸(95 : 4 : 1);流速:1mIl min; 检测波长:341nm;柱6 ( 40` C;进样量: 1O RL.
PDCA护理管理在防控刺五加输液不良反应中的应用
PDCA护理管理在防控刺五加输液不良反应中的应用张玉梅;王小红【摘要】[目的]探讨PDCA护理管理在防控刺五加输液不良反应中的作用.[方法]2015年7月-2017年6月随机选取消化科使用刺五加输液住院病人100例作为观察组,同时选取使用刺五加输液门诊病人100例作为对照组.观察组实施PDCA 护理管理,对照组给予常规护理管理,比较两组病人输液不良反应发生率及满意度.[结果]观察组输液不良反应过敏性休克、全身反应、皮肤及附件损害、呼吸系统反应、消化系统反应、心血管系统反应、视觉损害等发生率低于对照组(P＜0.05);观察组护理满意度高于对照组(P＜0.05).[结论]PDCA护理管理能有效降低刺五加输液不良反应发生率,提高病人满意度.【期刊名称】《全科护理》【年(卷),期】2018(016)017【总页数】2页(P2128-2129)【关键词】刺五加注射液;输液不良反应;PDCA护理管理【作者】张玉梅;王小红【作者单位】212300,江苏省丹阳市人民医院;212300,江苏省丹阳市人民医院【正文语种】中文【中图分类】R471刺五加注射液是从五加科植物刺五加的根和根茎中提取的总黄酮类化合物。
研究表明刺五加具有抗氧化、清除自由基、抗感染、改善微循环及提高免疫力等多种作用[1-3]。
但刺五加注射液在输液中存在多种不良反应，如过敏性休克、全身反应、皮肤及附件损害、呼吸系统反应、消化系统反应、心血管系统反应、视觉损害等。
为保证本研究的顺利开展，我院消化科专门成立了PDCA输液护理管理小组，有效防控了刺五加输液不良反应的发生。
现报告如下。
1 资料与方法1.1 一般资料随机选择我院消化科2015年7月—2017年6月收治的急性胰腺炎病人100例，作为观察组，同时选取门诊病人100例作为对照组。
纳入标准：意识清醒能够配合治疗，能接受静脉输液；②病人均使用刺五加注射液静脉输注治疗，使用时间≥7 d；③病人及其家属对本次研究的内容知情并自愿签署知情同意书，经医院伦理委员会同意。
刺五加注射液临床稀释配伍稳定性研究
刺五加注射液临床稀释配伍稳定性研究目的探讨刺五加注射液以0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液作为稀释剂,临床配伍的稳定性。
方法按临床使用方法,将刺五加注射液与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液按比例配制的待测溶液,于室温密闭放置0、1、2、4 h,对其进行溶液外观、pH值、不溶性微粒和总黄酮含量检查。
结果在0～4h内,混合溶液外观、pH值、不溶性微粒和总黄酮含量没有明显的变化。
结论刺五加注射液与0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液配伍在本次实验考察的范围内是稳定的。
标签：刺五加注射液; 0.9%氯化钠注射液; 5%葡萄糖注射液; 配伍; 稳定性刺五加注射液具有平补肝肾,益精壮骨等功能。
用于肝肾不足所致的短暂性脑缺血发作、脑动脉硬化、脑血栓形成、脑栓塞等。
亦用于冠心病、心绞痛合并神经衰弱和更年期综合征等。
刺五加注射液(规格20mL∶100mg,下同)说明书中明确规定本品不得与其它药物配伍使用,使用时以0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液作为稀释剂。
本实验考察刺五加注射液与稀释剂混合后的溶液外观、pH 值、不溶性微粒和总黄酮含量变化情况,以判断刺五加注射液与稀释剂配伍的稳定性。
1 材料与仪器1.1 实验材料刺五加注射液3批(黑龙江乌苏里江制药有限公司,批号20091001、20091002、20091003),0.9%氯化钠注射液1批(黑龙江乌苏里江制药有限公司,批号20081201)5%葡萄糖注射液1批(黑龙江乌苏里江制药有限公司,批号20081204);芦丁对照品(中国药品生物制品检定所,批号10080-200707)。
1.2 实验仪器UV-2501PC紫外分光光度计(日本岛津制造);pHS-3C型酸度计(上海精密科学仪器有限公司雷磁仪器厂);GWF-5J智能微粒检测仪(天津天河医疗仪器厂)。
2 方法与结果2.1 配伍稳定性实验在洁净环境中,使用一次性注射器分别抽取刺五加注射液3支,注入250mL的0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液中,摇匀,室温放置作为待测溶液。
刺五加注射液的不良反应及防治措施
知识产权战略不仅是树立企业质i 品牌的关键战略， t 也 是企业长期生存和发展的重要战略。制药企业的知识产权 保护是一个技术含量高且极其复杂的过程。一方面， 医药企 业必须针对自己产品的不同形式和阶段， 综合运用知识产权 保护策略， 合理灵活地选择适当的保护模式， 保护权益并规 避风险。另一方面， 中国的知识产权法律制度要进一步与世 界接轨。只有通过这些手段， 国内医药企业才能在日 益激烈
中国 代药物应 砚 用2007 年10 月 络1卷 第8期 Chin 1M D 仰pl,G 2007,V l ,‘一 od m, et ol. 际申请专利尤其不重视， 甚至没有意识到要到国外申请专 利。从德温特世界专利数据库统计发现， 我国公布的 10 943 件中草药专利中仅有 37 件向国外申请专利保护， 7% 的 99.
