江泽飞-合理应用双磷酸盐治疗骨转移[1]

国内发表双膦酸盐治疗癌痛报告
作者
万冬桂等[1] 胡允平等[2] 王琳[3] 陈映霞等[4] 李文举[5] 张永强[6] 李金瀚等[7] 总计
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
报告例数
63 12 43 74 80 12 66 350
止痛有效率%
77.7 91.7 52.1 85.7 81.7 75.8 87.9 78.9
n = 208 0
所有患者均每日口服维生素D 400 IU和钙剂 500mg
Saad F,,et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82.
唑来膦酸显著减少 前列腺癌骨转移SREs的发生
唑来膦酸显著延缓 前列腺癌骨转移SREs的发生
唑来膦酸显著延缓至首次骨相关事件（SREs）约6个月
骨转移治疗：双膦酸盐
• 氯膦酸盐 • 帕米膦酸 • 唑来膦酸 • 伊班膦酸
双膦酸盐的适应症
适应症 骨相关事件（SRE） 高血钙 氯屈膦酸 帕米磷酸 唑来膦酸 伊班膦酸 乳腺癌 多发性骨髓 瘤 肺癌
前列腺癌



双膦酸盐合理使用时机
专家观点
骨转移引起的高钙血症 骨转移引起的骨痛 ECT异常，X线(或CT、或MRI) 证实的骨转移 ECT异常，X线正常，但CT或MRI显示骨破坏 影像学诊断是骨破坏，即使没有骨痛症状 ECT异常，X线正常，且CT或MRI也未显示骨破坏 存在骨转移风险（乳酸脱氢酶高或碱性磷酸酶升高） 的患者
用药时间
双膦酸盐用于乳腺癌患者治疗和预防SREs的临 床研究中，各临床试验中位用药时间为6~18个月， 已有用药2年以上的安全性数据，因此临床实践 中推荐用药时间可达 2年以上 并应该根据患者的获益情况主张合理的长期用药， 有时可能成为晚期骨转移患者唯一保留的全身用 药
停药指征
用药过程中监测到明确与双膦酸盐相关严重不良 反应 治疗过程中肿瘤恶化，出现其他脏器转移并危及 生命 临床医生认为继续用药患者不能获益时需要停药 但专家组指出，经其他治疗骨痛缓解不是双膦酸 盐的停药指征
唑来膦酸 488
P=0.009
安慰剂
321
0
100
开始治疗后的时间（天）
200
300
400
500
600
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879-82
骨转移治疗：双膦酸盐
证据水平 治疗骨转移疼痛： 降低骨相关事件： 治疗高钙血症： I I I 推荐级别 A A A 推荐 共识推荐 共识推荐 共识推荐
唑来膦酸显著降低SRE风险
风险降低 所有患者1 非小细胞肺癌
2
P值
0.693
31% 32% 58%
.003 .016 .010
0.675
0.418
肾癌2
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
1.6
1.8
2
风险比（唑来膦酸 vs 安慰剂)
有利于唑来膦酸
1.Rosen et al.cancer.2004,100:2613-21 2.Lipton A.cancer.2003;98:962-969
抗肿瘤治疗引起的骨丢失
Cancer Treatment－induced Bone Loss
• 应该引起重视的临床问题 • 可以发生在不同年龄患者，在化疗后、激 素治疗尤其是卵巢功能抑制和芳香化酶抑 制剂治疗后 • 根据 ASCO骨健康指南，检测BMD并根据结 果考虑是否使用双膦酸盐药物
恶性肿瘤治疗相关性骨疾病诊断
SRE包含恶性高钙血症
Байду номын сангаас
氯屈膦酸治疗骨转移疼痛
作者/时间
Ernst[1] Robertson[2]
患者数
24交叉 55
药物
氯曲膦酸 氯曲膦酸
常规剂量和用药途径、 方法途径、方法
静脉600mg单次 口服/天
疼痛
级别 I 有效 级别 I 有效
1. Ernst SD, MacDonald N, Paterson A, et alJ Pain Symptom Manage, 1992, 7(1):4-11. 2. Robertson AG, Reed NS, Ralston SH. J Clin Oncol, 1995, 13(9):2427-2430.
