临床前药物代谢动力学研究指导原则(动物)
新药药代动力学研究方法
新药、新制剂的生物利用度/生物等效性试验研究
* 生物利用度(Bioavailability,BA)是以药物浓度-时间曲线下面积 (AUC)为基础, 反映药物在体内的吸收程度和速度. •绝对生物利用度: F=AUCpo/AUCiv×100% •相对生物利用度: F=AUC(试验制剂)/AUC(参比制剂)×100%
1. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研 究药物代谢途径和药酶. 2. P450酶系统及及亚型分析. 3. 整体动物试验. 4. 计算机模拟代谢物分析.
临床前（动物）药代动力学研究
目的：
1.探讨新药在动物体内的规律和特点。
2为新药研制和开发前景提供信息。 3为临床试验设计提供依据。
进行临床前药代动力学的基本要求
药物的血浆蛋白结合率试验
• 采用透析法, 超滤法等。
• 高, 中, 低三种药物浓度, 应接近体内浓度。 • 两种动物和人血浆。
A1998的蛋白结合率
浓度(ug/ml) 大鼠 人
6
8 10
66.04±9.8
75.83±2.8 77.94±3.73
97.54±1.78
93.15±8.32 97.93±1.94
新药早期(先导化物)研究:
1.有效性：选择作用。
2.安全性: *肝毒性。 *三致试验。 *Q-Tc不利影响-心脏毒性。 3.药代研究:
* 吸收试验- Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验。
* P-糖蛋白转运- 药物吸收、分布和排泄相关。 * 药物代谢:
新药早期药代研究
试验动物选择
* 两种动物: 小鼠、大鼠或兔, beagle犬或猴等。 *口服药物试验不选用家兔。
临床前药代动力学指导原则
临床前药代动力学指导原则
1.药物吸收动力学：药物在体内的吸收速度和程度会影响其疗效和毒性。
通过测量血药浓度曲线和吸收半衰期，可以评估药物的吸收速度和特征，并据此调整给药方式以获得最佳疗效。
2.药物分布动力学：药物在体内的分布情况对其疗效和副作用具有重要影响。
评估药物的体内分布特征，包括药物的分布体积和血浆蛋白结合率等指标，可以用于确定药物的剂量和给药频率。
3.药物代谢动力学：药物在体内的代谢速度和方式会影响其疗效和副作用。
通过测量药物的代谢消除速率以及代谢产物的生成情况，可以评估药物代谢的特征，并据此确定药物的剂量和给药间隔。
4.药物排泄动力学：药物在体内的排泄速度直接影响其血浆浓度和半衰期。
通过评估药物的排泄速率和排泄途径，可以优化药物的剂量和给药频率，以避免药物累积和毒副作用。
5.药物药效学：药物的药效和副作用取决于其在体内的动力学特征。
通过测量药物的药效指标，如EC50和ED50等，可以评估药物的疗效和安全性，并据此调整药物的剂量和给药方式。
6.药物间相互作用：不同药物之间可能存在相互作用，影响其药代动力学特征和疗效。
在临床前药代动力学评估中，应考虑药物之间的相互作用，并据此选择和调整药物的剂量和给药方案。
总的来说，临床前药代动力学指导原则是将药物代谢、药效学等动力学指标与药物疗效和副作用相结合，通过测量和评估这些指标，来优化药物的剂量和给药方案，提高药物疗效和安全性。
这些指导原则为药物研发和临床应用提供了重要的理论和方法基础。
临床前药代动力学指导原则
临床前药代动力学指导原则一、研究目的及内容临床前药代动力学研究是在药物开发早期阶段进行的一项实验研究，旨在了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，为后续的药物设计和优化提供科学依据。
下面将详细讲解临床前药代动力学研究的基本步骤和举例说明。
二、动物选择与注意事项必须采用成年、健康动物。
常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。
首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。
尽量在清醒状态下进行。
动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。
给药途径要选择拟在临床上用的途径（如有特殊情况加以说明）。
三、指导原则1.研究目的临床前药代动力学研究的主要目的是了解药物在体内的动态过程，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等环节，以及这些过程与药物疗效和安全性的关系。
通过药代动力学研究，可以预测药物在人体内的效果和安全性，为后续的药物设计和优化提供依据。
2.选择动物模型在进行临床前药代动力学研究时，需要选择适合的动物模型作为研究对象。
动物模型的选择应根据研究目的和药物的特性进行综合考虑。
例如，对于一些新药研发，可以选择小型哺乳动物如小鼠、大鼠等进行药代动力学研究；对于一些大型哺乳动物如狗、猴等则可以用于更为复杂的药代动力学研究。
3.确定给药方案给药方案是临床前药代动力学研究的重要环节，包括给药剂量、给药途径和给药周期等因素。
给药方案的确定应根据药物的性质、动物的体重和病情等因素进行综合考虑。
例如，对于一些口服药物，可以选择口服给药方式，根据动物的体重和药物性质来确定给药剂量和给药周期。
4.进行药代动力学研究在确定给药方案后，可以进行动物实验，测定药物在不同时间点的血药浓度，并计算药代动力学参数。
这些参数包括药物的吸收速率常数、分布容积、代谢速率常数和排泄速率常数等，可以用来描述药物在体内的动态变化规律。
例如，对于一种新型的抗肿瘤药物，可以通过给小鼠口服一定剂量的药物，然后分别在给药后的不同时间点采集小鼠的血样，测定血液中药物的浓度。
药物非临床药代动力学研究技术指导原则nmpa