2以 1 : 1卜n 抖,
3. 3 与医药法规相关的战略 首先.企业要积极利用药品
刺 五 加 注射 液 的 不 良反 应 及 防 治 措 施
刘超平 序庆权 吴庆欢
! 摘要】 目的 探讨刺五加注射液的不良反应及防治揩施， 为临床合理用药提供参考。方法 检 素1998 - 2006 年国内医药学期刊报道应用刺五加注射液所致不良反应案例， 并进行统计、 分析。结果 刺五加注射液可致免疫、 心血管、 消化、 呼吸等系统不良反应， 尤以变态反应为主。结论 临床人员应了 解刺五加注射液所致不良 反应的特点， 合理使用。 【 关盆词】 刺五加注射液; 不良反应; 防治措施
- 2000 年 国内医药学期 刊报道 的应用刺五加注射 液所致不
作者单位,510120 广东省广州中山大学附月第二医院药加科
1. 1 变态反应 变态反应在临床上较为常见， 主要表现为 皮炎， 尊麻诊， 皮肤过敬反应及过敏性休克， 甚至死亡。林治
刺五加注射液质量标准
刺五加注射液质量标准：刺五加注射液说明书：刺五加注射液药学研究摘要一、自研项目研究报告（一）原料研究1、刺五加指纹图谱的报告通过较为系统的测定方法及方法学考察对刺五加药材进行了指纹图谱的研究，又对6个批次的药材、10个批次的提取液进行了指纹图谱相似度考察，初步认定了药材的10个共有峰、提取液的12个共有峰可以作为指纹图谱的特征峰，这为药材和中间体的质量评价标准提供了依据。
又对刺五加药材、中间体指纹图谱相关性的分析中可以看出，药材中各特征峰基本可以在中间体指纹图谱中得到追踪，而且药材与中间的指纹图谱非常接近，各特征峰均在中间体的HPLC色谱图中显现并具有很好的稳定性，说明建立的指纹图谱评价体系可以有效地控制药材和中间体的质量。
2、重金属及有害元素研究报告根据《中国药典》2010版一部附录IXB铅、镉、砷、汞、铜测定法，对刺五加材进行【重金属及有害元素】项的研究，限度量依据《中国药典》2010版一部金银花药材的要求控制，为制定刺五加药材材质量标准提供依据。
通过对刺五加药材重金属及有害元素项目的检查，说明《中国药典》2010版一部附录IXB铅、镉、砷、汞、铜测定法中的测定的方法适用于刺五加药材，6批药材的铅、镉、砷、汞、铜指标均小于（铅不得过百万分之五；镉不得过千万分之三；砷不得过百万分之二；汞不得过千万分之二；铜不得过百万分之二十）国家标准规定的限度，符合规定。
（二）质量研究刺五加注射液中高分子量物质的实验研究以更换了超滤板膜（颇尔）的3批刺五加注射液成品作为实验样本，采用高效液相色谱法以胸腺肽α1、人胰岛素和细胞色素C 作为对照，考察高分子量物质在刺五加注射液中的存在情况。
结果显示3种对照品的出峰时间均先于这3批刺五加注射液首峰保留时间，未检出分子量大于胸腺肽α1、人胰岛素和细胞色素C的高分子量物质。
由此说明，更换了超滤板膜后可以有效地去除刺五加注射液中的高分子量物质。
（三）稳定性研究1、刺五加稳定性考察及贮存效期确认报告考察了我公司购进刺五加药材在贮存期内质量的稳定性。
注射剂生产过程的质量控制
注射剂生产过程的质量控制（一）生产过程的质量控制生产数量保证了，质量必须合格，否则不能出厂，尤其是安全指标一点都不能含糊，如：热原、无菌、过敏、异常毒性、降压物质、鉴别项等，，有一样不合格都会要人命的，叫不准重做。
齐二药是假辅料、华源是无菌热原的问题。
现在对药品的质量要求的越来越严了，有一项不合格就算劣药，要没收非法所得，并处以货值1-3倍的罚款，要求生产的药品必须合格，生产合格率要达到100%是非常难的，尤其是生化药针剂更难，但这是每个企业永恒追求的目标。
产品的合格率指两方面：一个是批成品率、一是批次合格率。
（二）提高批成品率：设备必须好使：如有打瓶可能有玻璃屑、灌针有问题水针有碳化点、止灌不好使浪费药液、装量控制不好灌高了产量低、灌低了不合格等，最好刚灌装前十支应传出去灯检，有问题及时调整，没问题再正式灌装。
