高分子材料论文

高分子药物载体的研究进展

（中国矿业大学李曲祥）

摘要：高分子材料越来越多的被应用于化工医药领域作为药物的载体，这一技术愈来愈受到研究者们的重视，并且得到了较好的发展。本文介绍了近年来研究比较广泛的高分子药物载体的应用情况及研究态势，展望了生物活性药物载体的应用前景。

关键词：高分子药物载体；生物活性；应用前景

引言：

高分子分为天然高分子和合成高分子。天然高分子用于药物已有很长的历史，例如,多糖、多肽和蛋白质及酶类药物的使用。目前，我们所使用的药物大多数为低分子药物，低分子药物疗效高，使用方便，但存在较大副作用。一般通过口服或注射使低分子药物进入体内，给药后短时间内，血液中药物的浓度往往高于治疗所需浓度，有时甚至高于最低中毒浓度，从而导致人体发生中毒、过敏等，有些低分子药物在人体内代谢速度快，半衰期短，易排泄。随着时间的推移，血液浓度会很快降低到最低有效浓度以下从而影响疗效。此外，由于低分子药物进入人体内后缺乏选择性，进而造成更多的毒副作用[1]。高分子药物是指将本身没有药理作用、也不与药物发生化学反应的高分子作为药物的载体,依靠二者间微弱的氢键结合形成、或者通过缩聚反应将低分子药物连接到聚合物主链上而得到的一类药物。其中高分子化合物充当低分子药物的传递系统,而发挥药理作用的仍是低分子药物基团。然而用高分子作为小分子药物的载体可实现下述目的：增加药物的作用时间；提高药物的选择性；降低小分子药物的毒性；载体能把药物输送到体内确定的部位(靶位)；高分子载体不会在体内长时间积累，可排出或水解后被吸收。载体药物技术的关键是载体材料的选择, 目前已有各种高分子材料和无机材料被用于载体药物的研究, 但对材料的选择必须满足组织、血液、免疫等生物相容性的要求[2]。此外,载体药物的制备也很重要, 因为这将影响到载体药物的给药效率。

1 合成高分子药物载体的基本原则

1.1 高分子载体的选择

可充当高分子载体的化合物必须具备无毒、水溶、无药理活性、无免疫原性、在体内可以代谢、排泄或分解成可吸收物质等性质。高分子载体在体内最终能否代谢排出体外是其能否实用的关键。一般认为,聚合物的平均分子量分布窄些为好,因为大分子不易通过肾排出体外。

1.2药物与高分子载体的连接

一般先将小分子药物连接在单体上，然后聚合，也可以直接往高分子载体上枝接。无论采用何种方式，都需注意反应条件，以避免连接过程对药物产生不良影响。就连接方式而言，凡能使体内小分子药物从高分子载体上脱落下来的连接称暂时连接。这种连接方式，多用于中枢神经系统药物、抗生素类药物等凡小分子药物不能从载体上脱落的连接称永久性连接。这种连接可以显著延长小分子药物的作用时间。

1.3 高分子药物的选择性

以高分子作为药物传递系统的主要目的是为了提高药物的选择性。通常采用三种方法提高高分子药物的选择性：（1）通过改变小分子药物与高分子载体的连接方式和连接基团，达到选择性的目的。（2）给高分子载体装上导向装置，从而使高分子药物直接进攻靶区。（3）利用高分子药物的高分子量能引起体内某些细胞对它的特异吸取，使具有活性的高分子在病变区积聚，达到有选择性的目的。

2 常用高分子药物载体

天然高分子材料稳定、无毒、成膜性较好，是较常用的药物载体材料。其中主要包括胶原阿拉伯树胶、海藻酸盐、蛋白类、淀粉衍生物。近年来研究较多的是壳聚糖、海藻酸盐,而源于蚕丝的丝素蛋白则显示出巨大的潜力[3]。半合成高分子包括羧甲基纤维素、邻苯二甲酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素等,其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大，由于易水解，故不宜高温处理，需临时现用配。

2.1 聚乙二醇（PEG）药物载体

PEG被作为药物载体得到了广泛研究。在人体内，PEG主要以完整的分子形式通过肝脏(PEGs >20@103)和肾脏排泄(PEGs >30@103)。PEG倾向于在肌肉、皮肤、

骨骼和肝脏等组织富集，因此可以改变药物在体内的组织分布，但与其他小分子不同，由于正常组织血管内皮细胞排列紧密，大分子PEG难以像小分子药物透过血管。而在类似于肿瘤等病变组织，新生血管丰富，而且血管内皮细胞彼此连接疏松间隙较大，因此大分子PEG药物可以透过进入病变组织。PEG药物便可通过被动靶向作用增加药物在病变组织的分布，增加疗效。

5-氨基水杨酸是治疗溃疡性结肠炎(IBD)和节段性回肠炎等炎症性肠道疾病的主要药物之一，口服5-氨基水杨酸,由于在胃和小肠被吸收，到达大肠的药物不能达到足够的浓度发挥其抗炎作用；被人体吸收的药物对身体的其它组织，尤其是肾脏会产生毒副作用。邹燕[4]根据5-氨基水杨酸的相关特点(含有活泼的官能团氨基、水溶性小等)，采用羧基活化法引入肠溶性的聚乙二醇(PEG),借助FT IR分析了高分子药物的结构，考察了其水溶性及在不同pH值的磷酸盐缓冲溶液中药物的释放情况。结果显示药物的半衰期得到了延长，溶解度大幅度提高。2.2 N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）药物载体

HPMA作为一个多功能性的聚合物载体在临床医学上得到了广泛的研究，如将阿霉素载于HPMA共聚物完全改变了阿霉素的药代动力学，载于高分子上的阿霉素的水溶性比自由阿霉素增加了近十倍，血浆中药含量的半衰期有明显的延长,毒性也大大降低。动物实验表明，P(HPMA-Gly-Phe-Leu-GIy-ADR)具有广谱抗肿瘤活性，实验肿瘤动物的存活时间为60-120d，比单纯ADR给药延长了许多[5]。Zarabi[6]将HPMA与阿霉素连接并通过稀土金属钆的螯合作用整合支链，得到的产物具有很高的稳定性和很好的释放效果，而且原药毒性大大降低，该研究在HPMA 药物传输系统中的磁性粒子追踪成像技术开创了美好的应用前景。另外，HPMA 在水溶液中可以与药物聚合形成相对高分子质量的超分子结构，如聚合胶囊或者直径为13-37nm的稳定亲水纳米粒，形成的结构取决于共聚物类型和其所包含的疏水基团[7]。

2.3 (乳酸-羟基乙酸)聚合物(PLGA)药物载体

PLGA即乳酸/乙醇酸共聚物，其良好的生物相容性日益受到人们的青睐。Kumar[8]将抗病毒药更昔洛韦制备成亲脂性药物，通过溶剂蒸发法与PLGA连接形成微球体，并研究了含有不同交脂成分的PLGA形成的微球体的表明形态和药物释放效果，结果表明亲脂性药物的释放率要比亲水性药物的释放率高。通过这