药物非临床药代动力学研究技术指导原则nmpa全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：药物非临床药代动力学研究是针对新药研发过程中的非临床阶段进行的重要研究工作之一。
药代动力学研究的主要目的是了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而为药物的临床应用提供科学依据。
为了规范和指导药物非临床药代动力学研究工作，国家药品监督管理局（NMPA）发布了《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》。
1. 药代动力学研究的主要内容药代动力学研究包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的研究。
需要重点关注药物在体内的动力学特性，如血浆药物浓度随时间的变化曲线、药物的药效学参数等。
还需要对药物的代谢途径、排泄途径、体内分布等进行深入研究，为药物的临床应用提供有效的参考。
2. 研究设计药代动力学研究的研究设计应当科学合理，确保能够获取可靠的数据。
需要明确研究的目的和方法，选择合适的动物模型进行研究，确保实验结果的可靠性和可重复性。
还需要考虑药物的给药途径、剂量选择、采样时点等因素，保证研究结果的科学性和客观性。
3. 试验操作药代动力学研究过程中的试验操作应当规范严谨。
需要严格按照研究方案执行，遵循实验室操作规程，确保实验操作符合规范要求。
在各个环节中应当严格控制实验条件，避免外部因素对实验结果的影响。
还需要定期对实验设备进行校准和维护，确保设备的正常运行。
4. 数据分析药代动力学研究数据的分析应当科学准确。
需要对实验数据进行统计分析，计算药代动力学参数并进行研究结果的解释。
还需要对实验结果进行综合分析，结合其他相关研究成果，对药物的代谢特性和体内行为进行深入探讨，为药物的临床应用提供科学依据。
5. 结果表达药代动力学研究结果的表达应当清晰准确。
需要根据研究目的和方法，选择合适的数据表达方式，确保结果的可读性和易于理解。
同时需要标注实验条件、数据来源和分析方法等关键信息，以便他人对研究结果进行复制和验证。
药物非临床药代动力学研究技术指导原则对规范药代动力学研究工作具有重要意义。
临床前药物动力学研究
• 对非房室模型的统计矩分析 零阶矩AUC, 一阶矩MRT, 二阶矩VRT。
对非线性动力学 提供Michalis-MenTEN表达式，参 数Vm和Km。
应先作预实验，摸索出3个时相点的时间分布，在进行正式 试验。 • 最好从一只动物多次采血测定药物浓度，各时间点的血 样测定完毕后，得到全部数据，制成C-T数据表，绘成C-T 曲线，即可进行动物动力学参数计算。
• 动力学参数计算
•
动力学参数计算，最好用国内国际公认的计算
程序，并应指出所用程序的名称、版本和来源。
• 现在药物动力学研究已经是新药研究的必须项目， 我国和国外的新药研究指导原则都明确的提出了 新药的药物动力学研究的技术要求。
动物药物动力学研究基本技术要求
• 研究目的 • 实验动物的选择 • 给药途径 • 生物样品中药物浓度测定方法 • 检测方法的选择 • 药物动力学试验设计及其参数计算
研究目的
• 特异性 必须证明所检测的药物为原型药物或活性代谢产
物，所检成分不应受代谢产物和内源性物质的干扰，也不得 受其他药物的干扰。
• 线性和精密度 精密度以重复测定数次（n>5）的测定的
相对标准差（RSD）来表示，用日内及日间测定的相对标准差 或变异系数来考察测定的重现性。日内日间的RSD应控制在 10%之内，最大也不得超过15%。
•
进行C-T曲线拟合，应通过拟合优度评价，不同
权重和模型的差异分析，选用最佳条件得到C-T拟合
曲线，提出C-T曲线的数学表达式，并给出有关参数，
一般给出以下药物动力学动力学参数。
静脉给摇 C0,t1/2,t1/2β,K10,K12,K21,Vd,CL,AUC。 血管外给药 Ka,t1/2α,t1/2β, CL, K12, K21,CMAX,Tpeak, AUC。
治疗蛋白 临床前药代动力学 指导原则
治疗蛋白临床前药代动力学指导原则治疗蛋白（Therapeutic Protein）是指由基因工程技术生产的具有治疗作用的蛋白质药物。
这类药物具有高度特异性和高效性，已广泛应用于临床治疗中，包括免疫疾病、癌症、血液病、代谢性疾病等多个领域。
然而，治疗蛋白的研发和使用也面临着一些挑战，包括药代动力学特征的不同以及与患者的个体差异相关的临床前药代动力学问题。
为了确保治疗蛋白的安全和有效性，临床前药代动力学的研究和指导原则具有重要意义。
临床前药代动力学（Preclinical Pharmacokinetics）是指在人体前进行的药代动力学研究，旨在评估治疗蛋白的药物代谢、吸收、分布和排泄等特性。
根据国家药品监督管理局的相关要求，临床前药代动力学应包括如下内容：药物吸收的速度和程度，药物在体内分布的情况，药物代谢产物的性质及代谢途径，药物的排泄途径和清除速率，药物在体内的药效学、毒理学特征等。
临床前药代动力学的研究和指导原则可从以下几个方面进行探讨：一、药物吸收特性的研究药物吸收是治疗蛋白进入血液循环的第一步，其速度和程度直接影响药物的生物利用度。
临床前药代动力学研究中，可以通过在动物模型中测定治疗蛋白的生物学利用度，了解其在体内的吸收特性。
此外，还需要研究治疗蛋白与生物体间的相互作用，例如，是否存在饱和性吸收、是否会被转运蛋白运输等。
二、药物分布特性的研究药物在体内的分布受到多种因素的影响，如药物与蛋白结合、血管通透性、组织间隙、细胞外液pH等。
临床前药代动力学的研究可以通过测定治疗蛋白在动物模型中各组织和器官中的分布情况，推测其在人体中的分布特性，并评估其对非靶器官和组织的潜在毒性。