还有就是控制好含量，既保证含量合格又不浪费，这也要求药液混合均匀、溶解充分、取样有代表性、检验准确。
（三）如何提高批合格率：1 提高主要原辅料的内控质量标准：主要是化学原料药和使用量较大的辅料。
针剂用原辅料国家标准有的制定的不严格不科学，要用内控标准来补充，如有的品种原料不检热原，若原料带热原就有可能导致成品不合格，有的品种在原料生产时可能有毒性，这样的原料就应做异常毒性，因为制剂的工艺过程是无法除毒性物质的，降压物质也是一样，总之，成品要检的项目如果原料有可能带来就应检原料，内控标准就应制定相应的项目，采购时应先与厂家讲清楚，合同中应附带内控标准。
从源头控制产品质量。
2生化药提取原液应检测成品的相关项目，如高分子、过敏试验、降压物质、活性等。
当提取车间更换超滤柱子膜包时和改变工艺及时通知化验室，做溶液的过敏和高分子等，避免生产出的成品不合格，无法挽救，造成损失。
3 半成品的质量标准尤其是新品种的内控质量标准的制定，最近陆续有批准生产的新品种，必须制定科学合理的内控标准，制定时生产和质量共同商量，采购也要参与，原辅料采购时要执行。
关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知
关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知卫医政发…2008‟71号各省、自治区、直辖市卫生厅局、食品药品监督管理局（药品监督管理局）、中医药管理局，新疆生产建设兵团卫生局、食品药品监督管理分局：近年来，“鱼腥草注射液”、“刺五加注射液”、“炎毒清注射液”、“复方蒲公英注射液”、“鱼金注射液”等多个品种的中药注射剂因发生严重不良事件或存在严重不良反应被暂停销售使用。
为保障医疗安全和患者用药安全，现就进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理有关问题通知如下：一、加强中药注射剂生产管理、不良反应监测和召回工作（一）药品生产企业应严格按照《药品生产质量管理规范》组织生产，加强中药注射剂生产全过程的质量管理和检验，确保中药注射剂生产质量；应加强中药注射剂销售管理，必要时应能及时全部召回售出药品。
（二）药品生产企业要建立健全药品不良反应报告、调查、分析、评价和处理的规章制度。
指定专门机构或人员负责中药注射剂不良反应报告和监测工作；对药品质量投诉和药品不良反应应详细记录，并按照有关规定及时向当地药品监督管理部门报告；对收集的信息及时进行分析、组织调查，发现存在安全隐患的，主动召回。
（三）药品生产企业应制定药品退货和召回程序。
因质量原因退货和召回的中药注射剂，应按照有关规定销毁，并有记录。
二、加强中药注射剂临床使用管理（一）中药注射剂应当在医疗机构内凭医师处方使用，医疗机构应当制定对过敏性休克等紧急情况进行抢救的规程。
（二）医疗机构要加强对中药注射剂采购、验收、储存、调剂的管理。
药学部门要严格执行药品进货检查验收制度，建立真实完整的购进记录，保证药品来源可追溯，坚决杜绝不合格药品进入临床；要严格按照药品说明书中规定的药品储存条件储存药品；在发放药品时严格按照《药品管理法》、《处方管理办法》进行审核。
（三）医疗机构要加强对中药注射剂临床使用的管理。
要求医护人员按照《中药注射剂临床使用基本原则》（见附件），严格按照药品说明书使用，严格掌握功能主治和禁忌症；加强用药监测，医护人员使用中药注射剂前，应严格执行用药查对制度，发现异常，立即停止使用，并按规定报告；临床药师要加强中药注射剂临床使用的指导，确保用药安全。
刺五加注射液事件
“企业关门，这个产品以至于(我们厂)所有的中药注射液停止生产。”10月12日下午，作为黑龙江完达山药业股份有限公司的唯一发言人，党委副书记冯殿国在接受本报记者采访时，一脸苦笑，但并不讳言可能的最坏结果。“现在，我们全厂2000多号人的命运，都要等待最后的结果。”
