阿片类药物药理学特点和临床选择讲义
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丁丙诺啡 Buprenorphine
镇痛 ++ ++ ++ ++ ++ ++
镇静 ++ ++ ++ ++ + +
镇咳 +++ ++ +++ + ++ +
便秘 ++ ++ ++ + ++ ++
呼吸抑制 呕吐
++
++
+
+
++
++
++
++
++
+
+
+
躯体依赖 ++ ++ ++ + + +
三、阿片类药物的代谢
（二）受体的特性
1. 特异性：受体与配体的识别与分子大小、形状、电荷、空间构型、光学构象等均有 关系
2. 高亲和力： 配体与受体结合的特异性常常用亲和力的高低来表示。一般来说，特异 性越高，则亲和力也越高，反之亦然。
3. 饱和性：受体数目是一定的，因而受体与配体结合的剂量曲线理论上有饱和性，作 用于同一受体的配体间有竞争现象
拮抗剂
与受体亲和力高，对四种阿片受体均有拮抗作用， 对μ受体的拮抗作用是δ 受体的2倍，是κ受体的15 纳洛酮，纳曲酮，甲基纳曲酮 倍
（八）阿片类药物的受体亲和力
药物
吗啡 morphine
氢吗啡酮 Hydromorphone 羟考酮 Oxycodone 芬太尼 fentanyl 舒芬太尼 Sufentanil 美沙酮 Methadone
（一）阿片类药物的分布
1. 概述：药物理化性质决定
• 非离子化百分比 • 阿片类药物呈弱碱性，溶于溶液时解离为质子化和游离碱（非离子）成分，其 相对比例取决于pH和pKa，游离碱的脂溶性较高
• 脂溶性 • 高脂溶性有利于阿片类药物转运
• 蛋白结合力 • 非离子化、未结合的药物易向组织弥散
脂溶性和蛋白结合力影响阿片类药物起效速度
• 分布（distribution）
• 分布取决于心排出量，血浆蛋白结合力，药物的脂溶性
• 生物转化（biotransformation）
• 生物转化取决于肝、血液、肾、肠、脑等功能，包括Ⅰ相反应（氧化反应）和 Ⅱ相反应（结合反应）等
• 排泄（excretion）
• 排泄取决于药物的分子量、水溶性和肾脏功能
R+D → RD
100
50
0
药物浓度
激动药 部分激动药
下调
（down regulation）
R
弱的部分激动药 激动-拮抗药
拮抗药
上调
（up regulation）
D: Drug or endogenous ligand R: Receptor DR: Drug-Receptor Complex
（七）阿片受体激动剂、拮抗剂和激动拮抗剂
5-HT受体
多巴胺受体，毒蕈碱样受体
细胞因子受体
雌二醇受体
（四）阿片受体为G蛋白偶联受体
S. G. F. Rasmussen, et al. Nature, 2011, (477)： 549.
（五）阿片受体（亚型受体）的功能
受体
作用
备注
μ受体
μ1 脊髓上镇痛、镇静、催乳素分泌
μ2
呼吸抑制、欣快，瘙痒，缩瞳，抑制 肠蠕动，恶心呕吐，依赖性
阿片类药物 药理学特点 和临床选择
阿片类药物药理学特点及临床选择
•金 毅
南京总医院疼痛医学中心
• 2018年1月13日 中国.郑州
目录
1 阿片类药物的特性概述 2 阿片受体与阿片类药物 3 阿片类药物的体内代谢 4 阿片类药物的临床选择
一、影响阿片类药物特性的主要因素
1. 受体的选择和亲和力 2. 药物代谢
受体 激动剂 μ受体激动
作用
代表药物
吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬 太尼、舒芬太尼
部分激动剂
对μ受体有部分激动和部分拮抗作用（高的受体亲 和力），对κ受体的作用较弱，常表现为抑制作用
丁丙诺啡
激动拮抗剂
小剂量时激动μ受体，大剂量时拮抗μ受体，同时 布托啡诺、地佐辛、喷他佐辛
兴奋κ受体（不适合癌痛的治疗）
纳尔布啡
（一）阿片类药物的分布
2. 常用阿片类药物的分布特性
（癌症病人AAG浓度差3倍）
药物
吗啡 羟考酮 氢吗啡酮 美沙酮 芬太尼（TDS） 芬太尼 舒芬太尼
蛋白结合力
生物利用度（%）
脂溶性
血浆白蛋白 结合率（%）
a1-酸性蛋白 结合率（%）
（辛醇/水比率，%）
表观分布容积 （L/Kg）
wk.baidu.com
＜40
30~40
-
（κ
κ受体 1、κ 2、κ
3）
脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻
δ 受体 （δ 1、δ 2）
OFQ受体 （ORL1）
脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控 μ受体活性
参与运动系统、心血管系统、泌尿系 统、听觉系统、生殖内分泌系统等多 系统及痛觉的调节
μ受体激动药大量应用时呼吸抑制常在止 痛的天花板效应以前即达到，故临床上常 认为“μ受体激动剂无天花板效应”
二、阿片受体与阿片类药物
（一）受体的定义
• 在药理学中“受体”（Receptor）被用来表示一类细胞大分子，它们与细胞内 和细胞之间的化学信号直接相关。
•可以位于突触前膜，也可以位于突触后膜，甚至线粒体中。
• 配体（Ligard）：是能与受体特异性结合的生物活性物质
•内源性配体是指体内自有的神经递质、激素，或自体活性物 •外源性配体是指可与受体特异性结合的化学物质（药物）
1
4
60～87
40~45
-
1.4
2.6
口服：51.3 皮下：静脉=78%
4. 可逆性：配体和受体结合物可以解离，解离后得到原配体而非代谢产物 5. 多样性：同一受体可有多种亚型 6. 区域分布性：受体结构与功能处于动态变化中，同一受体可广泛分布于不同组织细