三、药物代谢特性的研究药物代谢是治疗蛋白在体内转化为代谢产物的过程，包括药物的氧化、还原、羟化、脱酶解、脱甲酰化等反应。
临床前药代动力学研究中，可以通过测定治疗蛋白的代谢消除动力学，推测其在人体内可能的代谢途径和产物。
此外，还需要研究治疗蛋白与体内的代谢酶和转运蛋白之间的相互作用，以评估其潜在的药物相互作用和药物代谢动力学上的影响。
新药临床前研究方法
14319.8*
9469.45
* p<0.05
66.1283
0.03939
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三 、毒理学研究
1）急性毒性（Acute toxicology） 2）长期毒性（Chronic toxicology） 3）特殊毒性（Special Test）
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1）急性毒性试验
（1）LD50测定：选用拟推荐临床试验的给药途径，观察一次 给药后动物的毒性反应并测定其LD50。
一极限即为最大效应，也称效能。 3.半数致死量（LD50）：引起半数动物死亡的药物剂量。
4
药物代谢动力学
药物体内代谢过程包括：吸收、分布、代谢、排泄。
1.消除半衰期(half time t1/2 ):血浆药物浓度下降一半所需时间。 2.生物利用度(bioavailability):药物到达全身血液循环的百分率。受给方式的影响。 3.最大血液浓度(Cmax):药物在血浆中的最大浓度。 4. 达峰时间 (Tmax):药物达到Cmax所需的时间。
8
二、新药药理学研究
1 药效学试验:
（1）试验分组：各种试验至少应设三个剂量组，剂量选择应合理， 尽量反映量效和／或时效关系，大动物（猴、狗等）试验或在特 殊情况下，可适当减少剂量组。
（2）给药途径：应与临床相同，如确有困难，也可选用其他给药途 径进行试验，但应说明原因。
（3）对照：主要药效学研究应设对照组，包括： a 正常动物空白对照组； b 模型动物对照组 c 阳性药物对照组
过敏性试验：全身过敏：白色豚鼠 阳性对照药：10％人血白蛋白或新鲜 蛋清 皮肤过敏：白色豚鼠 阳性对照药：2，4－二硝基氯代苯 1％致敏浓度 0.1％激发浓度
溶血性试验 试管观察法
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则一、概述新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。
对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。
在药物临床试验阶段，新药的临床药代动力学研究主要涉及如下内容:1、健康志愿者药代动力学研究包括单次给药的药代动力学研究、多次给药的药代动力学研究、进食对口服药物药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代动力学研究以及药物,药物的药代动力学相互作用研究。
2、目标适应症患者的药代动力学研究3、特殊人群药代动力学研究包括肝功能损害患者的药代动力学研究、肾功能损害患者的药代动力学研究、老年患者的药代动力学研究和儿童患者的药代动力学研究。
上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基本要求。
在新药研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。
鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，合理设计试验方案，采用科学可行的试验技术，实施相关研究，并作出综合性1评价，为临床合理用药提供科学依据。
二、药代动力学研究生物样品分析方法的建立和确证由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他临床生物样品，具有取样量少、药物浓度低、干扰物质多(如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物)以及个体差异大等特点，因此必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。
(一)常用分析方法目前常用的分析方法有:(1)色谱法:气相色谱法GC、高效液相色谱法HPLC、色谱,质谱联用法(LC,MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS)等，可用于大多数药物的检测;(2)免疫学方法:放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测;(3)微生物学方法，可用于抗生素药物的测定。
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则一、目的和意义：1.评估化学药物在人体内的药代动力学特征，包括吸收、分布、代谢和排泄等。
2.评价药物的安全性、疗效和剂量选择。
3.支持新药研发的临床药代动力学评价。
4.了解个体差异对药物动力学的影响。
二、研究内容：1.临床试验设计：根据研究目的和药物特点，合理设计临床试验，包括剂型、给药途径、剂量选择等。
2.样本采集：根据药物的药代动力学特征，确定合理的样本采集时间点和样本量。
3.样本分析：选择合适的仪器和方法，测定药物及其代谢物在体内浓度。
4.数据质量控制：采用适当的方法，确保数据的准确性和可靠性。
三、研究方法：1.生理药代动力学模型：根据药物的基本特性和代谢途径，建立适当的生理药代动力学模型，预测药物在人体内的药代动力学过程。