10月6日，国家食品药品监督管理局接到云南省食品药品监督管理局报告，云南省红河州6名患者，使用完达山制药厂生产的两批刺五加注射液(批号：2007122721、2007121511，规格：100ml/瓶)出现严重不良反应，其中有3例死亡。
据其介绍，刺五加被采集之后，要经过粉碎、提取、超滤、沉淀、去蛋白等工艺，提炼其中有效成分。原料一般赶在六、七月份雨季之前完成提取，供全年生产使用。
除了原料、生产等环节以外，一位完达山药业员工提醒记者，流通、使用环节也可能出现问题。刺五加注射液产品标签亦标明：如发现药液颜色变深、有异物、产生沉淀或浑浊、漏气、玻璃瓶有细微裂纹及封口松动，禁止使用；有过敏史体质者慎用。
冯殿国对记者强调称：医院在配伍过程中，极易发生二次污染，而配伍好的成品则能保证产品的质量。但问题是，此次完达山药业发生问题的，正是100毫升规格的产品，也就是“配伍好的”刺五加注射液。
对此，冯殿国表示，“国家批准文号下来之后的多年里，企业在生产中是有一些工艺革新，包括引入100毫升、250毫升大瓶的产品，但这些都是经过国家批准的。这么多年来，药品质量一直很稳定”。
冯殿国对记者表示，企业改制完成到事发之前10个月里，企业的经营情况要比2007年好了很多，但这很可能是最后的昙花一现。他承认，即使产品质量没问题，重拾市场信心也是非常困难的。
10月14日，中国药品生物制品检定所初步检验结果显示，黑龙江省完达山制药厂生产的刺五加注射液部分批号的部分样品有被细菌污染的问题。
刺五加内控质量标准
制药GMP管理文件一、目的：制定刺五加的内控标准，规范公司刺五加的采购与使用二、适用范围：适用于刺五加的采购与验收三、责任者：生产部、检验员、仓库保管员四、正文：刺五加本品为五加科植物刺五加的干燥根及根茎或茎。
春秋二季采收，洗净，干燥。
【性状】本品根茎呈结节状不规则圆柱形，直径1.4-4.2cm。
根呈圆柱形，多扭曲，长3.5-12cm，直径0.3-1.5cm，表面灰褐色或黑褐色，粗糙，有细纵沟及皱纹，皮较薄，有的剥落，剥落处呈灰黄色，质硬，断面黄白色，纤维性。
有特异香气，味微辛、稍苦、涩。
本品茎呈长圆柱形，多分支，长短不一，直径0.5-2cm，表面浅灰色，老枝灰褐色，具纵裂沟，无刺，幼枝黄褐色，密生细刺，质坚硬，不易折断，断面皮部薄，黄白色，木部宽广，淡黄色，中心有髓。
气微，味微辛。
【鉴别】（1）本品根的横切面：木栓细胞数十列，栓内层菲薄，散有分泌道，薄壁细胞大多含草酸钙簇晶，直径11-64um，韧皮部外侧散有较多的纤维束，向内较稀少，分泌道类圆形或椭圆形，茎向25-51um，切向48-97um，薄壁细胞含簇晶，形成层成环，木质部占大部分，射线宽1-3列细胞，导管壁较薄，多数个相聚；木纤维发达。
根茎的横切面：韧皮部纤维束较根为多；有髓。
茎的横切面：髓部较发达。
（2）取本品粉末约5g，加75%乙醇50ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，置分液漏斗中，用三氯甲烷提取2次，每次5ml，合并三氯甲烷液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
另取刺五加对照药材5g，同法制成对照药材溶液。
另取异嗪皮啶对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10ul，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-甲醇（19：1）为展开剂，展开，晾干，置紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝色斑点。
中药注射剂临床使用基本原则
中药注射剂临床使用基本原则关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知卫医政发〔2008〕71号各省、自治区、直辖市XXX、XXX）、XXX，XXX、食品药品监督管理分局：近年来，“鱼腥草注射液”、“刺五加注射液”、“炎毒清注射液”、“复方蒲公英注射液”、“鱼金注射液”等多个品种的中药注射剂因发生严重不良事件或存在严重不良反应被暂停销售使用。