胞而产生不同效应
（三）受体的分类
离子通道受体
G蛋白偶联受体
酶联受体
胞内受体
如：GABA受体、 如：阿片受体、肾上腺素能受体、 如：胰岛素受体、 如：甾体样受体
κ 受体激动剂可能对内脏痛有较好作用， 也可能有较好的抗惊厥效应，同时能有效 缓解瘙痒
δ 受体激动剂与μ 受体形成复杂的二聚体 等多种形式，在镇痛中发挥作用
孤啡肽在机体痛反应、针刺镇痛和机体对 吗啡产生耐受等方面起重要作用，但作用 机制尚不明确，需进一步研究。
（六）药物-受体的生物学效应
生物学效应（% ）
丁丙诺啡 Buprenorphine
μ受体 +++ +++（μ1R） ++ +++ ++++ ++ ++++
κ受体
+/+/+++ + + + +
δ受体 + +
+ +++
OFQ受体 -
NMDAR
（九）阿片类药物的药理作用
药物
吗啡 morphine
氢吗啡酮 Hydromorphone 羟考酮 Oxycodone 芬太尼 fentanyl 美沙酮 Methadone
镇痛 ++ ++ ++ ++ ++ ++
镇静 ++ ++ ++ ++ + +
镇咳 +++ ++ +++ + ++ +
便秘 ++ ++ ++ + ++ ++
呼吸抑制 呕吐
++
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++
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++
+
+
+
躯体依赖 ++ ++ ++ + + +
三、阿片类药物的代谢
（二）受体的特性
1. 特异性：受体与配体的识别与分子大小、形状、电荷、空间构型、光学构象等均有 关系
2. 高亲和力： 配体与受体结合的特异性常常用亲和力的高低来表示。一般来说，特异 性越高，则亲和力也越高，反之亦然。
3. 饱和性：受体数目是一定的，因而受体与配体结合的剂量曲线理论上有饱和性，作 用于同一受体的配体间有竞争现象
拮抗剂
与受体亲和力高，对四种阿片受体均有拮抗作用， 对μ受体的拮抗作用是δ 受体的2倍，是κ受体的15 纳洛酮，纳曲酮，甲基纳曲酮 倍
（八）阿片类药物的受体亲和力
药物
吗啡 morphine
氢吗啡酮 Hydromorphone 羟考酮 Oxycodone 芬太尼 fentanyl 舒芬太尼 Sufentanil 美沙酮 Methadone
（一）阿片类药物的分布
1. 概述：药物理化性质决定
• 非离子化百分比 • 阿片类药物呈弱碱性，溶于溶液时解离为质子化和游离碱（非离子）成分，其 相对比例取决于pH和pKa，游离碱的脂溶性较高
• 脂溶性 • 高脂溶性有利于阿片类药物转运
• 蛋白结合力 • 非离子化、未结合的药物易向组织弥散
脂溶性和蛋白结合力影响阿片类药物起效速度
• 分布（distribution）
• 分布取决于心排出量，血浆蛋白结合力，药物的脂溶性
• 生物转化（biotransformation）
• 生物转化取决于肝、血液、肾、肠、脑等功能，包括Ⅰ相反应（氧化反应）和 Ⅱ相反应（结合反应）等
• 排泄（excretion）
• 排泄取决于药物的分子量、水溶性和肾脏功能
R+D → RD
100
50
0
药物浓度
激动药 部分激动药
下调
（down regulation）
R
弱的部分激动药 激动-拮抗药
拮抗药
上调
（up regulation）
D: Drug or endogenous ligand R: Receptor DR: Drug-Receptor Complex
（七）阿片受体激动剂、拮抗剂和激动拮抗剂
5-HT受体
多巴胺受体，毒蕈碱样受体
细胞因子受体
雌二醇受体
（四）阿片受体为G蛋白偶联受体
S. G. F. Rasmussen, et al. Nature, 2011, (477)： 549.
（五）阿片受体（亚型受体）的功能
受体
作用