2. 药物动力学参数计算：结合药物浓度-时间数据，计算血药浓度与时间的曲线下面积(AUC)、血药浓度峰值(Cmax)、血药浓度峰值时间(Tmax)等药代动力学参数。
3.药代动力学分析软件：使用药代动力学分析软件进行数据处理和统计分析，评估药物在人体内的动力学特征。
四、数据分析和结果解释：1.描述性统计分析：对药代动力学参数进行描述性统计，包括均值、标准差、变异系数等。
2.相关性分析：评估药代动力学参数与药效和毒性之间的关系，进行相关性分析和模型拟合。
3.个体差异分析：分析个体差异对药代动力学的影响，包括性别、年龄、肝肾功能等影响因素。
4.结果解释：对结果进行综合分析和解释，评估药物的药代动力学特征和药效安全性。
五、伦理和法规要求：1.临床研究伦理：研究中要遵守伦理审查和知情同意的要求，确保研究的道德合规性。
2.数据保密和隐私：保护受试者的个人隐私和数据保密，在数据采集、分析和发布过程中要注意保护隐私权。
3.法规和指导文件：遵守当地国家和地区的临床药代动力学研究法规和指导文件，确保研究的合规性。
以上是化学药物临床药代动力学研究技术指导原则的主要内容。
临床前动物pk比对研究指导原则
临床前动物PK比对研究指导原则一、背景介绍临床前动物PK（药代动力学）比对研究是新药研发过程中不可或缺的重要环节。
通过动物PK比对研究，可以评估新药在体内的药代动力学特性，为进一步的临床研究提供重要参考。
制定科学合理的临床前动物PK比对研究指导原则是至关重要的。
二、动物PK比对研究的意义1. 评估药物在体内的药代动力学特性临床前动物PK比对研究可以通过测定动物体内血浆或组织中的药物浓度-时间曲线，评估药物的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性，为后续的临床研究提供重要参考。
2. 判断药物在不同动物模型中的药代动力学特性差异由于不同动物模型的生理特征和药物代谢特点存在差异，因此进行动物PK比对研究有助于判断药物在不同动物模型中的药代动力学特性差异，为选择合适的动物模型提供依据。
3. 评估药物在动物体内的毒性和安全性动物PK比对研究还可以评估药物在动物体内的毒性和安全性，为临床试验的设计和药物安全性评价提供重要数据。
三、临床前动物PK比对研究指导原则1. 选择适当的动物模型在进行临床前动物PK比对研究时，需要选择适当的动物模型。
不同动物模型的药代动力学特性存在差异，因此需根据药物的性质、预期用途和临床适应症选择合适的动物模型进行研究。
2. 确定合适的给药途径和剂量在进行动物PK比对研究时，需确定合适的给药途径和剂量，以确保药物在动物体内的浓度-时间曲线符合临床预期，同时避免给药引起的严重不良反应。
3. 设计合理的实验方案在进行临床前动物PK比对研究时，需设计合理的实验方案，包括样本采集时间点的确定、样本处理方法、分析技术等，以确保实验结果的可靠性和准确性。
4. 进行数据分析和解释在完成动物PK比对研究后，需对实验数据进行分析和解释，以客观评估药物在动物体内的药代动力学特性，并作出科学合理的结论和建议。
5.注意实验伦理和动物福利在进行临床前动物PK比对研究时，需严格遵守实验伦理规范，保障实验动物的福利和权益，同时最大限度地减轻实验对动物造成的苦痛。
实验动物的选择和应用
动物的使用更要慎重，避免因滥用动物而导致在
人体上的失误，从而造成难以想象的后果。
九、实验动物的选择和应用应注意有关国际 规范
动 物 实 验 达 到 实 验 室 操 作 规 范 （ good laboratory practice GLP ） 和 标 准 操 作 规 程
微生物等级动物的选择：教学示范选用普
通级动物，清洁级动物是国内科研工作要求的标
准动物，适合于大多数科研课题，而SPF动物则是
国际标准的实验动物，对于一些具有国际交流意
义的重大课题，最好选用SPF动物，但无菌及悉生
动物为非常规动物，在特殊课题需要时选用。
还应考虑所选用的动物类别或级别要与实验 条件、实验技术、方法及试剂等相匹配。既要避 免用高精密度仪器、先进的技术方法、高纯度的 试剂与低品质、非标准化、反应性能低的动物相 匹配，又要防止用低性能的测试方法、非标准化 的实验设施与高级别、高反应性能的动物相匹配，
进行条件反射试验。狗无汗腺，对发汗药不敏感，
而对流涎药比较敏感。
家兔颈部交感神经、迷走神经和减压神经是分别存在、
独立行走的，而人、马、牛、猪、狗、猫这些神经不单独行走，
如要观察减压神经对心脏等作用时，须选用家兔。
家兔胸腔结构与其他动物不同，当开胸和打开心包胸膜， 暴露心腔进行操作时，只要不弄破纵隔膜，动物不需要人工呼 吸，给实验操作带来很多方便，很适合于做开胸和心脏试验。 家兔体温变化十分灵敏，最易产生发热反应且反应典型、 恒定，而小鼠、大鼠的体温调节不稳定，所以，我们选择家兔 做发热和检查致热原的实验研究。
（standard
operating
procedure SOP）；3R
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
一、研究目标
研究目标是收集反映化学药物临床药代动力学特征的全面有效信息，以便为临床药物治疗作出有效决策。
二、实验研究设计
1、研究人群：研究人群应从一定样本量的健康志愿者或患者群体中抽取，最少10名以上，以反映药物的临床药代动力学特征。
2、研究方法：
（1）测定法：应采用有效、可靠、准确的测定法，以客观反映药物的药代动力学特征。
（2）对照组：应设置一个可靠的、充分实验的对照组，以评价药物的药代动力学特征。
（3）试验设计：实验应采用对照、双盲、随机、安慰剂对照设计，设定最少4个剂量组（控制组除外），对饱和多次采表实验应采用恒量采表。
三、药代动力��特征
1、药物的生物等效性：根据对照组，评价药物的生物等效性，即药物与安慰剂的差异是否具有统计学意义。