增加骨质丢失/骨质疏松风险的抗癌治疗 (1) 乳腺癌芳香化酶抑制剂、去势治疗； (2) 前列腺癌雄激素剥夺治疗； (3) 睾丸癌治疗后雄激素水平低下； (4) 骨髓移植术； (5) 影响骨代谢药物治疗（MTX，CTX、IFO、ADM、
INTα，糖皮质激素，甲状腺素替代治疗）
ZA治疗和预防激素抵抗型转移性前列腺癌 骨转移SREsⅢ期临床研究
随机、安慰剂对照、多中心研究
n = 214 643例 前列腺癌 患者
随 机 化 分 组
唑来膦酸 4 mg ，1次/ 3周 唑来膦酸 4/8 mg，1次/3周 安慰剂，1次/ 3周 15 个月 核心分析 24 个月 最终分析
n = 221
病
• 王某，女，63岁 2005.2.24 右乳癌根治术
例
• 主诉：右乳癌术后4年余，肺、骨、淋巴结转移 2008.3左肩疼痛ECT和CT ：左肩胛骨破坏，提示转移 2008.3.25左肩胛骨转移病灶切除术＋骨水泥充填术 2008.5-08.9 TAC巩固化疗×6周期 帕米膦酸二钠 90mg 静滴 1次/月×6月 2009.11不慎跌倒后左肱骨骨折,左肱骨骨折局部固定术 2010.01 AI + BPs 疼痛减轻 骨转移修复
Hillner BE, Ingle JN, Chlebowski RT, et al. J Clin Oncol. 2003 Nov 1;21(21):4042-57
推荐 双膦酸盐 √ √ √ √ √
不推荐 双膦酸盐
√ √
双膦酸盐的使用方法
1. 在使用双膦酸盐前应检测患者的血清电解质水平 2. 临床研究表明，第一代氯屈膦酸盐、第二代帕米 膦酸盐和第三代唑来膦酸和伊班膦酸盐都具有治 疗乳腺癌骨转移的作用，都可以用于治疗高钙血 症、骨痛、预防和治疗SREs 3. 选择药物治疗应考虑患者的一般状况、疾病的总 体情况以及同时接受的治疗药物
骨转移治疗方法
化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等 双膦酸盐治疗 手术治疗 放射治疗 镇痛和其他支持治疗
双膦酸盐治疗恶性肿瘤骨转移
• 双膦酸盐治疗骨转移的地位
– 基础用药 – 不能取代现有的疼痛治疗 – 不能取代放射治疗和其他治疗手段
双膦酸盐临床疗效
Meta分析： • 绝大部分研究结果支持双膦酸盐可降低骨相关事 件的发生率 • 双膦酸盐降低椎体骨折、非椎体骨折、复合型骨 折、骨转移病灶的放疗、高钙血症有显著意义
根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层
Lee S.Rosen.et al. cancer 2004;100:2613-21
唑来膦酸011研究：肿瘤类型
肿瘤类型
非小细胞肺癌 肾细胞癌 结肠/直肠/小肠肿瘤 小细胞肺癌 (SCLC) 原发灶未知的肿瘤 膀胱癌 食管/胃食管肿瘤 头颈部肿瘤 黑色素瘤 甲状腺癌
双膦酸盐的使用方法及注意事项
7. 鉴于有文献报告少数患者在长期使用双膦酸盐 后有发生颌骨坏死的风险，因此使用前应注意 进行口腔检查、对进行适当的预防性治疗，使 用期间注意口腔卫生，尽量避免包括拔牙在内 的口腔手术，如治疗期间无诱因或口腔操作后 出现颌面部骨暴露、不能愈合，应尽早联系专 科处理1
1. Weitzman R, Sauter N, Eriksen EF,et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007 May;62(2):148-52.
发生骨相关事件（SRE）后是否还用？
如果在应用膦酸盐过程中发生了某些特殊的 SREs(高钙、骨手术、放疗)，作为临床研究的观 察终点会停止使用该类药物，但临床实践中不应 停用，应该继续用药 如果在双膦酸盐治疗期间发生了SREs，则可以 考虑换用另外一种双膦酸盐，但换药是否获益还 有待更多的临床研究数据的证实
恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病 临床诊疗专家共识 2006 - 2010
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC） 中国抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会（CSCO）
k
专家共识的产生：证据可信等级
水平
I II III IV V
证据类型
对多个对照研究的荟萃分析、多个随机对照研究（High Power） 至少一个严格设计的临床研究、多个随机对照研究（Low Power） 设计较好的非随机临床研究、回顾性队列研究、配对研究 历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等 病例报告
双膦酸盐的使用方法及注意事项
4. 双膦酸盐可以与放疗、化疗、内分泌治疗、止痛 药联用 5. 长期使用双膦酸盐应注意每天补充500 mg钙和 适量的维生素D 6. 对于肾功能不全(肌酐清除率>30 ml/min)的患者 中除口服氯膦酸盐和伊班膦酸无需调整剂量外， 其他双膦酸盐应根据不同产品的说明书进行减量 调整或延长输注时间
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 P =.039
发生SRE患者数 (– HCM)
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 P =.127
唑来膦酸 4 mg 安慰剂
唑来膦酸 4 mg 安慰剂
所有患者
0
所有患者
Lee S.Rosen.et al. cancer 2004;100:2613-21
双膦酸盐类在肿瘤治疗中的作用和地位 307医院乳腺肿瘤科 江泽飞
2007. 8