备注
μ受体
μ1 脊髓上镇痛、镇静、催乳素分泌
μ2
呼吸抑制、欣快，瘙痒，缩瞳，抑制 肠蠕动，恶心呕吐，依赖性
阿片类药物 药理学特点 和临床选择
阿片类药物药理学特点及临床选择
•金 毅
南京总医院疼痛医学中心
• 2018年1月13日 中国.郑州
目录
1 阿片类药物的特性概述 2 阿片受体与阿片类药物 3 阿片类药物的体内代谢 4 阿片类药物的临床选择
一、影响阿片类药物特性的主要因素
1. 受体的选择和亲和力 2. 药物代谢
受体 激动剂 μ受体激动
作用
代表药物
吗啡、氢吗啡酮、羟考酮、芬 太尼、舒芬太尼
部分激动剂
对μ受体有部分激动和部分拮抗作用（高的受体亲 和力），对κ受体的作用较弱，常表现为抑制作用
丁丙诺啡
激动拮抗剂
小剂量时激动μ受体，大剂量时拮抗μ受体，同时 布托啡诺、地佐辛、喷他佐辛
兴奋κ受体（不适合癌痛的治疗）
纳尔布啡
（一）阿片类药物的分布
2. 常用阿片类药物的分布特性
（癌症病人AAG浓度差3倍）
药物
吗啡 羟考酮 氢吗啡酮 美沙酮 芬太尼（TDS） 芬太尼 舒芬太尼
蛋白结合力
生物利用度（%）
脂溶性
血浆白蛋白 结合率（%）
a1-酸性蛋白 结合率（%）
（辛醇/水比率，%）
表观分布容积 （L/Kg）
wk.baidu.com
＜40
30~40
-
（κ
κ受体 1、κ 2、κ
3）
脊髓镇痛，呼吸抑制，镇静，致幻
δ 受体 （δ 1、δ 2）
OFQ受体 （ORL1）
脊髓镇痛，平滑肌效应，缩瞳，调控 μ受体活性
参与运动系统、心血管系统、泌尿系 统、听觉系统、生殖内分泌系统等多 系统及痛觉的调节
μ受体激动药大量应用时呼吸抑制常在止 痛的天花板效应以前即达到，故临床上常 认为“μ受体激动剂无天花板效应”
二、阿片受体与阿片类药物
（一）受体的定义
• 在药理学中“受体”（Receptor）被用来表示一类细胞大分子，它们与细胞内 和细胞之间的化学信号直接相关。
•可以位于突触前膜，也可以位于突触后膜，甚至线粒体中。
• 配体（Ligard）：是能与受体特异性结合的生物活性物质
•内源性配体是指体内自有的神经递质、激素，或自体活性物 •外源性配体是指可与受体特异性结合的化学物质（药物）
1
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60～87
40~45
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1.4
2.6
口服：51.3 皮下：静脉=78%
4. 可逆性：配体和受体结合物可以解离，解离后得到原配体而非代谢产物 5. 多样性：同一受体可有多种亚型 6. 区域分布性：受体结构与功能处于动态变化中，同一受体可广泛分布于不同组织细
胞而产生不同效应
（三）受体的分类
离子通道受体
G蛋白偶联受体
酶联受体
胞内受体
如：GABA受体、 如：阿片受体、肾上腺素能受体、 如：胰岛素受体、 如：甾体样受体
κ 受体激动剂可能对内脏痛有较好作用， 也可能有较好的抗惊厥效应，同时能有效 缓解瘙痒
δ 受体激动剂与μ 受体形成复杂的二聚体 等多种形式，在镇痛中发挥作用
孤啡肽在机体痛反应、针刺镇痛和机体对 吗啡产生耐受等方面起重要作用，但作用 机制尚不明确，需进一步研究。
（六）药物-受体的生物学效应
生物学效应（% ）
丁丙诺啡 Buprenorphine
μ受体 +++ +++（μ1R） ++ +++ ++++ ++ ++++
κ受体
+/+/+++ + + + +
δ受体 + +
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OFQ受体 -
NMDAR
（九）阿片类药物的药理作用
药物
吗啡 morphine
氢吗啡酮 Hydromorphone 羟考酮 Oxycodone 芬太尼 fentanyl 美沙酮 Methadone