2、药物的稳定性：评价药物的给药处理稳定性，注意评价药物的浓度时间曲线及其生物学效应时间曲线间的相关性。
3、药物的代谢：评价药物的代谢特征，其中包括药物的给药途径、药物的代谢路径、药物的代谢酶活性及其对药物的影响等特征。
4、药物的分配：评价药物分配状态。
临床前药代动力学研究技术指导原则
临床前药代动力学研究技术指导原则指导原则编号: 【 H 】 P T 5 - 1 化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则二??五年三月目录一、概述1二、基本原则2三、试验设计2 (一)总体要求2 (二)生物样本的药物测定方法3 (三)研究项目4四、数据处理与分析9五、结果与评价9六、常见问题与处理思路10七、参考文献13八、附录(生物样品的分析方法)15九、著者21 化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。
在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应(药效或毒性)的依据;在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据;在临床研究中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。
本指导原则是供药物研究开发机构进行化学药品新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药申报的条框要求。
研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。
本指导原则的主要内容包括进行非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目(血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响)、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行了分析。
二、基本原则进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则: (一)试验目的明确 (二)试验设计合理 (三)分析方法可靠 (四)所得参数全面，满足评价要求 (五)对试验结果进行综合分析与评价(六)具体问题具体分析三、试验设计 (一)总体要求 1、受试物应提供受试物的名称、剂型、批号、来源、纯度、保存条件及配制方法。
化学药物药代动力学研究技术指导原则
化学药物药代动力学研究技术指导原则药物药代动力学研究是评价药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程的科学，对于药物研发和临床用药具有重要意义。
本文将从药代动力学研究目的、研究设计、实验技术等方面，对药代动力学研究的技术指导原则进行阐述。
一、药代动力学研究目的1.评价药物的吸收速度和程度：了解药物在体内的吸收速度和吸收程度，为药物的给药途径和剂型选择提供依据。
2.确定药物的分布情况：了解药物在体内的分布情况，包括药物在血浆、组织和器官中的浓度分布，为药物的药效和毒性评价提供依据。
3.考察药物的代谢过程：了解药物在体内的代谢途径和代谢产物，为评价药物的药效和安全性提供依据。
4.研究药物的排泄特点：了解药物在体内的排泄规律和途径，为调整药物的给药剂量和间隔时间提供依据。
二、药代动力学研究设计1.选择合适的实验动物：根据药物的临床用途和特点，选择合适的实验动物进行药代动力学研究，确保实验结果的可靠性和可比性。
2.设计合理的实验方案：根据药物的性质和研究目的，设计合理的实验方案，包括给药剂量、给药途径、采血时间点等内容，保证实验过程的科学性和有效性。
3.制备标准品和内标：制备药物的标准品和内标，确保实验结果的准确性和可比性。
4.采集样品并分析浓度：在给药后采集血浆、组织和排泄物等样品，通过分析药物的浓度变化，了解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。
5.数据处理和分析：对实验数据进行统计分析和解释，确定药物的药代动力学参数，为药物研发和临床用药提供依据。
三、药代动力学研究技术1.药物分析技术：包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等技术，用于分析药物在体内的浓度变化和代谢产物。
2.放射性标记技术：通过放射性同位素标记，追踪药物在体内的代谢和分布情况，为药代动力学研究提供重要数据。
3.药物渗透技术：通过模拟体液和生物膜，研究药物在体内的吸收过程和吸收速度，为药物剂型设计提供依据。
4.细胞培养技术：通过细胞培养技术，研究药物的细胞摄取、代谢和排泄等过程，为药物的生物利用度和毒性评价提供依据。
药物临床前药物代谢指导原则
药物临床前药物代谢指导原则一、药物代谢的一般原则1.药物的代谢过程应遵循生物转化的基本规律，包括细胞色素P450酶系、非酶促反应、转运体等过程的参与。
2.在药物临床前研究阶段，应明确药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，以便于后续的药物开发和优化。
3.药物代谢研究应考虑代谢产物的性质和行为，以及代谢产物对药效和安全性的影响。
二、药物代谢的研究方法1.文献资料调研：查阅相关文献，了解药物代谢的研究现状和发展趋势。
2.体内实验：通过动物实验和人体试验，研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