为保障医疗安全和患者用药安全，现就进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理有关问题通知如下：一、加强中药注射剂生产管理、不良反应监测和召回工作（一）药品生产企业应严格按照《药品生产质量管理规范》组织生产，加强中药注射剂生产全过程的质量管理和检验，确保中药注射剂生产质量；应加强中药注射剂销售管理，必要时应能及时全部召回售出药品。
（二）药品生产企业要建立健全药品不良反应报告、调查、分析、评价和处理的规章制度。
指定专门机构或人员负责中药注射剂不良反应报告和监测工作；对药品质量投诉和药品不良反应应详细记录，并按照有关规定及时向当地药品监督管理部门报告；对收集的信息及时进行分析、组织调查，发现存在安全隐患的，主动召回。
（三）药品生产企业应制定药品退货和召回程序。
因质量原因退货和召回的中药注射剂，应按照有关规定销毁，并有记录。
2、加强中药注射剂临床使用管理（一）中药注射剂应当在医疗机构内凭医师处方使用，医疗机构应当制定对过敏性休克等紧急情况进行抢救的规程。
（三）医疗机构要加强对中药注射剂临床使用的管理。
要求医护人员依照《中药注射剂临床使用根本准绳》（见附件），严格依照药品说明书使用，严格掌握功能主治和禁忌症；加强用药监测，医护人员使用中药注射剂前，应严格履行用药查对制度，发现异常，立刻停止使用，并按规定报告；临床药师要加强中药注射剂临床使用的指导，确保用药安全。
（四）医疗机构要加强中药注射剂不良反应（事件）的监测和报告工作。
要准确掌握使用中药注射剂患者的情况，做好临床观察和病历记录，发现可疑不良事件要及时采取应对措施，对出现损害的患者及时救治，并按照规定报告；妥善保留相关药品、患者使用后的残存药液及输液器等，以备检验。
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刺五加注射液的质量控制
【摘要】我国中药制剂以其疗效独特、价格低廉、毒副作用小的特性被列入国家医疗保险目录，但随着中药注射剂产业规模日益扩大，接连发生的中药注射液不良反应事件，让一些人对中药注射液的安全性产生了怀疑，因而有必要从实际出发，以刺五加注射液为例对中药注射剂的质量控制进行深入的研究和探讨，以保证制剂产品的安全性、有效性。
【关键词】刺五加质量控制方法
前言
目前，中药注射剂产业年销售额超过200亿元，每年有4亿人次使用中药注射剂。
不少中药注射剂被列入国家医疗保险目录，正是由于其疗效独特、价格低廉、毒副作用小。
刺五加注射液正是一个这样的品种，刺五加注射液所用药材为五加科植物刺五加的根茎。
自50年代以来，以中医药理论为指导，在丰富的传统用药经验并结合了多年医院制剂的基础上，开发了刺五加注射液。
但是“完达山事件”使人们对中药注射剂安全性等方面提出了质疑，有鉴于此，笔者认为中药注射剂的质量控制要予以重视，有必要进行探讨和分析。
一、刺五加注射液的现状与弊端
刺五加注射液在临床上可治疗多种疾病，应用效果较好，偶尔会引起皮肤潮红，伴有瘙痒和荨麻疹，但不影响治疗，停药后即可
消失。
最近又研究出刺五加对人类抗衰老也有较好的作用，正被越来越多的人们接受着，刺五加注射剂在临床上已有较长的应用历史，药性相对温和、只要控制产品的质量、合理应用，其安全性相对较高，但是“完达山事件[5]”还是给人们敲响了警钟。
国家食品药品监督管理局通报了“完达山事件”调查处理的结果，认定完达山药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售，致使3名使用该药品的患者死亡。
二、从三个方面加强刺五加注射液的质量控制
从“完达山事件”中，我们清楚的知道，中药注射剂并不是生产合格、检验合格就万事大吉了。