3.体外实验：利用组织切片、细胞模型等手段，研究药物在特定组织或器官中的代谢过程。
4.计算机模拟：利用计算机模拟技术，预测药物在体内的代谢过程和产物。
三、药物代谢的体外实验1.利用组织切片或细胞模型，研究药物在特定组织或器官中的代谢过程。
2.通过添加特异性抑制剂或诱导剂，研究药物代谢相关的酶或转运体的功能。
3.利用色谱技术（如HPLC、LC-MS等），分析药物及其代谢产物的浓度和分布。
四、药物代谢的体内实验1.药动学研究：通过给药后在不同时间点采集血液、尿液、粪便等样品，分析药物及其代谢产物的浓度和排泄量。
2.组织分布研究：通过放射性标记等技术，研究药物在组织中的分布情况。
3.排泄研究：通过尿液、粪便等排泄物的分析，了解药物在体内的排泄途径和排泄速率。
五、药物代谢动力学研究1.建立数学模型，描述药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
2.通过实验数据验证模型的有效性，并利用模型预测不同给药方案下的血药浓度和药效。
3.根据药动学参数，评估药物的生物利用度和作用持续时间。
六、药物代谢与药效关系的研究1.研究代谢产物与药效之间的关系，明确哪些代谢产物具有药理活性。
2.通过改变给药剂量或给药途径，研究药物代谢与药效之间的关系。
3.评估不同种属动物之间的药效差异，了解物种差异对药物代谢和药效的影响。
七、药物代谢与安全性关系的研究1.研究药物代谢与毒性之间的关系，明确哪些代谢产物具有毒性。
临床前研究名词解释
临床前研究名词解释临床前研究是指在将新药物、医疗器械或治疗方法应用到临床实践之前进行的实验室和动物模型研究。
以下是一些常见的临床前研究名词解释：1. 体外研究（In vitro study）：指在体外环境中进行的实验室研究，通常使用离体细胞、培养细胞或细胞系进行实验，以评估药物或治疗方法的作用机制、细胞毒性或药效。
2. 动物研究（Animal study）：指在实验动物中进行的研究，常用的实验动物包括小鼠、大鼠、家兔等。
动物研究可以用来评估药物或治疗方法的安全性、功效、药代动力学等方面。
3. 药物代谢学（Drug metabolism）：研究药物在机体内的代谢过程，包括药物吸收、分布、代谢和排泄。
药物代谢研究可以帮助了解药物的药代动力学特性和潜在的代谢产物。
4. 毒理学研究（Toxicology study）：评估药物或其他化学物质对生物体的有害效应。
毒理学研究可以用来确定药物的最大耐受剂量、确定潜在的毒性风险，以及制定安全用药的指导原则。
5. 疾病模型（Disease model）：通过实验室或动物对人类疾病进行模拟的系统。
疾病模型可以用来研究疾病的发病机制、评估治疗方法的效果，以及进行药物筛选和机制研究。
6. 有效性评估（Efficacy evaluation）：评估药物或治疗方法的疗效或功效。
有效性评估可以通过动物模型或临床试验来进行，用来确定治疗方法的治疗效果和可行性。
7. 安全性评估（Safety evaluation）：评估药物或治疗方法的安全性，包括不良反应、毒性和副作用等方面。
安全性评估可以通过动物研究和人体研究来进行，用来确定治疗方法的安全性和风险。
总之，临床前研究是将新药物、医疗器械或治疗方法应用到临床实践之前进行的实验室和动物模型研究，目的是评估其安全性、有效性和治疗机制。
药代一般过程
临床前药代动力学研究的一般内容及过程一、动物药代1、预试：确定血药浓度范围、取血点，此时取血点可取的密些，后面可根据预试结果适当删减。
2、确定标准曲线范围。
3、确定静注剂量（绝对生物利用度）。
4、确定临床给药方式的高、中、低三个剂量。
该项主要是看该药物是否有剂量依赖性、是否是线性药动学；剂量可根据药效试验所用剂量或长毒试验的剂量确定。
5、动物数量：一般根据《指导原则》要求即可，并可根据该药特点增加一定数量。
如：给药量难以控制，个体差异大。
6、给药分组交叉设计。
7、选取动物种类可依据《指导原则》。
二、组织分布1、取样点：根据药代取血点，在吸收相、平衡相、消除相各取一个，平衡相要取到拐点处。
为了更详尽的研究可多取几个点。
2、预试：主要看取样点是否合理。
3、一般十二个组织，可根据特殊药物作用部位增加组织部位。
4、方法学：仅个别代表性组织做完整方法学，其余仅做标曲即可。
5、试验结果分析：看某个组织是否有蓄积，特定作用部位浓度如何，脑中浓度高低。
三、排泄可根据药物性质先预测一下主要代谢途径。
1、胆汁排泄：取样点：一般取至24小时即可，前面可密些，后面间隔时间较长。
计算累计排泄率。
2、尿排收集尿液时间：计算排泄速率常数、累计排泄量，绘制排泄曲线。
3、粪排：收集时间计算排泄速度，累计排泄量，绘制排泄曲线4、总结主要代谢途径试验后计算原形药物共排出多少。
四、蛋白结合率试验1、浓度点选择：3~4个集中于标曲中间的点。
2、雌雄均要做。
3、注意随行空白，目的是判断是否达到平衡，透析袋是否有吸附。
补充点细节1 假如给药剂量是静注，我们这边都会顺带做口服，但做的没静注那么细，这可以为后继研究埋下伏笔，毕竟口服给药是最受欢迎的给药方式2 动物尤其是大鼠有些药的雌雄差异很大，千万别把它当成个体差异3 组织分布不能仅仅关注那几个主要器官，他的药效和毒性靶器官尤其要注意如沙星类的致光敏副作用，这时皮肤组织一定要做4 胆汁排泄假如是麻醉大鼠，再胆管插管，一般只能取到12小时，24小时很难采集到，我们老板看到这样的报批资料都会提出来的前期可以用肝微粒体，重组CYP酶，S9，cytosol，人肝微粒体先做。
临床前药代动力学研究技术指导原则
指导原则编号：【H】G P T5-1化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则（第二稿）二〇〇四年三月一日目录一、概述⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅ 2二、基本原则⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅2三、试验设计⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅3 （一）、总体要求⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅3 （二）、生物样本的药物测定方法⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅4 （三）、具体研究项目⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅51、血药浓度-时间曲线⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅52、药物的吸收⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅73、药物的分布⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅74、药物的排泄⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅85、药物与血浆蛋白的结合⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅96、代谢转化试验⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅107、对药物代谢酶活性的影响⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅10四、数据处理与分析⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅11五、结果与评价⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅11六、常见问题与处理思路⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅11七、参考文献⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅15八、附录（生物样品的分析方法）⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅16九、起草说明⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅22十、著者⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅⋅25一、概述药代动力学是研究药物在体内处置的药理学分支学科，重点是研究药物的吸收、分布、代谢、排泄四个主要环节。
新药临床实验动物
新药临床实验动物新药的研发和上市需要通过严格的临床实验，其中包括对动物进行测试和评估。
这些动物在药物实验中扮演着重要的角色，为人类的健康和医学进步做出了重要贡献。
本文将介绍新药临床实验动物的种类、选择标准以及在实验过程中的伦理考虑。
一、新药临床实验动物的种类新药临床实验动物的种类多种多样，常见的动物包括小鼠、大鼠、兔子、猪、狗等。
它们之所以被选中作为实验对象，是因为它们在生理结构、生理功能和药理反应等方面与人类有一定的相似性。
小鼠是实验室中经常被使用的动物之一，其身体较小，易于饲养和操作，且成本较低。
大鼠则更接近人类，更适合进行某些特定的药效和剂量研究。
兔子在心血管系统和皮肤方面与人类相似，常用于心血管和皮肤药物的研究。
猪体型较大，内脏结构与人类更为接近，因此常被用于某些手术操作和移植研究。
狗则是进行临床前药物代谢动力学和安全性评价的重要动物模型。
选择适当的动物种类对于实验结果的准确性和有效性至关重要。
根据新药的性质和目标受众，科学家们会仔细考虑并选择最适合的实验动物。
二、新药临床实验动物的选择标准1. 物种接近性：选择与人类相近的动物物种进行实验，可以更好地预测新药在人体内的反应和疗效。
2. 遗传因素：新药临床实验动物的遗传背景应与人类相似，以确保在实验中获得可靠和具有代表性的结果。
3. 可重复性：动物实验结果的可重复性是保证实验数据准确性的重要因素。
因此，选择容易繁殖的动物种群，有助于提高实验结果的可信度。
4. 伦理考量：在选择动物实验对象时，必须严格遵守伦理准则，确保动物实验的合理性和保护动物福利。
应尽量使用尽量少的动物进行实验，并提供适当的饲养环境和保护措施。
三、新药临床实验动物的伦理考虑在新药临床实验中，保护实验动物的福利是至关重要的。
研究人员应遵循伦理准则，确保动物受到适当的照顾和对待。
1. 替代方法：尽可能使用无动物实验的替代方法，如体外细胞实验、计算机模拟等，以减少对动物的使用。
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临床前药物代谢动力学研究指导原则
一、研究目的及内容
临床前进行药物动力学研究，日的在于了解新药在动物体内动态变化的规律及特点，给临床合理用药提供参考；其内容包括药物的吸收、分布、排泄、蛋白结合等。
根据数学模型，求算重要的药物动力学参数。
二、动物选择与注意事项
必须采用成年、健康动物。
常用动物为大鼠、小鼠、免、豚鼠、狗等。
首选动物与性别尽量与药效学或毒理学研究所用动物一致。
尽量在清醒状态下进行。
动物进实验室应饲养3—5天再开始实验。