现在质量管理体系要求，药品从原料药采购、生产、检验，到在库储存、在途管理、异库管理，一直到患者最终使用前，都应该保持药品质量的有效延续。
（一）生产过程质量控制
刺五加注射液的整个生产过程中应严格执行gmp及内控质量标准，使每道工序的质量指标都严密处于受控状态。
所有生产设备均采用经微生物挑战性试验验证的、有效的清洁、消毒、灭菌方法，保证设备达到生产洁净要求；对原辅料、中间体等实施内控的、严格的微生物限度检测，降低制剂生产过程中的微生物负载[5]。
制剂生产过程中还应严格按照gmp规定执行文件管理、人员管理、物料管理、生产设施设备管理、环境监控管理等管理项。
（二）储存和运输过程质量控制
企业应建有规范、设施齐全、符合gmp标准要求的大型库房，设有空调通风设备和防护等设施，可保证贮存的各种物料的质量稳定[7]。
物料严格按性质分类、分区存放，并分设原辅料库、包材库、成品库等库房。
企业在保证出厂产品质量的同时，重点加强药品出厂后的储存环节的质量监控，由符合贮运条件的车辆运输运至经gsp认证规范的标准库房，确保药品运输途中不发生挤碰、破损及温度变化等影响药品质量的现象；企业终端销售人员定期对经营公司的贮存条件及分销至用药终端的运输、储存条件进行现场监督，以确保药品使用前贮存条件符合贮藏要求。
（三）临床用药安全控制
临床上使用刺五加注射液时，静滴刺五加速度不宜太快，开始静滴后应随时注意观察输液反应。
对有过敏史和哮喘病的患者更应慎重使用；过敏体质的患者，高血压患者、妊娠期患者、哺乳期患者、小儿禁用刺五加注射液；对刺五加产品过敏或使用刺五加产品出现过严重不良反应的患者也禁用此产品。
如发现药液颜色变深、浑浊或产生沉淀、有异物、漏气、玻璃瓶有细微裂纹及封口松动，禁止使用。
为了确保刺五加注射液的合理用药，我们应做到：
1.医生在用药前详细询问患者有无过敏史，对于过敏性体质和哮喘患者应审慎使用。
2.用药量适宜，浓度不宜过高，成人静脉滴注速度不宜超过每分钟40滴。
3.护理人员在输液30min内应密切观察用药反应，如发现异常，应立即停止用药，必要时采取相应救治措施。
4.对于连续用药者，应注意迟发性过敏反应的发生。
5.患者切不可未经医嘱自行用药。
临床建议刺五加注射液不与任何药物配伍使用，使用时以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液作为稀释剂。
经输液稀释后，如产生浑浊或沉淀现象，不得使用。
个别患者应用刺五加注射液后出现心悸、心前区不适、窦性心律，偶发窦性心动过速，应立即停药。
三、结束语
中药注射液诞生已经70多年了，因其药效迅速、作用可靠、生物利用度高等特点，被广泛应用于各种疾病的治疗当中，成为现代中药剂型的重要发展方向之一。
近年随着中药功能的开发和加工工艺的改进，中成药越来越多地进入临床。
尽管中药及中成药相对安全，副作用较小，但随着其应用的普及和新剂型的开发，其不良反应也必将增多。
但是刺五加补肾强腰，益气固本，为治肾虚体弱要药。
综合临床疗效观察，我们有理由认为刺五加各种制剂在临床中的应用效果显著，且药效温和、副作用少，与其它药物联合应用亦取得了较大进展，显示出了广阔的应用前景。
参考文献
[1]沈映君编，《中药药理学》，上海科学技术出版社，1997年；
[2]刘红霞，梁军，马文辉著：《药物制剂工程及车间工艺设计》，化学工业出版社，2006年；
[3] 赵鸿斌、王雨亭：《刺五加与临床》，吉林科学技术出版社，1991年；
[4]陈伯涛、陈克敏：《中国刺五加研究》，人民军医出版社，2001年；
[5]包文芳：《生药学》，中医药科技出版社，2004年；
[6]邹立家、高鸿慈：《药剂学》，中医药科技出版社，1996年；
[7]王小如：《中药及中药材质量控制关键技术》，化学工业出版社，2006年。
[8]《正确认识刺五加注射液，合理用药是关键》，载于
医药经济报，2010年10月
[9]《药品质量安全事件：刺五加》载于http：// ，2009年2月。