给药途径要选择拟在临床上用的途径(如有特殊情况加以说明)。
三、药物在生物样品中的分离与测定
要建立一个灵敏、特异、重现性好的测定方法。
(一)灵敏度：
一般以ng(或ug)／ml(g)生物样品表示。
度，或能检测出Cmax的1／10浓度。
(二)特异性：
必须证明所测药物为原形药或其代谢产物。
(三)重现性：
用cv％表示药物加入生物样品中反复测定的变异系数，在实际所用标准曲线(至少四个浓度)范围内，日内变异系数争取达到5％以内，但不能超过10％。
(四)标准曲线及回收率：
1．要指明药物的化学纯度。
2．要进行药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀浆等中的标准曲线，每条标准曲线在应用浓度范围内，最少包含四个药物浓度；并指出其相关系数。
要注意不同组织的空白干扰及回收率可能不同。
3．在所测浓度范围内，药物自生物样品的回收率不低于70％。
(如有特殊情况，请加以说明。
)
(五)分离及测定：
1.根据实验室条件，首选先进的HPLC、HPTLC、GC等分离方法，以及可见光、紫外光、荧光等测定方法。
2．用放射性核素标记药物，在用前要进行纯度检查，放化纯度要＞95％。
定位标记要指明标记位置。
尽量不用以曝射法法制备的非定位3H标记物。
3．放射免疫法和酶标免疫法具有—定持异性，灵敏度高，但原药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应，需提供证据，说明其特异性。
4．生物检定法常能反映药效学本质．一般特异性较差，最好用特异性好的方法予以对比、证明，否则要加以说明。
四、药物动力学参数测定
(一)血药浓度一时间曲线(药一时曲线)：
1．给药后取血时间应注意到下列三个时相的时间点分布。
光做项试，摸索各自范围。
静脉注射：分布相、平衡相相消除相。
血管外给药，吸收相、平衡相和消除相。
在有限取血次数下，为提高参数计算的可靠性，取血样至少7—9次。
其时间点分布尽可能靠近平衡相1—2次，其前相(分布相或吸收相)2—3次，消除相4—6次。
实验观察期不要小于3个半衰期(如有特殊情况，请加以说明)。
2．口服给药，一般在给药前12h拿去动物饲料。
研究口服给药，不宜选用免和反刍动物如羊等。
3．最好从同一动物多次采样，尽量避免用多只动物合并样本。
多只动物合并样品应相应增加动物数。
每个时间点应有3—5只动物数据。
如用狗、猴等大动物．同一动物多次采样，亦不得少于3只动物数据。
4．剂量选择：在有效安全剂量范围内，要选择三种剂量。
(二)药一时曲线及数据处理：
1．要提出描述血一药时程的数学表达式，并确定其参数，对线性房室模型，一般提供：
静脉注射：t1/2a、t1/2b、K12、K21、K10、Vd、CL、AUC
血管外给药：Ka、t1/2a、CL、Vd、AUC、tmax、Cmax
如以上数据无法提供，应说明原因。
非线性过程常以MichaelM—Menten式表达，要提供Vm及Km值。
2．在做了静脉及口服给药后，可计算原料药的生物利用度。
3．如用电子计算机处理数据，应指出所用程序名称。
(三)实验报告材料必须包括：
1．每只动物、每个时间点的原始数据、均数及标准误或标准差。
2．比较曲线拟合计算值与观测值的符合程度。
五、药物的分布
(—)选用大鼠或小鼠做分布试验较为方便。
选择一个剂量(—般以治疗剂量为宜)给药后，至少测定药物在心、肝、脾、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨路肌等组织的分布。
特别注意药物在靶器官(包括药效学与毒理学)的分布。
以药一时曲线作参考，选2—3个时间点分别代友分布相(或吸收相)、平衡相和消除相的药物分布(消除相的组织分布必须包括在内)。
每个时间点的组织，必须有至少5只动物的数据。
(二)做分布实验，必须注意取样的代表性。
如取1／2或1／4个肾脏应注意对称取样。
六、药物的排泄
(一)进行尿和粪的药物排泄试验，要将动物放入代谢笼内，给药后不同时间间隔收集尿或粪全部样品。
记录尿体积，惧匀，取一部分样品、测定药物浓度。
粪样品可先制成匀浆，记录总体积．取出一部分进行药物含量测定；也可先称重，后研磨均匀，取出一定量进行药物测定。
尿、粪应每隔一定时间收集一次，以测定药物经此途径排泄的速度。
直至收集到药物已排尽为止。
(二)胆汁排泄：一般用大鼠在乙醚麻醉下作胆管插管引流途径给药，并以合适的时间间隔分段收集胆汁，进行药物测定。
(三)要记录药物自粪、尿、胆汁排出的速度及总排出量。
七、药物与血浆蛋白的结合研究药物与血浆蛋白结合的方法很多，如平衡透析
法、超过滤法、分配平衡法、凝胶过滤法、光谱法等，其中以平衡透析法最简单、经济，但较费时，一般约需24h方达平衡，最好置冷室进行，以免药物或蛋白质破坏。
其它方法各有优缺点，根据所研究药物的理化性质及实验室条件，均可供选择使用。
(一) 如按各种透析法进行实验，应按下式计算药物与血浆蛋白结合的百分数。
(二)注意事项：
1.药物与血浆蛋白结合程度受很多因素影响，如血浆PH、血浆浓度、药物浓度等。
血浆PH应固定为7.4，至少选择三个血药浓度(包括有效浓度在内)进行实验。
2．必须证明药物与半透膜本身有无结合，应做对照予以校正。
如结合严重，必须改用其它方法。
3.有时从半透膜上溶解下来的成分合影响药物测定，应特别注意。
要分析引起空白读数高的原因，设法除去。
4.可放血浆转化的药物，要加少量酶抑制剂，如氟化钠等，以终止其转化。
八、总结
通过全面实验观察，要对该药在动物体内的药代动力学特点做综合性论述。
包括吸收、分布、消除的特点，自尿、娄、胆汁的排泄情况，有无蛋白结合，结合百分数，有无积蓄，在什么器官或组织积蓄，积蓄程度等。
如首次发现的新药，应将药物的主要去向做一探讨，交待，以免积蓄中毒。